ado酸戊二酯

ado酸戊酯注射液说明

ado戊二酸酯二甲葡胺注射液是二亚乙基三胺五乙酸the络合物的N-甲基葡糖胺盐，是用于磁共振成像（MRI）的可注射造影剂。 ado戊二酸二聚葡胺注射液为无菌，澄清，无色至浅黄色的水溶液，用于静脉注射。

ado酸戊二酯二甲胺注射液是0.5-mol / L 1-脱氧-1-（甲基氨基）-D-葡萄糖醇二氢[N，N-双[2- [双（羧甲基）氨基]乙基]甘氨酸到（5-）]的溶液ado酸酯（2-）（2：1），分子量为938，经验公式为C 28 H 54 GdN 5 O 20 ，具有以下结构式：

每毫升包含469.01毫克g戊二酸酯二葡甲胺，0.99毫克葡甲胺，0.40毫克二亚乙基三胺五乙酸和注射用水。 ado戊二酸二甲双胍注射液不含抗菌防腐剂。

ado酸戊二酯二葡甲胺注射液的pH值为6.5至8.0。相关理化数据如下：

ado戊二酸二聚亮氨酸注射液的渗透压是血浆渗透压的6.9倍，血浆渗透压为285 mOsmol / kg水。 ado戊二酸二聚丁二胺注射液在使用条件下高渗。

ado丁酯注射液-临床药理学

药代动力学

在正常受试者中静脉内施用g戊二酸酯二甲葡胺的药代动力学符合两室开放模型，其平均分布和消除半衰期（报告为平均值±SD）分别约为0.2±0.13小时和1.6±0.13小时。

注射后，葡甲胺盐从the戊二酸酯二甲葡胺络合物完全解离。注射后仅在尿液中消除了ado多戊酸酯，注射后6小时内排出的剂量为83±14％（平均值±SD），注射后24小时内排出的剂量为91±13％（平均值±SD）。没有检测到of戊二酸二聚亮氨酸的生物转化或分解。

ado戊酯的肾脏和血浆清除率（分别为1.76±0.39 mL / min / kg和1.94±0.28 mL / min / kg）基本相同，表明通过肾脏时消除动力学没有改变，并且该药物基本上是通过肾脏清除。分布体积（266±43 mL / kg）等于细胞外水的体积，其清除率与接受肾小球滤过物质的清除率相似。

体外实验室结果表明，g戊酯不与人血浆蛋白结合。体内蛋白质结合研究尚未完成。

甚至在肾功能不全的患者中，ado戊二酸二聚亮氨酸也通过肾脏排泄。在肾功能受损的患者中，g戊二酸二聚亮氨酸的血清半衰期延长。轻度（肌酸酐清除率，CLCR = 60至<90 mL / min）单次静脉注射加多戊酸二甲双胍（0.1 mmol / kg）的平均血清消除半衰期为2.6±1.2 h，4.2±2.0 h和10.8±6.9 h分钟），中度（CLCR = 30至<60 mL / min）和重度（CLCR = <30​​ mL / min）受损患者，而健康受试者为1.6±0.1 h。

药效学

ado戊二酸二聚葡甲胺是顺磁性剂，因此，当置于磁场中时会产生磁矩。由顺磁性剂产生的相对较大的磁矩导致相对较大的局部磁场，这可以提高顺磁性剂附近的水质子的弛豫率。

在磁共振成像（MRI）中，正常和病理性脑组织的可视化部分取决于1）质子密度的变化引起的射频信号强度的变化； 2）改变自旋晶格或纵向弛豫时间（T1）； 3）自旋或横向弛豫时间（T 2 ）的变化。当置于磁场中时，g戊二酸二聚亮氨酸会减少其积累的组织中的T1和T2弛豫时间。在常规剂量下，效果主要是在T1弛豫时间上。

ado戊二酸二聚丁二胺不能穿过完整的血脑屏障，因此不会在正常的大脑或没有异常血脑屏障的病变（例如囊肿，手术后成熟的疤痕等）中蓄积。血脑屏障异常或血管异常可使abnormal多戊二酸二聚亮氨酸在肿瘤，脓肿和亚急性梗死等病变中蓄积。 ado戊二酸二聚丁二胺在各种病变中的药代动力学参数尚不清楚。

