格列兰的适应症和用法

胶质瘤是神经胶质瘤患者的首选[术前影像学怀疑是世界卫生组织（WHO）III或IV级]，是在手术过程中可视化恶性组织的辅助手段。

格列兰剂量和给药

推荐剂量

• 仅用于口服
• 复方格列兰的口服建议剂量为20 mg / kg体重。可能需要多个小瓶。

格莱奥兰的重建

在由医疗保健提供者给药之前，必须根据以下说明重新配制鹰嘴豆粉：

• 根据以下等式确定达到患者预期剂量所需的小瓶总数（四舍五入到最接近的整个小瓶）：

  样品瓶数量=	患者体重（kg）
  	75公斤/小瓶

• 从每个小瓶中完全取下白色盖子和铝压接密封。
• 从小瓶中取出并保留橡胶塞。
• 使用适当的体积测量设备（例如，烧瓶，量筒，计量注射器），测​​量50 mL饮用水，并向每个装有1,500 mg葛兰素的小瓶中添加。
• 轻轻旋转小瓶以完全溶解粉末。
• 所得的重构溶液（每毫升30 mg的Gleolan）为澄清无色至微黄色。
• 如果需要，在给药前，请更换塞子，并在室温下将复原后的溶液保存24小时。

格莱兰政府

葛兰素仅供口服使用。按照以下步骤管理重构的Gleolan溶液：

• 根据以下公式计算给药量（以mL为单位）以达到预期剂量：

  给药量（mL）=	患者体重（kg） * 20 mg / kg
  	30毫克/毫升

• 将准备好的小瓶的全部内容物转移到适当的剂量容器（例如口服药瓶）中；确保小瓶的所有内容均已转移。
• 转移后，丢弃空的样品瓶。
• 使用一次性的容积注射器，从剂量容器中取出重组格列兰溶液的给药体积，然后转移到单独的口服剂量容器中。
• 丢弃不需要量的Gleolan解决方案。
• 麻醉诱导前3个小时（2-4个小时）口服。

成像说明

• Gleolan必须与标准的外科手术显微镜配合使用，该显微镜配有蓝色发光光源（功率密度40-80 mW / cm 2 ）以及辅助激发和发射滤光片，以观察375至440 nm波长的荧光激发并用于观察从620到710nm滤光片以紫红色的形式传输卟啉荧光，以及区分非荧光组织所必需的一部分反向散射的蓝色激发光。
• 只有在完成关于手术中使用荧光的培训计划的神经外科医生才可以使用Gleolan。经销商提供培训。

剂型和优势

对于口服溶液：1,500 mg氨基乙酰丙酸盐酸盐（ALA HCl）冻干粉剂，相当于1,170 mg氨基乙酰丙酸（ALA），置于50 mL单剂量透明，无色，带橡胶塞的玻璃小瓶中。用50 mL饮用水冲调后，溶液中每毫升氨基乙酰丙酸盐酸盐含量为30 mg（相当于每毫升氨基乙酰丙酸含量为23.4 mg），该溶液澄清无色至略带黄色。

禁忌症

• 对氨基乙酰丙酸（ALA）或卟啉过敏。 [请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 急性或慢性类型的卟啉症，由于这些患者潜在的药物无效。

警告和注意事项

光毒性反应的风险

由于光毒性反应的风险，不要给予光毒性药物（圣约翰草，灰黄霉素，噻嗪类利尿药，磺脲类，吩噻嗪类，磺胺类，喹诺酮类和四环素类），和外用制剂围手术期含ALA 24小时[见药物互动（7） ] 。服用葛兰素后48小时内减少阳光或室内光线的照射。

曲解的风险

使用Gleolan在术中可视化恶性神经胶质瘤可能会发生错误，包括假阴性和假阳性。手术领域中的非荧光组织不能排除神经胶质瘤患者中肿瘤的存在[见临床研究（14） ] 。在炎症或其他类型肿瘤的转移区域可能会看到荧光。

过敏反应

发生超敏反应，包括严重的超敏反应；这些反应包括过敏性休克，肿胀和荨麻疹[见禁忌症（4） ，不良反应（6.2） ] 。始终准备好心肺复苏人员和设备，并监视所有患者的超敏反应。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

5项开放标签临床研究的数据支持了Gleolan的安全性，其中包括527名接受ALA HCl的神经胶质瘤患者。术后一周内，> 1％的患者发生不良反应为发热，低血压，恶心和呕吐。 ＜1％的患者在术后头6周发生不良反应：畏寒，光敏反应，日光性皮炎，低血压，肝功能异常和腹泻。一名患者因药物过量而出现呼吸衰竭[见药物过量（10） ]。

神经事件

术后第一周内有29％的患者发生神经系统疾病。超过1％的患者发生的事件包括失语症（8％），偏瘫（7.8％），偏瘫（3.2％），头痛（2.7％），癫痫发作（1.9％），偏瘫（1.9％），轻瘫（1.3％）和感觉不足（1.1％）。术后头6周内脑水肿发生率低于1％。在一项随机临床试验中（研究3），与对照组相比，随机分配到ALA荧光组的患者术后严重神经系统不良事件的发生率更高。失衡主要表现为失语，共济失调，惊厥和偏瘫等不良事件，并且很可能与ALA手臂中较高数量的脑切除术有关。在更长的随访期内，两臂之间的数目似乎相似[见临床试验（14） ] 。

