Halfan

Halfan说明

Halfan（盐酸氟替林）是一种抗疟疾药物，可以口服，其中含有250 mg盐酸氟替林（相当于233 mg的游离碱）。

盐酸氟替林的化学名称为1，3-二氯-α-[2-（二丁基氨基）乙基] -6-（三氟甲基）-9-菲-甲醇盐酸盐。

该药物为白色至类白色结晶化合物，几乎不溶于水。盐酸氟番嘌呤的计算分子量为536.89。实验公式为C 26 H 30 Cl 2 F 3 NO•HCl，结构公式为

非活性成分

非活性成分是硬脂酸镁，微晶纤维素，聚维酮，预胶化淀粉，羟乙酸淀粉钠和滑石粉。

Halfan-临床药理学

氟番嘌呤的药代动力学参数之间的个体差异非常大，导致在精确确定该产品的药代动力学特性方面存在很大困难。

在向健康志愿者单次口服250毫克至1,000毫克的盐酸氟替林盐酸盐片后，在5至7小时内达到血浆峰值水平。在所有研究中均观察到血浆峰值水平的高度可变性，表明胃肠道吸收不稳定。当将250毫克的高脂肪食物与健康受试者一起服用时，血浆氟哌丁胺的峰值血药浓度增加约7倍，而氟替林的曲线下面积（AUC）则增加3倍。

在第二次和第三次服用前2小时喂食3剂500毫克的盐酸氟替林盐酸盐（每6小时服用500毫克）的健康志愿者，吸收的吸收增加了3至5倍。采用这种多剂量方案后，平均C max为3,200 ng / mL（范围1,555至4,920 ng / mL），相应的T max为9至17小时。

Halofantrine具有较长的分配期，半衰期为16小时，可变的末端消除半衰期为6至10天。氟番嘌呤的半衰期在个体之间差异很大。

氟替林的主要代谢产物是正去丁基氟替林。口服多剂量500 mg氟番嘌呤q6h 3次后，在32至56小时之间观察到C max值在310至410 ng / mL之间。代谢物的表观终末消除半衰期为3至4天。

根据动物研究，主要是通过清除粪便中的氟蒽嘌呤母体化合物和代谢产物清除肝胆。尚不知道金丝雀碱与血浆蛋白结合的程度以及将金丝雀碱吸收到红细胞中的程度。

尚未研究卤芬汀在肾或肝功能受损患者中的药代动力学。

少数接受氟尿嘧啶盐治疗的疟疾患者发生的贫血病程与红细胞中的6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD）缺乏症的患者与正常G6PD值的疟疾患者无差异。

微生物学

Halofantrine是一种血液分裂性抗疟药，对子孢子，配子体或肝的感染阶段没有明显作用。其作用的确切机制尚不清楚。初级代谢产物正丁基去氟去氧萘啶和母体化合物在体外具有相同的活性。

尽管体外研究表明，氟番嘌呤和甲氟喹之间可能存在交叉耐药性，但临床数据并不支持这种观点。在临床试验中，没有观察到氟替汀和甲喹喹耐药之间的显着相关性。

临床试验

在涉及90名因恶性疟原虫导致的非免疫性疟疾患者的对照临床试验中，采用Halfan（第6天和第7天每6小时500毫克，共3剂）治疗，治愈率为99％。开始治疗后，对患者进行了28天或更长时间的随访。

在涉及583名急性疟疾患者的试验中，大多数患者是半免疫的，使用Halfan（每6小时500毫克，共3剂）治疗，对恶性疟原虫感染（n = 512）的治愈率为90％，并且可以治愈抗间日疟原虫的比率为99％（n = 71）。

Halfan的适应症和用法

Halfan片剂适用于治疗可耐受口服药物且因恶性疟原虫或间日疟原虫引起的轻度至中度疟疾（等于或小于100,000寄生虫/ mm 3 ）的成年人。

注意：用Halfan治疗的急性间日疟原虫患者有复发的风险，因为halantantrine不能消除外红细胞（肝期）寄生虫。为避免在最初用Halfan治疗急性间日疟原虫感染后复发，患者应随后用8-氨基喹啉治疗以根除外红细胞性寄生虫。

