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Flovent Diskus的适应症和用法

Flovent Diskus适用于4岁及4岁以上患者的哮喘的预防性治疗。

重要使用限制

Flovent Diskus不适用于缓解急性支气管痉挛。

Flovent Diskus剂量和管理

行政资讯

在4岁及以上的患者中，应通过口服途径吸入Flovent Diskus。吸入后，患者应用水漱口而不吞咽，以帮助减少口咽念珠菌病的风险。

推荐用量

12岁及以上的成人和青少年患者

起始剂量基于先前的哮喘治疗和哮喘严重程度，包括考虑患者当前对哮喘症状的控制以及将来加重的风险。对于未使用吸入皮质类固醇（ICS）的12岁及以上患者，建议的起始剂量为每天100 mcg，每天两次，相隔约12小时。对于其他患者，以及治疗2周后对起始剂量没有足够反应的患者，较高剂量可能会提供额外的哮喘控制。 12岁及以上患者的最大推荐剂量为每天两次1000 mcg。

4至11岁的儿科患者

起始剂量基于先前的哮喘治疗和哮喘严重程度，包括考虑患者当前对哮喘症状的控制以及将来加重的风险。对于未使用ICS的4至11岁患者，建议的起始剂量为每天两次两次，每次间隔约12小时，每次50 mcg。对于其他患者，以及在治疗2周后对起始剂量没有充分反应的患者，每天两次增加剂量至100 mcg可提供额外的哮喘控制。 4至11岁患者的最大推荐剂量是每天两次100 mcg。

一般剂量建议

如果两次剂量之间出现症状，应使用吸入的短效β2-激动剂立即缓解。

个别患者的起病时间和症状缓解程度会有所不同。开始治疗后的1至2周或更长时间可能无法获得最大收益。

如果剂量方案不能充分控制哮喘，则应重新评估该治疗方案，并选择其他治疗方案，例如以更高的强度替代当前强度，启动ICS和长效β2-激动剂（LABA）的组合产品，或引发口服糖皮质激素，应予以考虑。

达到哮喘稳定性后，滴定至最低有效剂量以减少副作用的可能性。

剂型和优势

吸入粉剂：吸入器，内含铝粉泡罩带，用于口服吸入。该试纸每泡中含有50、100或250 mcg丙酸氟替卡松。

禁忌症

在以下情况下，禁止使用Flovent Diskus：

•

需要加强治疗的状态性哮喘或其他急性哮喘发作的主要治疗[见警告和注意事项（5.2）]

•

对牛奶蛋白严重过敏或对丙酸氟替卡松过敏[见警告和注意事项（5.6），不良反应（6.2），说明（11）]

警告和注意事项

吸入糖皮质激素的局部作用

在临床试验中，在用Flovent Diskus治疗的受试者中发生了白色念珠菌的口腔和咽部局部感染的发展。当发生这种感染时，应在继续用Flovent Diskus治疗的同时进行适当的局部或全身（即口服）抗真菌治疗，但有时可能需要中断Flovent Diskus的治疗。建议患者在吸入后用水漱口，而不要吞咽，以帮助减少口咽念珠菌病的风险。

急性哮喘发作

Flovent Diskus不应被视为支气管扩张剂，也不能用于快速缓解支气管痉挛。当用Flovent Diskus治疗过程中发生对支气管扩张药无反应的哮喘发作时，应指示患者立即联系医生。在这种情况下，患者可能需要口服皮质类固醇激素治疗。

免疫抑制

使用抑制免疫系统药物的人比健康人更容易受到感染。例如，使用皮质类固醇的易感儿童或成人，水痘和麻疹的病程可能更严重甚至致命。对于没有这些疾病或未进行适当免疫的儿童或成人，应特别注意避免接触。皮质类固醇给药的剂量，途径和持续时间如何影响发生传播性感染的风险尚不清楚。还不清楚潜在疾病和/或先前的皮质类固醇治疗对风险的贡献。如果患者暴露于水痘，则可能需要预防使用水痘带状疱疹免疫球蛋白（VZIG）。如果患者暴露于麻疹，则可能需要使用合并的肌内免疫球蛋白（IG）进行预防。 （有关完整的VZIG和IG处方信息，请参阅相应的包装插页。）如果出现水痘，可以考虑使用抗病毒药进行治疗。

如果患有呼吸道活动性或静止性结核感染的患者，应谨慎使用ICS；系统性真菌，细菌，病毒或寄生虫感染；或单纯眼疱疹。

从全身性皮质类固醇疗法转移患者

从全身活动性皮质类固醇转移至ICS的患者需要特别护理，因为哮喘患者从全身性皮质类固醇转移至全身性较差的ICS期间和之后都发生了由于肾上腺功能不全导致的死亡。从全身性皮质类固醇戒断后，需要数月的时间恢复下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）功能。