肝酶升高

术后第一周内，丙氨酸转氨酶（ALT）和γ-谷氨酰胺基转移酶（GGT）的≥2个通用毒性标准（CTC）恶化（分别为15.8％和11.6％）。每个参数的绝对水平范围是正常上限（ULN）的2倍至大于10倍。在第6周，ALT仍在2.9％的患者中升高（范围为2至大于5×ULN），GGT升高在7.5％的患者中（范围为2至大于10×ULN）。没有发生肝功能衰竭的病例。

营销经验

以下不良反应是在美国境外批准使用Gleolan期间发现的不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

免疫疾病：过敏性休克，血管性水肿，药疹，荨麻疹，红斑。

代谢和营养失调：代谢性酸中毒。

药物相互作用

光毒药物

暴露于光敏剂的患者可能会发生光毒性皮肤反应（严重晒伤）。由于可能发生光毒性反应的风险，因此在施用格列兰前后24小时内应避免使用光毒性药物，例如圣约翰草，灰黄霉素，噻嗪类利尿剂，磺酰脲类，吩噻嗪类，磺酰胺类，喹诺酮类和四环素类，以及含有ALA的局部制剂。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

目前尚无有关孕妇中Gleolan的人类数据，无法告知与药物相关的不良发育结果的风险。在动物生殖研究中，在器官形成过程中以怀孕人类家兔口服ALA HCl的最大建议剂量为人类最大口服剂量的3倍，未观察到不利的发育影响（参见数据）。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

动物资料

从怀孕第6-18天开始，以15、50和150 mg / kg /天的口服剂量（分别基于AUC比较分别为最大人类推荐剂量（MHRD）的0.1、0.6和3倍）口服ALA HCl。 。母体毒性的未观察到的不良反应水平（NOAEL）为50 mg / kg /天，胚胎-胎儿发育毒性的NOAEL为150 mg / kg /天。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳或动物乳中ALA HCl的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对格列兰的临床需求以及格列兰或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

临床注意事项

为了减少母乳喂养的婴儿接触Gleolan的风险，建议哺乳期的妇女在服用Gleolan 24小时后（即半衰期为5到6个），抽出并丢弃母乳。

儿科用

尚未确定Gleolan在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

在Gleolan的527名临床研究对象中，有182名年龄在65至<75岁之间，有7名年龄在75岁以上。在这些受试者与较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年与较年轻患者之间的反应差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。老年患者无需调整剂量。

肾功能不全的患者

因为大约三分之一的ALA剂量作为母体药物排泄在尿液中，所以肾功能不全患者的ALA清除率可能会降低。尚不清楚是否需要调整剂量[见临床药理学（12.3） ] 。

肝功能不全患者

格列兰给药后肝脏对消除ALA的贡献尚不清楚。肝功能不全患者的ALA清除率可能会降低；尚不清楚是否需要调整剂量[见临床药理学（12.3） ] 。

过量

过量与呼吸功能不全和红斑有关。过量时，应根据需要提供支持措施，包括保护免受强光源照射。

Gleolan说明

化学性质

Gleolan（氨基乙酰丙酸盐酸盐）是一种口服溶液的光学成像剂。 50毫升的透明小瓶包含1,500 mg冻干的氨基乙酰丙酸盐酸盐粉末（相当于1,170 mg氨基乙酰丙酸）。复溶后，产品的浓度为每毫升30毫克氨基乙酰丙酸盐酸盐（相当于每毫升23.4毫克氨基乙酰丙酸盐）。化学名称是5-氨基-4-氧代戊酸盐酸盐。氨基乙酰丙酸盐酸盐的化学式为C 5 H 10 ClNO 3 。其分子量为167.59 g / mol，具有以下结构式：

Gleolan-临床药理学

作用机理

ALA内源性地作为代谢产物从琥珀酰辅酶A和甘氨酸形成于线粒体中。外源施用ALA导致ALA代谢产物PpIX在肿瘤细胞中蓄积。 PpIX在肿瘤性脑组织中积聚的原因尚不清楚。

在神经胶质瘤手术期间，Gleolan与配备有蓝色发射光源（功率密度40-80 mW / cm 2 ）和滤光片的手术显微镜一起使用，该滤光片用于激发波长375至440 nm的光，并在620至710 nm的波长下观察。这使得肿瘤组织可视为红色荧光。缺乏足够的PpIX浓度的组织显示为蓝色。

药效学

格列兰给药时间对脑组织中荧光强度的影响尚不清楚。可视化时系统性ALA血浆浓度与脑中荧光强度之间的关系也是未知的。通过目测和分光光度评估，与较低剂量相比，20 mg / kg的剂量在胶质瘤组织中提供了更强的ALA诱导的荧光。