注意：尚未确定Halfan在疟疾预防中的功效。

禁忌症

已知先天性QTc延长家族史的患者禁用Halfanis。 （请参阅框内警告。）在已知对氟番嘌呤过敏的患者中禁用该药物。

警告事项

在威胁生命的，严重的或压倒性的疟疾感染中，应立即用适当的肠胃外抗疟药治疗患者。尚未确定Halfan在治疗脑型疟疾或其他形式的复杂性疟疾患者中的安全性和有效性。

在推荐的治疗剂量下，Halfan已被证明可以延长QTc间隔。很少有严重的心律失常的报道，有时与死亡有关，这可能是突然的。因此，不建议将Halfan与已知可延长QTc间隔的药物或临床状况结合使用，或者在患有已知或疑似心律不齐，AV传导障碍或无法解释的晕厥发作的患者中使用。医师应在给药前进行心电图检查，以确保患者的基线QTc间隔在正常范围内。在治疗结束后以及治疗结束后的8至12小时内应监测心脏节律。

应谨慎使用已知会显着抑制肝细胞色素P450酶CYP3A4的药物。

空腹时应服用Halfan，因为吸收会增加，因此，与食物配合使用可能会增加毒性。不要超过推荐剂量，因为已证明超过Halfan推荐剂量会进一步延长QTc间隔。

服用甲氟喹后使用Halfan的数据表明，QTc间隔明显延长，可能致命。 1因此，不应与甲氟喹同时或在其后服用Halfan。 （请参阅预防措施—药物相互作用。）

在动物试验中，氟番嘌呤已被证明具有胚胎毒性。仅在对孕妇有潜在影响的情况下谨慎使用具有生育能力的妇女。 （请参阅预防措施-怀孕小节。）

预防措施

一般

根据卤番嘌呤的化学部分和动物试验结果，不能排除光毒性潜能。 （请参阅动物毒理学。）但是，没有证据表明这种作用会对人类产生影响。

药物相互作用

尽管尚未进行药物相互作用研究，但Halfan不应与已知可延长QTc间隔的药物一起使用。在临床使用中，据报道与甲氟喹相互作用可导致QTc间隔进一步延长。 1延长可能很明显，并且可能致命；因此，不应在甲氟喹同时或之后服用Halfan。氟替林与氯喹并用时，尚无药物相互作用的报道。

体外研究表明，抑制肝脏CYP3A4的药物（例如酮康唑）可导致氟番嘌呤的代谢受到抑制。此外，在口服给予酮康唑的狗中，氟番嘌呤的代谢会降低（请参阅警告）。

致癌，诱变，生育力受损

尚未对动物中的盐酸氟氟汀进行长期研究以评估其致癌潜力。

在5种检测测试系统中评估了盐酸氟替林的遗传毒性，包括Ames检测，中国仓鼠卵巢细胞的基因突变测试，中国仓鼠卵巢细胞的染色体畸变分析，小鼠微核试验以及显性致死实验。在任何这些测试系统中均未显示出诱变潜力。

在口服剂量为30 mg / kg（以mg / m 2为基础的最大推荐人剂量的1/6）下，盐酸氟番嘌呤盐酸盐对大鼠的雄性或雌性生育能力没有不利影响。

怀孕

怀孕类别C ：在怀孕的兔子中，母体致死剂量（按mg / m 2分别为360至120 mg / kg的递减剂量方案，分别相当于最大推荐人剂量的3.6倍至1.2倍）与流产有关并且骨骼畸形的发生率增加，但是口服剂量高达60 mg / kg（基于mg / m 2的最大推荐人类剂量的6/10）不会产生母体或胎儿发育毒性。

在大鼠生殖畸形研究中，口服剂量≥30 g / kg（基于mg / m 2的最大推荐人类剂量的1/6）可导致植入后胚胎死亡，并降低胎儿体重和生存能力。剂量为15 mg / kg /天（基于mg / m 2的最大推荐人类剂量的1/10）的盐酸氟番林没有胚胎毒性或致畸性。这些作用发生于或低于在大鼠中产生明显母体毒性的剂量。

盐黄嘌呤已被证明在大鼠中具有杀胚胎作用。没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。仅在潜在益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用Halfan。