以前一直接受20 mg或更多的泼尼松（或其等效物）治疗的患者可能最易感，尤其是当其全身性皮质类固醇几乎已完全撤出时。在抑制HPA的这段时间内，患者可能会遭受创伤，手术或感染（尤其是肠胃炎）或其他与严重电解质损失有关的疾病，出现肾上腺功能不全的症状和体征。尽管Flovent Diskus可以控制这些发作期间的哮喘症状，但在推荐剂量下，它全身提供的糖皮质激素的生理剂量低于正常生理水平，并且不提供应对这些紧急情况所需的盐皮质激素活性。

在压力或严重的哮喘发作期间，应指导已退出全身性皮质类固醇的患者立即恢复口服大剂量的皮质类固醇激素，并联系其医生进行进一步指导。还应指示这些患者携带警告卡，表明他们在压力或严重的哮喘发作期间可能需要补充全身性糖皮质激素。

需要口服皮质类固醇的患者应在转移至Flovent Diskus后逐渐停用全身性皮质类固醇。泼尼松的减少可通过在用Flovent Diskus治疗期间每周将每日泼尼松剂量减少2.5 mg来实现。停用皮质类固醇激素期间，应仔细监测肺功能（1秒内的平均强迫呼气量[FEV 1 ]或早晨最大呼气流量[AM PEF]），使用β-激动剂和哮喘症状。此外，应观察患者的肾上腺功能不全的体征和症状，例如疲劳，疲倦，虚弱，恶心和呕吐以及低血压。

将患者从全身性皮质类固醇疗法转移至Flovent Diskus可能会掩盖先前被全身性皮质类固醇疗法抑制的过敏性疾病（例如，鼻炎，结膜炎，湿疹，关节炎，嗜酸性疾病）。

从口服皮质类固醇戒断期间，尽管呼吸功能得以维持或什至有所改善，一些患者仍可能会出现全身性主动皮质类固醇戒断症状（例如，关节和/或肌肉疼痛，疲倦，抑郁）。

皮质亢进和肾上腺抑制

丙酸氟替卡松通常比口服泼尼松治疗等效剂量低，对HPA功能的抑制作用较小，有助于控制哮喘症状。由于丙酸氟替卡松可以吸收到循环系统中，并且在高剂量时具有全身活性，因此只有在不超过推荐剂量且将各个患者滴定至最低有效剂量时，才可以预期Flovent Diskus可以最大程度地降低HPA功能障碍。丙酸氟替卡松吸入气雾剂治疗4周后，显示丙酸氟替卡松血浆水平与对刺激皮质醇产生的抑制作用之间的关系。由于存在对皮质醇产生影响的个体敏感性，因此医生在开处方Flovent Diskus时应考虑这些信息。

由于敏感患者可能会大量吸收ICS，因此，应仔细观察接受Flovent Diskus治疗的患者是否存在全身性皮质类固醇激素作用的任何证据。对于肾上腺反应不足的证据，应在术后或压力期间进行观察。

少数对这些作用敏感的患者可能会出现全身性皮质类固醇激素作用，例如皮质激素过多和肾上腺抑制（包括肾上腺危机）。如果发生这种情况，应按照公认的减少全身​​性皮质类固醇激素的程序缓慢减少Flovent Diskus，并应考虑采用其他治疗哮喘症状的方法。

立即超敏反应

给予Flovent Diskus后可能立即发生超敏反应（例如荨麻疹，血管性水肿，皮疹，支气管痉挛，低血压），包括过敏反应。有报告称，吸入含有乳糖的粉状产品后，患有严重乳蛋白过敏的患者出现过敏反应。因此，患有严重乳蛋白过敏的患者不应使用Flovent Diskus [见禁忌症（4）] 。

降低骨矿物质密度

长期服用含ICS的产品可观察到骨矿物质密度（BMD）下降。关于骨折等长期后果，BMD小变化的临床意义尚不清楚。骨矿物质含量降低的主要危险因素，例如长时间的固定，骨质疏松症的家族史，绝经后的状况，吸烟，老年，营养不良或长期服用会降低骨量的药物（例如抗惊厥药，口服皮质类固醇）的患者），应按照既定的护理标准进行监控和治疗。