心脏电生理学

给予批准的推荐剂量的Gleolan不会将QT间隔延长至任何临床相关程度。

药代动力学

在12名健康受试者中，推荐剂量的Gleolan溶液服用后，ALA的平均半衰期为0.9±1.2小时（平均±标准偏差），范围为0.8至1.3小时。 PpIX代谢产物的最大浓度（PpIX的T max ）出现中位数为4小时，范围为1.2到7.8小时。 PpIX的消除半衰期为3.6±1.8小时（平均±标准偏差），范围为1.2至7.8小时。

吸收性

在12名健康受试者中，遵循推荐剂量的Gleolan溶液使用ALA的绝对生物利用度为100.0％±1.1，范围为78.5％至131.2％。最高ALA血浆浓度达到中值0.8小时（范围0.5 – 1.0小时）。

分配

在体外实验中，ALA浓度最高达到推荐剂量的Gleolan溶液后血浆中最大浓度的25％，ALA的平均蛋白质结合率为12％。

消除

代谢

外源ALA被代谢为PpIX，但未知的被管理的ALA代谢为PpIX的比例。 PpIX的平均血浆AUC小于ALA的6％。

排泄

在12名健康受试者中，在建议剂量的Gleolan溶液给药后12小时内，母体ALA在尿液中的排泄率为34±8％（平均值±标准偏差），范围为27％至57％。

特定人群

格列兰给药后肾或肝功能损害对ALA药代动力学的影响尚不清楚。

药物相互作用研究

体外研究表明苯妥英钠和其他抗惊厥药可能减少格列兰给药后细胞PpIX的积累。

ALA不是CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6或3A的抑制剂。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

尚未对Gleolan进行致癌性研究。

诱变

当在黑暗或弱光下进行研究时，ALA HCl在Ames分析，HPRT-V79哺乳动物细胞诱变试验，外周人淋巴细胞染色体畸变试验和体内小鼠微核试验中均无致突变性。

生育能力受损

尚未与Gleolan进行生育力研究。

临床研究

在3项临床研究（研究1-3）中评估了20 mg / kg ALA HCl的疗效，这些患者年龄在18至75岁之间，术前MRI与高级别神经胶质瘤兼容（WHO III或IV级），并且正在接受手术切除。

研究1是一项针对33名新诊断出的高级别神经胶质瘤患者的开放性研究，研究2是一项针对36例复发性高级别神经胶质瘤患者的开放性研究。在研究1和2中，在白光下进行初始消灭后，在荧光下从荧光和非荧光部位获得了活检标本。使用组织病理学作为参考标准，将荧光（阳性/阴性）的存在与肿瘤状态（真/假）进行比较。表1提供了荧光活检中的真阳性和假阳性以及非荧光活检中的真阴性和假阴性。

研究3是一项对415例术前经MRI诊断为高度胶质瘤的患者进行的随机，多中心研究。患者以1：1的比例随机分配到ALA荧光组或白光对照组。从肿瘤核心，肿瘤边缘和紧邻肿瘤边缘的区域获得活检。在349例患者中，通过中央盲法和组织病理学检查证实为高度胶质瘤。其余患者被诊断出患有转移性疾病，脓肿，低度神经胶质瘤或其他疾病。

在已确认被分配到ALA荧光臂的高度恶性脑胶质瘤患者中，以组织病理学为参考标准，将活检水平的荧光与肿瘤状态进行了比较（表1）。在接受ALA HCl的4例低度神经胶质瘤患者（WHO I级或II级）中，10例活检中有9例假阴性。

比较了ALA荧光组确诊为高级别神经胶质瘤的患者的切除程度与对照组的患者的切除程度，并通过早期手术后MRI的中央盲读来确定切除的“完整性”。切除“完全”的患者在ALA组中为64％，在对照组中为38％，相差26％[95％CI：（16％，36％）]。

供应/存储和处理方式

供应方式

Gleolan（NDC 71469-231-01）以1,500 mg冻干的氨基乙酰丙酸盐酸盐粉末（相当于1,170 mg氨基乙酰丙酸）形式提供，用于50 mL透明，无色的玻璃小瓶，带橡胶塞和铝的口服溶液压接密封。

储存和处理

储存在25°C（77°F）;允许在15-30°C（59-86°F）的范围内移动。

病人咨询信息

告知患者在手术后的第一周内可能会出现肝酶升高（ALT和GGT）。这种升高可能会在6周后持续存在。

建议患者在服用格列兰后48小时内减少暴露于阳光或室内灯光下，因为存在光毒性反应的风险。

发行：NX Development Corp.
870 Corporate Dr.，Suite 403
列克星敦（肯塔基州40503）

德国产品

主要显示屏-1,500毫克瓶装纸箱

NDC 71469-231-01
仅Rx

Gleolan™
（氨基乙酰丙酸
酸性盐酸盐）
口服溶液

1,500毫克

使用前重新配制。

仅用于口服

单剂量瓶。

丢弃未使用的部分

一瓶

NX开发公司