护理母亲

在大鼠进行的泌乳研究中，在剂量为25 mg / kg /天和更高剂量（基于mg / m 2的最大推荐人剂量的1/8）下，观察到后代体重的剂量相关降低。高剂量母亲母乳喂养的对照幼犬在体重为50和100 mg / kg / day时体重和存活率显着下降（基于mg / m 2 ，为建议的最大人类剂量的1/4至1/2） 。

尚不清楚该药物是否从人乳中排泄。由于许多药物是从人乳中排出的，并且由于哺乳期婴儿可能从盐酸盐酸氟替林中产生严重不良反应，因此应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停止该药物的使用。 。

儿科用

尚未确定盐酸氟氟汀的片剂在儿科人群中的安全性和有效性。

老人用

尚无关于老年患者使用盐酸氟替林的研究。

不良反应

普通科目

在正常受试者中，单剂量给药Halfan 1,000 mg至1,500 mg时报告了以下不良事件。

腹部疼痛（10％），厌食（5％），腹泻（5％），恶心（10％），呕吐（10％）。

头晕（5％），头痛（5％）。

临床试验

在涉及933例接受三剂500 mg剂量（每6小时500 mg）治疗的临床试验中，报告了以下临床不良事件。

没有死亡或永久性残疾被认为与药物毒性有关。五例患者由于不良事件而停药。三名患者反复呕吐药物。

尽管在时间上与药物管理有关，但无法确定以下严重不良事件与疟疾或潜在疾病（与药物毒性）之间的关系。 2例患者意识下降。临床试验期间报告的其他严重不良事件包括惊厥（3例），口腔炎（3例），中度严重腹泻（2例），肺水肿（1例），手足抽搐（1例），高血压危象（1例），脑血管意外（1例）。

被认为可能或可能与氟番嘌呤有关的最常见的不良事件是：腹痛（8.5％），腹泻（6.0％），头晕（4.5％），呕吐（4.3％），恶心（3.4％），咳嗽（ 3.0％），头痛（3.0％），瘙痒（2.6％），严厉（1.7％）和肌痛（1.3％）。这些事件也是疟疾的特征。

据报道，色素沉着患者的瘙痒比例高于其他患者。

在临床试验中，被认为可能（或可能与之有关）的氟antrine影响<1％的患者的不良事件包括：

疲劳，不适。

胸痛，心，体位性低血压。

皮疹。

腹胀，厌食，便秘，消化不良。

口腔炎。

关节痛，腰酸背痛。

虚弱，神志不清，抽搐，抑郁，感觉异常，睡眠障碍。

尿频。

视力异常，耳鸣。

在临床试验中，给药后最常出现的实验室异常是血细胞比容降低，肝转氨酶升高，白细胞计数降低和升高以及血小板计数降低。这些变化在感染后2至3周内恢复到正常范围。这些变化与Halfan的因果关系尚不清楚，因为急性疟疾也可能发生这些实验室异常。

上市后经验

Halofantrine于1988年开始在欧洲销售。在美国以外的上市后监测中，还报道了以下不良反应：极少数情况下的面部水肿和荨麻疹（过敏/过敏反应）。

据报道，用氟番嘌呤治疗过的疟疾患者可能会损害肾脏功能的溶血/溶血性贫血（包括免疫溶血性贫血）。在没有氟替林的情况下，患有疟疾的患者也可能发生溶血反应。

据报道QT间期延长。很少有严重的心律不齐有时与死亡有关的报道。这些病例特别是在某些情况下发生，包括使用比推荐剂量更高的剂量，近期或同时接受甲氟喹治疗或存在先前存在的QT间隔延长。 1个

过量

如果过量，应与适当的支持措施一起诱发呕吐，其中应包括心电图监测。应评估神经毒性的可能性，尤其是意识和癫痫发作的可能性。胃肠道毒性继发的腹泻和呕吐引起的脱水可能需要静脉内输液治疗。