这项为期160年的160例受试者（年龄在18至40岁的女性，年龄在18至50岁的男性）的哮喘患者进行了为期2年的试验，每天两次接受氯氟烃（CFC）推动的丙酸氟替卡松雾化吸入气雾剂88或440 mcg，在任何时候BMD均无统计学意义腰椎区域L1至L4的双能X线吸收法评估的临界点（双盲治疗的24、52、76和104周）。

对生长的影响

当给小儿患者服用时，口服糖皮质激素可能会导致生长速度降低。定期监测接受Flovent Diskus治疗的小儿患者的生长情况（例如，通过测压法）。为了使口服吸入的皮质类固醇（包括Flovent Diskus）的全身作用最小化，应将每位患者的剂量滴定至可有效控制其症状的最低剂量[参见剂量和用法（2.2），在特定人群中使用（8.4）] 。

青光眼和白内障

据报道，长期服用ICS（包括丙酸氟替卡松）后，患者出现青光眼，眼内压升高和白内障。对于出现眼部症状或长期使用Flovent Diskus的患者，可以考虑转诊给眼科医生。

矛盾性支气管痉挛

与其他吸入药物一样，用药后可能立即发生支气管痉挛并伴有喘息感。如果在用Flovent Diskus给药后发生支气管痉挛，应立即用吸入的短效支气管扩张剂治疗； Flovent Diskus应该立即停止使用；并且应该建立替代疗法。

与强细胞色素P450 3A4抑制剂的药物相互作用

不建议与Flovent Diskus一起使用强细胞色素P450 3A4（CYP3A4）抑制剂（例如ritonavir，atazanavir，clarithromycin，indinavir，itraconazole，nefazodone，nelfinavir，saquinavir，keconconazole，telithromycin）与Flovent Diskus不良反应，因为可能会增加全身性皮质类固醇的发生，因此不建议使用[药物相互作用（7.1），临床药理学（12.3）] 。

嗜酸性疾病和Churg-Strauss综合征

在极少数情况下，吸入丙酸氟替卡松的患者可能会出现全身性嗜酸细胞病。这些患者中有一些具有与Churg-Strauss综合征相符的血管炎的临床特征，该病症通常用全身性皮质类固醇疗法治疗。这些事件通常但并非总是与引入丙酸氟替卡松后口服皮质类固醇治疗的减少和/或停药有关。在这种临床情况下，其他ICS也曾报道过严重的嗜酸性疾病。医生应警惕患者的嗜酸性粒细胞增多，皮疹，肺部症状恶化，心脏并发症和/或神经病变。尚未确定丙酸氟替卡松与这些潜在疾病之间的因果关系。

不良反应

全身和局部使用皮质类固醇激素可能导致以下情况：

•

白色念珠菌感染[请参阅警告和注意事项（5.1）]

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免疫抑制[见警告和注意事项（5.3）]

•

皮质亢进和肾上腺抑制[见警告和注意事项（5.5）]

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降低骨矿物质密度[请参阅警告和注意事项（5.7）]

•

增长影响[见警告和注意事项（5.8）]

•

青光眼和白内障[见警告和注意事项（5.9）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率与在另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

表1中常见不良反应的发生率基于7项安慰剂对照的美国临床试验，其中1 176名儿科，青少年和成年受试者（466名女性和710名男性）之前曾按需要使用过支气管扩张药和/或ICS治疗两次每天最多服用Flovent Diskus（剂量为50至500 mcg）或安慰剂12周。

表1.在哮喘患者中，发生率> 3％且比安慰剂更常见的Flovent Diskus的不良反应

表1列出了所有事件（无论研究者认为药物相关还是非药物相关），在所有用Flovent Diskus治疗的组中发生率均超过3％，并且比安慰剂组更常见。不到2％的受试者由于不良反应而退出试验。积极治疗组的平均暴露时间为73至79天，而安慰剂组为56天。

其他不良反应

由Flovent Diskus治疗的哮喘患者与安慰剂治疗的患者相比，之前未列出的其他不良反应，无论是否被研究者认为与药物相关，均不包括在研究范围内。软组织损伤；挫伤和血肿;伤口和割伤；烧伤;中毒和毒性；压力引起的疾病；声音嘶哑/声音障碍;鼻st耳朵，鼻子，喉咙和扁桃体的体征和症状；耳，鼻，喉息肉；耳，鼻，喉过敏性疾病；喉咙狭窄流体干扰；体重增加;食欲不振;角膜炎和结膜炎;睑结膜炎;胃肠道症状和体征；口腔溃疡；牙齿不适和疼痛；口腔红斑和皮疹；口腔和舌头疾病；口腔不适和疼痛；蛀牙;胆囊炎;关节痛和关节风湿病；肌肉痉挛和痉挛；肌肉骨骼炎症；头晕;睡眠障碍;偏头痛颅神经麻痹;水肿和肿胀;细菌感染；真菌感染；行动不便;情绪障碍细菌生殖感染；光皮炎;皮炎和皮肤病;病毒性皮肤感染；湿疹;瘙痒痤疮和毛囊炎；尿路感染。