临床试验

在开放标签对照的临床研究中，对1272例患者给予了加多戊酸酯二甲双胍注射液。这些患者的平均年龄为46.4岁（范围2至93岁）。这些患者中，男性占55％（700），女性占45％（572）。在1271例接受加多戊酸二甲双胍注射液治疗的患者中，有种族报道，其中白种人为82.1％（1043），黑人为9.7％（123），西班牙裔为5.3％（67），东方/亚洲为2.1％（27），其他为0.9％（11）。在1272名患者中，有550名患者在盲人读者研究中进行了评估。他们评估了在磁共振成像中对头颈部，脑，脊柱和相关组织以及身体（不包括心脏）病变的磁共振成像中对比度增强的使用。在550例患者中，所有患者都有进行MRI检查的原因，有效性评估是基于加多普他特前二聚戊二酸注射前后的胶片质量，胶片对比度，病变形态（边界，大小和位置）以及病变的数量。该协议不包括对特定疾病的系统验证或对发现的组织病理学确认。

在上述550例患者中，有97例患者在两项针对身体成像的pent戊二酸二聚戊二烯MRI对比增强的临床试验中接受了0.1 mmol / kg ado戊二酸二聚葡胺注射IV。在这97个病例中，有68个对腹部或胸部（不包括心脏）的内部器官/结构进行了MRI检查； 8例有乳房图像，22例有阑尾图像。盲法比较了使用g戊二酸酯二甲双胍之前和之后的MRI结果。加多巴喷丁二葡甲胺注射后在22/97（23％）的患者中发现了总体其他病变。 g达戊酯二甲亮氨酸之前（1.49 /患者）和之后（1.75 /患者）的平均病灶数目相似。七名患者（8％）的病变在g戊二酸二聚葡胺之前可见，而在g戊二酸二聚葡胺之后未见。总体而言，加多巴喷丁二甲双胍注射后，有41％的图像具有比注射前更高的对比度评分。加多巴喷丁二葡甲胺注射前的图像中有18％的对比度更高。没有系统地将8例乳腺图像的Gadopentetate dimeglumine MRI与乳房X线照片，乳腺活检或其他方式的结果进行系统比较。在22位附肢图像（例如，肌肉，骨骼和关节内结构）患者中，未系统评估g戊二酸酯二聚体核磁共振成像以确定在这些不同区域的对比生物分布的影响。

在上述550名患者中，有66名患者在头颈部戊二酸二聚戊二胺MR1造影剂增强造影剂的临床试验中接受0.1 mmol / kg ado戊二酸二聚丁胺。通过在加多喷酸二聚丁二胺注射之前和之后比较每对MRI图像，盲目评估了总共66幅MRI图像。在这些配对图像中，56.66％（85％）的g多戊二酸二聚体亮氨酸后增强，而40/66（61％）更好的病灶构形或边界描绘。总体而言，在55％的影像中，g戊二酸二聚丁二胺具有更好的对比度，在g状戊二酸二聚丁二烯之前和之后，可比增强44（36％），在没有g戊二酸二聚丁二烯的情况下，可有更好的9％增强。

在大脑和脊髓的研究中，0.1mmol / kg的ado酸戊二酯二聚亮氨酸在具有异常血脑屏障的病变中提供了对比增强作用。

在两项研究中，总共对108名患者进行了评估，以比较CNS MRI中0.1 mmol / kg和0.3 mmol / kg的gadopentetate dimeglumine的剂量反应效果。两种给药方案的影像学和总体安全性均相似。然而，0.3 mmoL / kg剂量并没有为最终诊断（定义为病变的数量，位置和特征）提供额外的益处。