7项安慰剂对照的美国临床试验中有三（3）次是儿科试验。共有592名4至11岁的受试者接受了Flovent Diskus（每天两次50或100 mcg的剂量）或安慰剂治疗；另有174名4至11岁的受试者接受了相同剂量的FLOVENT ROTADISK（丙酸氟替卡松吸入粉）。与成人相比，儿童不良事件的模式或严重程度没有临床相关差异。

在先前需要口服皮质类固醇（每日剂量5至40 mg口服泼尼松）的成年哮喘患者的一项52周临床试验的前16周中，Flovent Diskus的作用为每天两次两次（n = 41）和1,000次，每次1000 mcg将每日两次的微克（n = 36）与安慰剂（n = 34）进行比较，以报告不良事件的发生率。服用Flovent Diskus的受试者的平均暴露时间为105天，而安慰剂为75天。下图显示了服用Flovent Diskus的组中有5个以上受试者发生的不良事件（无论是否与研究人员相关），与Flovent Diskus相比，安慰剂发生的频率更高。

耳朵，鼻子和喉咙：声音嘶哑/声音障碍（9％和0％），鼻塞/阻塞（16％和0％），口腔念珠菌病（31％和21％），鼻炎（13％和9％），鼻窦炎鼻窦感染（33％和12％），喉咙刺激（10％和9％）和上呼吸道感染（31％和24％）。

胃肠道：恶心和呕吐（9％和0％）。

下呼吸道：咳嗽（9％和3％）和病毒性呼吸道感染（9％和6％）。

肌肉骨骼：关节痛和关节风湿病（分别为17％和3％）和肌肉疼痛（分别为12％和0％）。

非特定地点：不适和疲劳（分别为16％和9％）和疼痛（分别为10％和3％）。

皮肤：瘙痒（6％和0％）和皮疹（8％和3％）。

上市后经验

除了临床试验中报告的不良反应外，在批准丙酸氟替卡松的批准后使用期间，还发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。由于这些事件的严重性，报告的频率或与丙酸氟替卡松的因果关系或这些因素的组合，因此已选择将这些事件包括在内。

耳朵，鼻子和喉咙

失音症，面部和口咽水肿以及喉咙酸痛。

内分泌和代谢

库斯汀样特征，儿童/青少年的生长速度降低，高血糖症和骨质疏松症。

眼

白内障。

免疫系统疾病

已有立即和迟发的超敏反应，包括过敏反应，皮疹，血管性水肿和支气管痉挛。有严重牛奶蛋白过敏患者的过敏反应已有报道。

感染和侵扰

食管念珠菌病。

精神病学

躁动，攻击，焦虑，沮丧和不安。很少有行为改变，包括多动和烦躁，主要发生在儿童中。

呼吸道

哮喘加重，支气管痉挛，胸闷，呼吸困难，即时支气管痉挛，肺炎和喘息。

皮肤

挫伤和瘀斑。

药物相互作用

细胞色素P450 3A4抑制剂

丙酸氟替卡松是CYP3A4的底物。不建议将强效CYP3A4抑制剂（如ritonavir，atazanavir，clarithromycin，indinavir，itraconazole，nefazodone，nelfinavir，saquinavir，keconconazole，telithromycin）与Flovent Diskus一起使用，因为可能会增加全身性皮质类固醇的不良反应。

利托那韦

在健康受试者中使用丙酸氟替卡松鼻腔喷雾剂进行的药物相互作用试验显示，利托那韦（一种强CYP3A4抑制剂）可显着增加血浆丙酸氟替卡松的暴露量，从而显着降低血清皮质醇浓度[见临床药理学（12.3）] 。在上市后使用期间，有报道称接受丙酸氟替卡松和利托那韦的患者存在临床上显着的药物相互作用，导致全身性皮质类固醇激素作用，包括库欣综合征和肾上腺抑制。

酮康唑

口服丙酸氟替卡松（1,000 mcg）和酮康唑（200 mg每天一次）的共同给药导致血浆丙酸氟替卡松的暴露增加了1.9倍，曲线下血浆皮质醇的面积减少了45％（AUC），但没有影响对尿皮质醇的排泄。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

孕妇使用Flovent Diskus的数据不足。在孕妇中使用Flovent Diskus有临床考虑。 （请参阅临床注意事项。）在动物中，皮下注射母体毒性剂量丙酸氟替卡松的剂量低于建议的每日人类最大吸入量，观察到皮质类固醇的致畸性，胎儿体重下降和/或大鼠，小鼠和兔子的骨骼变化。剂量（MRHDID）以mcg / m 2为基础。 （参见数据。）但是，通过吸入大鼠丙酸氟替卡松可降低胎儿体重，但在母体毒性剂量（以mcg / m 2为基础）低于MRHDID的情况下，不会引起致畸作用。 （参见数据。）口服皮质类固醇激素的经验表明，与人类相比，啮齿类动物更容易受到皮质类固醇激素的致畸作用。

所指示人群的主要先天缺陷和流产的估计风险未知。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要出生缺陷和流产的估计风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎的风险：在哮喘控制不良或中度的女性中，发生几种围产期结局的风险增加，例如母亲先兆子痫和早产，低出生体重以及胎龄低。新生儿。哮喘孕妇应严密监视，并根据需要调整用药以维持最佳的哮喘控制。

数据

人数据：吸入给药后，分娩后新生儿脐带血中检出丙酸氟替卡松。

动物数据：在整个器官发生期间，通过皮下途径给妊娠大鼠和小鼠给药的胚胎胎儿发育研究中，丙酸氟替卡松在这两种物种中均具有致畸性。在存在母体毒性的情况下，在大鼠胎儿中观察到了卵泡囊肿，体重减轻和骨骼变异，其剂量约为MRHDID的0.5倍（以mcg / m 2为基础，母体皮下剂量为100 mcg / kg /天）。在大约MRHDID的0.15倍（以mcg / m 2为基础，母体皮下剂量为30 mcg / kg /天）时，未观察到大鼠的不良反应水平（NOAEL）。在小鼠胎儿中观察到裂和胎儿骨骼变化，其剂量约为MRHDID的0.1倍（以mcg / m 2为基础，母体皮下剂量为45 mcg / kg /天）。观察到小鼠NOAEL的剂量约为MRHDID的0.04倍（以mcg / m 2为基础，母体皮下剂量为15 mcg / kg /天）。

在一项胚胎胎儿发育研究中，在整个器官发生期间，通过吸入途径给怀孕的大鼠给药，丙酸氟替卡松在存在母体毒性的情况下产生的胎儿体重和骨骼变化减少，其剂量约为MRHDID的0.13倍（mcg / m 2基础，孕妇吸入剂量为25.7 mcg / kg /天）；但是，没有任何致畸性的证据。观察到的NOAEL剂量约为MRHDID的0.03倍（以mcg / m 2为基础，孕妇吸入剂量为5.5 mcg / kg /天）。

在通过整个器官发生过程中皮下途径给药的怀孕兔子的胚胎胎儿发育研究中，丙酸氟替卡松在存在母体毒性的情况下使胎儿体重降低，其剂量约为MRHDID的0.006倍或更高（mcg / m 2）母体皮下剂量为0.57 mcg / kg /天）。致畸性是明显的，这是由于发现1个胎儿的left裂所致，其剂量约为MRHDID的0.04倍（以mcg / m 2为基础，母体皮下剂量为4 mcg / kg /天）。在兔胎儿中观察到NOAEL的剂量约为MRHDID的0.001倍（以mcg / m 2为基础，母体皮下剂量为0.08 mcg / kg /天）。

皮下注射给小鼠和大鼠，口服给兔子后，丙酸氟替卡松穿过胎盘。

在从妊娠后期到分娩和哺乳期（妊娠第17天至产后第22天）给药的妊娠大鼠的产前和产后发育研究中，丙酸氟替卡松与幼犬体重的减少无关，并且对发育标志没有影响，学习，记忆，反射或生育能力，其剂量最高可达MRHDID的0.2倍（以mcg / m 2为基础，孕妇皮下剂量最高为50 mcg / kg /天）。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中丙酸氟替卡松的含量，对母乳喂养的孩子的影响或对牛奶产量的影响的可用数据。在人乳中还检测到其他皮质类固醇。但是，吸入治疗剂量后血浆中丙酸氟替卡松的浓度较低，因此人乳中的丙酸氟浓度可能相应较低[见临床药理学（12.3）] 。应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对Flovent Diskus的临床需求以及Flovent Diskus或潜在的母体状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。