葡萄糖酸五丁酯注射液的适应症和用法

中枢神经系统

加度戊二酸二甲葡胺注射液可用于成人和小儿患者（2岁及以上）的磁共振成像（MRI），以观察大脑，脊柱及相关组织中血管异常的病变（颅内病变）。 ado戊二酸二聚葡胺注射液已被证明可以促进颅内病变的可视化，包括但不限于肿瘤。

颅外/脊柱外组织

加度戊二酸二聚丁二胺适用于成人和儿科患者（2岁及以上）的MRI检查，以促进头颈部血管异常的病变的可视化。

身体

ado多戊酸二聚丁二胺注射液可用于成人和儿童患者（2岁及以上）的MRI中，以促进肉眼观察到体内血管异常的病变（心脏除外）。

禁忌症

患有下列情况的患者禁用禁忌加多戊酸二甲双胍：

•

慢性，严重肾脏疾病（肾小球滤过率，GFR <30 mL / min / 1.73m 2 ），或

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急性肾损伤，或

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对gadopentetate二甲双胍发生严重超敏反应的历史。

警告和注意事项

肾源性系统性纤维化（NSF）

基于elimination的造影剂（GBCA）会在药物清除障碍的患者中增加发生肾原性系统性纤维化（NSF）的风险。除非诊断信息是必不可少的，并且不能通过非对比增强MRI或其他方式获得，否则应避免在这些患者中使用GBCA。对于慢性，严重肾脏疾病（GFR <30 mL / min / 1.73m 2 ）的患者以及患有急性肾损伤的患者，与GBCA相关的NSF风险似乎最高。请勿对这些患者使用加多戊酸二甲双胍。患有慢性中度肾脏疾病（GFR 30- 59 mL / min / 1.73m 2 ）的患者的风险似乎较低，而患有慢性，轻度肾脏疾病（GFR 60- 89 mL / min / 1.73m）的患者的风险似乎较低。 2 ）。 NSF可能导致致命的或破坏性的纤维化，影响皮肤，肌肉和内脏器官。向Strides Arcolab Limited（1-877-244-9825或www.stridesarco.com）或FDA（1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch）报告加多戊酸二甲双胍给药后对NSF的任何诊断。

筛查患者的急性肾损伤和其他可能降低肾功能的疾病。急性肾损伤的特征包括迅速（从数小时到数天）以及通常可逆的肾功能下降，通常发生在手术，严重感染，损伤或药物引起的肾毒性中。在急性肾损伤的情况下，血清肌酐水平和估计的GFR可能无法可靠地评估肾功能。对于有慢性肾功能衰竭风险的患者（例如，年龄> 60岁，糖尿病或慢性高血压），应通过实验室测试估算GFR。

在可能增加NSF风险的因素中，重复或高于建议的GBCA剂量和暴露时肾功能损害的程度。记录特定的GBCA和给患者的剂量。施用g戊二酸酯二甲双胍时，不要超过建议剂量，并留出足够的时间以消除药物，然后再重新给药（请参阅临床药理学和用法用量）。

过敏反应

发生了很少导致死亡的具有心血管，呼吸和/或皮肤表现的类过敏反应和过敏反应。对造影剂，支气管哮喘或过敏性疾病有反应史的患者发生超敏反应的风险更高。超敏反应可在有或没有事先接触GBCA的情况下发生。

在具有立即可用的复苏设备的设施中，请受过适当培训的人员来管理g戊二酸二聚丁胺。如果发生超敏反应，停止加多戊酸酯二甲双胍注射并立即开始适当的治疗。

加多喷酸二聚丁二胺注射期间以及注射后直至数小时内，密切观察有药物反应，过敏或其他超敏性疾病史的患者。

肾功能衰竭

在患有肾功能不全的患者中，发生了需要透析或恶化肾功能的急性肾衰竭（急性肾损伤），大部分发生在加多戊二酸二聚丁二胺注射液的48小时内。随着对比剂剂量的增加，急性肾衰竭的风险更高。使用尽可能低的剂量，评估肾功能不全患者的肾功能，并在重新给药前留出足够的时间消除造影剂。轻度或中度肾功能不全患者的消除半衰期为3-4小时。严重肾功能不全患者的消除半衰期约为11小时。 ado戊二酸二聚亮氨酸通过肾小球滤过而清除，并且可透析。经过3次每次3小时的透析后，体内约有97％的给药剂量被清除了。每次透析会清除约70％的循环药物（请参阅《临床药理学》，《药代动力学》 ）。

注射部位反应

皮肤和软组织坏死，血栓形成，筋膜炎和需要手术干预的隔室综合征（例如，隔室释放或截肢）很少在造影剂注射部位或定量肢体部位发生。加巴喷丁酸二葡甲胺注射液的总体积和速率，造影剂的渗出和患者的敏感性可能会导致这些反应。加多喷酸二聚丁二胺注射后通常在24小时内可观察到静脉炎和血栓性静脉炎，并通过支持治疗解决。在施用加多戊酸酯二甲双胍注射液之前，确定静脉管线的通畅性和完整性。建议评估剂量肢体的注射部位反应的发展。

非造影MRI对可见病变的干扰

与任何顺磁性造影剂一样，加多戊酸酯二甲双胍注射液可能会损害非造影MRI上可见病变的可视化。因此，当解释g戊二酸酯二聚体MRI扫描时不伴有非对比MRI扫描时，应格外小心。

病人咨询信息

如果怀孕，母乳喂养或有肾功能不全，哮喘或过敏性呼吸系统疾病史，则应指示计划接受加多戊酸酯二甲双胍注射液的患者告知其医生。此外，指示患者是否要告知医生：

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有肾脏和/或肝脏疾病的病史，或

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最近收到了GBCA。

GBCA会增加药物清除障碍患者的NSF风险。向有NSF风险的患者提供咨询：

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描述NSF的临床表现

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描述筛查肾脏损害的程序

指导患者服用g戊二酸二聚丁二胺后出现NSF的体征或症状，例如烧伤，发痒，肿胀，脱屑，变硬和变紧，请联系医生；皮肤上有红色或深色斑点；移动，弯曲或拉直手臂，手，腿或脚时关节僵硬；髋骨或肋骨疼痛；或肌肉无力。

实验室测试结果

在临床试验中观察到血清铁，胆红素和转氨酶水平的短暂变化。

加巴喷丁二甲双胍注射液不会干扰比色法测定的血清和血浆钙含量。

致癌，诱变，生育力受损

尚未进行长期动物研究来评估g戊二酸酯二聚亮氨酸的致癌潜力。

在细菌和哺乳动物系统中进行的一系列全面的体外和体内研究表明，g戊二酸二聚葡胺不具有致突变性或致死性，不会在大鼠肝细胞中诱导非计划的DNA修复或引起小鼠胚胎成纤维细胞的细胞转化。但是，在剂量为6 mmol / kg的小鼠显性致死试验中，该药物确实显示了体内诱变潜力的证据，但在剂量为9 mmol / kg的小鼠和狗微核试验中，未显示任何诱变潜力。分别为2.5 mmol / kg。

在交配前，交配期间和胚胎发育期间每天对雄性和雌性大鼠腹膜内给药长达74天（雄性）或35天（雌性）时，g喷戊酸会导致黄体数量减少0.1 mmol /公斤剂量水平。在每天服用2.5 mmol / kg的剂量后，还可以抑制食物消耗和体重增加（男性和女性），以及睾丸和附睾的重量减少。

在大鼠的另一项实验中，在16天之内每天注射gadopentetate dimeglumine以5 mmol / kg的剂量水平引起生精细胞萎缩，但以2.5 mmol / kg的剂量水平未引起生精细胞萎缩。在停药后的16天观察期内，这种萎缩没有逆转。