数据

动物数据：泌乳大鼠皮下注射剂量为10 mcg / kg /天的administration化丙酸氟替卡松可导致牛奶中可测量的水平。

儿科用

已经确定了Flovent Diskus在4岁及4岁以上儿童中的安全性和有效性[请参阅不良反应（6.1），临床药理学（12.3），临床研究（14.2）] 。尚未确定Flovent Diskus在4岁以下儿童中的安全性和有效性。

对生长的影响

当给小儿患者服用时，口服糖皮质激素可能会导致生长速度降低。控制不佳的哮喘或使用包括ICS的皮质类固醇可能会导致儿童或青少年的生长速度下降。 ICS（包括丙酸氟替卡松）对儿童和青少年的长期治疗对最终成人身高的影响尚不清楚。

对照临床试验表明，ICS可能会导致儿科患者生长减少。在这些试验中，平均生长速度降低约为1厘米/年（范围：0.3至1.8厘米/年），并且似乎取决于剂量和暴露时间。在没有HPA轴抑制的实验室证据的情况下观察到了这种效果，这表明与某些常用的HPA轴功能测试相比，生长速度是小儿患者全身性皮质类固醇暴露的更敏感指标。这种与口服糖皮质激素吸入相关的生长速度降低的长期影响，包括对最终成人身高的影响，尚不清楚。停止口服吸入糖皮质激素治疗后“追赶”生长的潜力尚未得到充分研究。口服糖皮质激素治疗1年以上对生长速度的影响（包括对最终成人身高的影响）尚不清楚。应当定期监测接受口服吸入的糖皮质激素，包括Flovent Diskus的儿童和青少年的生长情况（例如，通过匀度法）。应权衡长时间治疗的潜在生长效应与获得的临床益处以及与替代疗法相关的风险。为了最大程度地减少口服吸入的皮质类固醇（包括Flovent Diskus）的全身作用，应将每位患者的滴定剂量降至可有效控制其症状的最低剂量。

在美国，对325名4至11岁的青春期前儿童（244名男性和81名女性）进行了为期52周的安慰剂对照试验，评估了氟替卡松丙酸酯吸入粉剂（FLOVENT ROTADISK）每天两次分别在50和100 mcg的潜在生长作用年份。在意向性治疗人群中观察到的52周时的平均生长速度在安慰剂组（n = 76）为6.32 cm /年，在50 mcg组（n = 98）为6.07 cm /年，和5.66 cm 100 mcg组中的年/ n（n = 89）。组间进入青春期的儿童比例失衡，以及由于哮喘控制不佳而导致的安慰剂组辍学率较高，可能是解释这些数据的困惑因素。对试验期间仍处于青春期前的儿童进行的单独子集分析显示，安慰剂组（n = 57）在52周时的年增长率为6.10 cm /年，50 mcg组（n = 74）为5.91 cm /年，并且100 mcg组中为5.67厘米/年（n = 79）。在年龄8.5年孩子，在这个试验中儿童的平均年龄为预期增长速度的范围是：男生-第三百分位数= 3.8厘米/年，50个百分位= 5.4Hz厘米/年，97百分位数=7.0厘米/年;女孩-第三百分= 4.2Hz厘米/年，第50个百分位数= 5.7Hz厘米/年和97个百分位= 7.3Hz厘米/年。这些生长数据的临床相关性尚不确定。

老人用

已收集了65岁及以上的280名受试者（Flovent Diskus n = 83，FLOVENT Rotadisk n = 197）和75岁及以上的33名受试者（Flovent Diskus n = 14，FLOVENT ROTADISK n = 19）的安全性数据。在美国和非美国的临床试验中使用氟替卡松丙酸酯吸入粉治疗。在这些受试者与较年轻受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年与较年轻受试者之间反应的差异，但不能排除某些老年个体的敏感性更高。

肝功能不全

尚未对患有肝功能不全的患者使用Flovent Diskus进行正式的药代动力学研究。由于丙酸氟替卡松主要通过肝脏代谢清除，因此肝功能受损可能导致丙酸氟替卡松在血浆中积聚。因此，应密切监测肝病患者。

肾功能不全

在肾功能不全的患者中尚未进行使用Flovent Diskus的正式药代动力学研究。

过量

Chronic overdosage may result in signs/symptoms of hypercorticism [see Warnings and Precautions (5.5)] . Inhalation by healthy volunteers of a single dose of 4,000 mcg of fluticasone propionate inhalation powder or single doses of 1,760 or 3,520 mcg of fluticasone propionate CFC inhalation aerosol was well tolerated. Fluticasone propionate given by inhalation aerosol at dosages of 1,320 mcg twice daily for 7 to 15 days to healthy human volunteers was also well tolerated. Repeat oral doses up to 80 mg daily for 10 days in healthy volunteers and repeat oral doses up to 20 mg daily for 42 days in subjects were well tolerated. Adverse reactions were of mild or moderate severity, and incidences were similar in active and placebo treatment groups.