怀孕

C类

当以0.25、0.75和1.25 mmol / kg的日剂量（基于体重的人剂量的2.5、7.5和12.5倍）连续10天静脉注射给怀孕的大鼠时，加多戊酸二甲双胍会稍微延迟胎儿的发育，而静脉注射13次每天以0.75和1.25 mmol / kg的剂量（分别是人体剂量的7.5和12.5倍，基于体重）连续给药于怀孕的兔子，但每天剂量不是0.25 mmol / kg。在大鼠或兔子中未发现先天性异常。

没有在孕妇中进行充分和良好对照的研究。只有在潜在的益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在妊娠期间使用加多戊酸二甲双胍注射液。

护理母亲

牛角戊酸二聚丁二胺从人乳中排出。加多戊酸二甲双胍注射液以0.1 mmol / kg体重的剂量静脉内注射给18名肾功能正常的哺乳期妇女。在这些妇女中，在服药后的24小时内，不足0.04％的g被排泄到母乳中。在给药后24小时内获得的母乳显示出母乳中排泄的g的平均累积量为0.57 +/- 0.71微摩尔。在24小时内通过母乳喂养从70公斤妇女（接受0.1 mmol / kg体重）转移给婴儿的量转化为少于3微摩尔的g。

breast排入母乳的总持续时间未知。婴儿对角戊二酸二聚丁二胺注射液的吸收程度及其对母乳喂养儿童的影响尚不清楚。

儿科用

在成人的2到16岁的临床试验和良好的对照研究的基础上，已经建立了2至16岁儿童使用加多巴胺二甲双胍对中枢神经系统，颅外/脊柱外组织和身体成像的用途。这个儿科人群。 （有关详细信息，请参见临床试验）。

尚未确定2岁以下儿童的安全性和有效性。 ado戊二酸二聚亮氨酸主要通过肾脏消除。在一项针对年龄在2个月至<2岁的小儿患者的研究中，g戊酯的药代动力学（体重标准化清除率，体重标准化分布量和终末半衰期）与成人相似。 （请参阅适应症和用法用量）。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在上市前的临床试验中，接受加多喷特二聚葡甲胺注射液治疗的1272名患者的平均年龄为46.4岁（范围2至93岁）。这些患者中，男性占55％（700），女性占45％（572）。在1271例接受加多戊酸二甲双胍注射液治疗的患者中，有种族报道，其中白种人为82.1％（1043），黑人为9.7％（123），西班牙裔为5.3％（67），东方/亚洲为2.1％（27），其他为0.9％（11）。

最常见的不良反应是头痛（4.8％）。大多数头痛是暂时性的，轻度至中度。 ≥1％的患者发生的其他不良反应包括：恶心（2.7％），注射部位感冒/局部感冒（2.3％）和头晕（1％）。

不到1％的患者发生了以下其他不良反应：

一般疾病：注射部位反应，包括静脉炎，疼痛，局部温暖，局部水肿和灼热感；胸骨下疼痛，背痛，发热，乏力，感觉冷，全身温暖，疲劳和胸闷，以及以心血管，呼吸和/或皮肤症状（例如呼吸困难，支气管痉挛和咳嗽）为特征的类过敏反应（请参阅警告和注意事项） 。）

心血管疾病：低血压，高血压，心动过速，偏头痛，晕厥，血管舒张，面色苍白。

胃肠道：腹部不适，牙齿疼痛，流涎增加，腹痛，呕吐，腹泻。

神经系统：躁动，焦虑，口渴，嗜睡，复视，意识丧失，抽搐（包括大疟疾），感觉异常。

呼吸系统：喉咙刺激，鼻炎，打喷嚏。

皮肤：皮疹，出汗（多汗症），瘙痒，荨麻疹（荨麻疹），面部浮肿。

特殊感觉：结膜炎，味觉异常，口干，流泪，眼刺激，眼痛，耳痛。

上市后经验

上市后使用of戊二酸二聚丁二胺时还发现了以下其他不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

最严重的反应是肾原性系统性纤维化（见框内警告）和急性反应，包括心脏或呼吸骤停，过敏性休克，休克，呼吸窘迫和喉头水肿。已经报道了威胁生命和/或致命的不良反应。上市后经历中最常报告的不良反应是恶心，呕吐，荨麻疹和皮疹。