Flovent Diskus Description

Flovent Diskus inhalation powder is a dry powder inhaler for oral inhalation. The active component of Flovent Diskus 50 mcg, Flovent Diskus 100 mcg, and Flovent Diskus 250 mcg is fluticasone propionate, a corticosteroid having the chemical name S- (fluoromethyl) 6α,9-difluoro-11β,17-dihydroxy-16α-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene-17β-carbothioate, 17-propionate and the following chemical structure:

Fluticasone propionate is a white powder with a molecular weight of 500.6, and the empirical formula is C 25 H 31 F 3 O 5 S. It is practically insoluble in water, freely soluble in dimethyl sulfoxide and dimethylformamide, and slightly soluble in methanol and 95% ethanol.

Flovent Diskus is an orange plastic inhaler containing a foil blister strip. Each blister on the strip contains a white powder mix of micronized fluticasone propionate (50, 100, or 250 mcg) in 12.5 mg of formulation containing lactose monohydrate (which contains milk proteins). After the inhaler is activated, the powder is dispersed into the airstream created by the patient inhaling through the mouthpiece.

Under standardized in vitro test conditions, Flovent Diskus delivers 46, 94, and 229 mcg of fluticasone propionate from Flovent Diskus 50 mcg, Flovent Diskus 100 mcg, and Flovent Diskus 250 mcg, respectively, when tested at a flow rate of 60 L/min for 2 seconds.

In adult subjects with obstructive lung disease and severely compromised lung function (mean FEV 1 20% to 30% of predicted), mean peak inspiratory flow (PIF) through the DISKUS inhaler was 82.4 L/min (range: 46.1 to 115.3 L/min). In children with asthma aged 4 and 8 years, mean PIF through Flovent Diskus was 70 and 104 L/min, respectively (range: 48 to 123 L/min).

The actual amount of drug delivered to the lung will depend on patient factors, such as inspiratory flow profile.

Flovent Diskus - Clinical Pharmacology

作用机理

Fluticasone propionate is a synthetic trifluorinated corticosteroid with anti-inflammatory activity. Fluticasone propionate has been shown in vitro to exhibit a binding affinity for the human glucocorticoid receptor that is 18 times that of dexamethasone, almost twice that of beclomethasone-17-monopropionate (BMP), the active metabolite of beclomethasone dipropionate, and over 3 times that of budesonide. Data from the McKenzie vasoconstrictor assay in man are consistent with these results.这些发现的临床意义尚不清楚。

炎症是哮喘发病机理中的重要组成部分。 Corticosteroids have been shown to have a wide range of actions on multiple cell types (eg, mast cells, eosinophils, neutrophils, macrophages, lymphocytes) and mediators (eg, histamine, eicosanoids, leukotrienes, cytokines) involved in inflammation. These anti-inflammatory actions of corticosteroids contribute to their efficacy in asthma.

Though effective for the treatment of asthma, corticosteroids do not affect asthma symptoms immediately. Individual patients will experience a variable time to onset and degree of symptom relief. Maximum benefit may not be achieved for 1 to 2 weeks or longer after starting treatment. When corticosteroids are discontinued, asthma stability may persist for several days or longer.

Trials in subjects with asthma have shown a favorable ratio between topical anti-inflammatory activity and systemic corticosteroid effects with recommended doses of orally inhaled fluticasone propionate. This is explained by a combination of a relatively high local anti-inflammatory effect, negligible oral systemic bioavailability (<1%), and the minimal pharmacological activity of the only metabolite detected in man.

药效学

In clinical trials with fluticasone propionate inhalation powder using dosages up to and including 250 mcg twice daily, occasional abnormal short cosyntropin tests (peak serum cortisol <18 mcg/dL assessed by radioimmunoassay) were noted both in subjects receiving fluticasone propionate and in subjects receiving placebo. The incidence of abnormal tests at 500 mcg twice daily was greater than placebo. In a 2-year trial carried out with the DISKHALER inhalation device in 64 subjects with mild, persistent asthma (mean FEV 1 91% of predicted) randomized to fluticasone propionate 500 mcg twice daily or placebo, no subject receiving fluticasone propionate had an abnormal response to 6-hour cosyntropin infusion (peak serum cortisol <18 mcg/dL). With a peak cortisol threshold of <35 mcg/dL, 1 subject receiving fluticasone propionate (4%) had an abnormal response at 1 year; repeat testing at 18 months and 2 years was normal. Another subject receiving fluticasone propionate (5%) had an abnormal response at 2 years. No subject on placebo had an abnormal response at 1 or 2 years.