一般性疾病和给药部位情况：肾源性全身纤维化（请参阅警告和注意事项），体温下降，震颤，发抖（发冷）。

过敏反应：可能导致致命的过敏性/类过敏反应，包括心脏或呼吸骤停，呼吸窘迫，紫cyan，喉水肿，喉痉挛，咽水肿和血管性水肿（请参阅警告和注意事项）。

据报道，在服用ado戊二酸二聚丁二胺后数小时内，迟发型超敏反应有所延迟。

肾和尿液：急性肾功能衰竭，肾功能不全恶化（请参阅警告和注意事项），尿失禁，尿急。

血管：血栓性静脉炎，深静脉血栓性静脉炎，隔室综合征需要手术干预。

心脏：心脏骤停，心率下降，心律不齐。

耳朵和迷宫疾病：听力受损。

眼部疾病：视觉障碍。

肌肉骨骼和结缔组织疾病：关节痛。

神经系统疾病：昏迷，妄想症，语言障碍。

呼吸系统：呼吸停止，肺水肿。

皮肤：多形红斑，脓疱（皮疹脓疱）。

过量

尚未报告与过量服用Gadopentetate dimeglumine注射相关的系统性后果。

戊ado酸酯注射剂量和给药

静脉注射Gadopentetate dimeglumine注射液的建议剂量为0.2 mL / kg（0.1 mmol / kg），每15秒不超过10 mL。对于超过286磅的患者的剂量，尚未进行系统的研究。

药物处理：

为确保完全注射造影剂，应在注射后用5 mL生理盐水冲洗。成像过程应在注射庚二酸二丁二胺注射液的1小时内完成。

与其他g造影剂一样，尚未确定将戊二酸二聚丁二胺注射液用于磁共振血管造影。

给药前应目视检查肠胃外产品是否有颗粒物质和变色。如果溶液变色或有颗粒物，请勿使用。

必须根据处理此类材料的法规将任何未使用的部分丢弃。

葡萄糖酸五丁酯注射液如何供应

ado戊二酸二聚亮氨酸注射液是一种澄清，无色至微黄色的溶液，含有469.01 mg / mL ado戊二酸二聚亮氨酸。葡萄糖酸二葡丁胺注射液的规格如下：

5毫升单剂量小瓶，装有橡胶塞，装在独立的纸箱中，

盒装20 NDC 47781-147-20

10毫升单剂量小瓶，装有橡胶塞，装在独立的纸箱中，
盒装20 NDC 47781-147-22

15毫升单剂量小瓶，装有橡胶塞，装在独立的纸箱中，
盒装20 NDC 47781-147-27

20毫升单剂量小瓶，装有橡胶塞，装在独立的纸箱中，
盒装20 NDC 47781-147-29

存储

ado酸五丁酯二甲双胍注射液应保存在15-30°C（59-86°F）之间的受控室温下，并避光。不要冻结。如果在小瓶中出现冻干，则戊二酸二聚二氢戊二胺酯注射液应在使用前达到室温。如果在室温下放置至少90分钟，则加多戊酸二聚丁二胺注射液应恢复为澄清，无色至微黄色的溶液。在使用前，请检查产品，以确保所有固体重新溶解，并且容器和盖没有损坏。如果固体残留，丢弃小瓶。

制造用于：

拜耳医药保健制药公司

惠平尼，新泽西州07981

德国制造

发行人：

Alvogen，Inc.

派恩布鲁克，新泽西州07058美国

11/2013版

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