In a placebo-controlled clinical trial conducted in subjects aged 4 to 11 years, a 30-minute cosyntropin stimulation test was performed in 41 subjects after 12 weeks of dosing with 50 or 100 mcg twice daily of fluticasone propionate via the DISKUS inhaler. One subject receiving fluticasone propionate via the DISKUS inhaler had a prestimulation plasma cortisol concentration <5 mcg/dL, and 2 subjects had a rise in cortisol of <7 mcg/dL. However, all poststimulation values were >18 mcg/dL.

The potential systemic effects of inhaled fluticasone propionate on the HPA axis were also studied in subjects with asthma. Fluticasone propionate given by inhalation aerosol at dosages of 220, 440, 660, or 880 mcg twice daily was compared with placebo or oral prednisone 10 mg given once daily for 4 weeks. For most subjects, the ability to increase cortisol production in response to stress, as assessed by 6-hour cosyntropin stimulation, remained intact with inhaled fluticasone propionate treatment. No subject had an abnormal response (peak serum cortisol <18 mcg/dL) after dosing with placebo or fluticasone propionate 220 mcg twice daily. For subjects treated with 440, 660, and 880 mcg twice daily, 10%, 16%, and 12%, respectively, had an abnormal response as compared with 29% of subjects treated with prednisone.

药代动力学

吸收性

Fluticasone propionate acts locally in the lung; therefore, plasma levels do not predict therapeutic effect. Trials using oral dosing of labeled and unlabeled drug have demonstrated that the oral systemic bioavailability of fluticasone propionate is negligible (<1%), primarily due to incomplete absorption and presystemic metabolism in the gut and liver. In contrast, the majority of the fluticasone propionate delivered to the lung is systemically absorbed. The absolute bioavailability of fluticasone propionate from the DISKUS inhaler in healthy volunteers averages 7.8%.

Peak steady-state fluticasone propionate plasma concentrations in adult subjects with asthma (N = 11) ranged from undetectable to 266 pg/mL after a 500-mcg twice-daily dose of fluticasone propionate inhalation powder using the DISKUS inhaler. The mean fluticasone propionate plasma concentration was 110 pg/mL.

分配

Following intravenous administration, the initial disposition phase for fluticasone propionate was rapid and consistent with its high lipid solubility and tissue binding. The volume of distribution averaged 4.2 L/kg.

The percentage of fluticasone propionate bound to human plasma proteins averages 99%. Fluticasone propionate is weakly and reversibly bound to erythrocytes and is not significantly bound to human transcortin.

代谢

The total clearance of fluticasone propionate is high (average, 1,093 mL/min), with renal clearance accounting for <0.02% of the total. The only circulating metabolite detected in man is the 17β-carboxylic acid derivative of fluticasone propionate, which is formed through the CYP3A4 pathway. This metabolite had less affinity (approximately 1/2,000) than the parent drug for the glucocorticoid receptor of human lung cytosol in vitro and negligible pharmacological activity in animal studies. Other metabolites detected in vitro using cultured human hepatoma cells have not been detected in man.

消除

Following intravenous dosing, fluticasone propionate showed polyexponential kinetics and had a terminal elimination half-life of approximately 7.8 hours. Less than 5% of a radiolabeled oral dose was excreted in the urine as metabolites, with the remainder excreted in the feces as parent drug and metabolites.

特定人群

Male and Female Patients: Full pharmacokinetic profiles were obtained from 9 female and 16 male subjects given 500 mcg twice daily. No overall differences in fluticasone propionate pharmacokinetics were observed.

Pediatric Patients: In a clinical trial conducted in subjects aged 4 to 11 years with mild to moderate asthma, fluticasone propionate concentrations were obtained in 61 subjects at 20 and 40 minutes after dosing with 50 and 100 mcg twice daily of fluticasone propionate inhalation powder using the DISKUS. Plasma concentrations were low and ranged from undetectable (about 80% of the plasma samples) to 88 pg/mL. Mean peak fluticasone propionate plasma concentrations at the 50- and 100-mcg dose levels were 5 and 8 pg/mL, respectively.

Patients with Hepatic and Renal Impairment: Formal pharmacokinetic studies using Flovent Diskus have not been conducted in patients with hepatic or renal impairment. However, since fluticasone propionate is predominantly cleared by hepatic metabolism, impairment of live