胃肠道不适并伴有腹痛，呕吐，绞痛和腹泻的剂量高于推荐的治疗方案。这些更高剂量的心pit也有报道。

Halfan剂量和管理

（请参阅指示和用法。）

食物进食前至少1小时或饭后2小时，应空腹吃半果。 （请参阅警告。）对于能够耐受口服药物且因恶性疟原虫或间日疟原虫引起的轻度至中度疟疾的成年人，推荐的剂量方案为：

非免疫患者

以前没有接触过疟疾或很少接触疟疾的患者应被视为“非免疫性”。这些患者应每6个小时接受500毫克（2 x 250毫克片剂）盐酸氟替林，共3剂（首个疗程总剂量为1,500毫克）。第一次疗程后的7天应重复此疗程。

半免疫患者

具有在流行地区终生居住的历史并且由相同的疟原虫物种引起的近期近期疟疾的明确病史的患者可被认为是半免疫的。在这些患者中，可以考虑省略第二疗程。在半免疫患者中进行的临床试验已采用这种单疗程方案，具有令人满意的疗效和安全性。

肝或肾功能不全的患者

没有关于由于肝或肾功能损害而需要改变剂量的信息。

Halfan如何提供

Halfan是白色至灰白色的胶囊状片剂，每瓶60片，其中含有250毫克的盐酸氟替林。平板电脑的一侧印有Halfan字样。

存放在20°至25°C（68°至77°F）的受控室温下并避光。

250毫克60粒：NDC 0007-4195-18

动物毒理学

在一项光毒性研究中，盐酸氟番嘌呤对小鼠的光毒性为80 mg / kg（基于mg / m 2的最大推荐人剂量的6/10）。最低剂量为40 mg / kg时，有轻微的红斑反应。

在大鼠的全身放射自显影研究中，研究表明，在整个4周的观察期内，视网膜和哈德兰腺中均保留了高水平的氟番嘌呤药物。此外，在为期4周的观察期内，估计的放射性同位素当量在视网膜和哈德氏腺中的半衰期为91到778小时。该药物通过血脑屏障并在中枢神经系统中保留不确定的时间。

据报道，当以氟替林盐酸盐口服30 mg / kg（基于mg / m 2的最大推荐人剂量的2/10）和更高剂量的盐酸氢氟林汀4周时，大鼠的胆固醇值升高。

还已经报道了在口服剂量为25 mg / kg（基于mg / m 2的推荐人类剂量的1/2）或更高剂量的盐酸氟替林中给药28天的狗中血清胆固醇的升高。

参考资料

1. Nosten F，ter Kuile FO，Luxemburger C等。氟替林治疗疟疾的心脏作用。柳叶刀。 1993； 341：1054-56。

发行日期2003年6月

©2003，葛兰素史克

由King Pharmaceuticals，Inc.制造

布里斯托尔，TN 37620

对于

葛兰素史克

研究三角园NC 27709

HL：L5

注意：本文档包含有关氟番嘌呤的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于品牌名称Halfan。

适用于halofantrine：口服片剂

心血管的

更高的风险可能与大于建议的剂量，甲氟喹治疗之前或同时，先前存在的QT间隔延长或同时给予其他QT间隔延长药物有关。据报道，高达81％的成人接受标准氟替林（Halfan所含的有效成分）治疗，以及100％的高剂量（72 mg / kg）治疗的成年人中，QTc间隔延长。据报道，50％的儿童QTc间隔延长，38％的儿童PR间隔延长（n = 21）。女性可能有更高的心血管不良反应风险。

有人提出，通过阻止HERG钾离子通道，氟替林可以延长复极化。 ^[参考]

心血管副作用包括QT间期延长，尖尖扭转型室速，室性心律失常和死亡。在临床试验中，据报道胸痛和心的患者不到1％，而体位性低血压的报道不到1％至33％。尽管尚无明确因果关系，但已报道了高血压危机（1/933）和脑血管意外（1/933）。也有奎尼丁样心电图改变的报道。 ^[参考]

胃肠道

胃肠道（GI）副作用包括腹痛（8.5％），腹泻（6％），呕吐（4.3％）和恶心（3.4％），尽管这些症状也可能在疟疾感染中发生。据报道，不到1％的患者出现腹部胀气，厌食，便秘，消化不良和口腔炎。胃肠道不适也有报道。 ^[参考]

血液学

血液学方面的副作用包括血细胞比容减少，白细胞减少或增加，血小板计数减少，溶血和溶血性贫血。疟疾感染也可能发生这些反应。 ^[参考]

过敏症

过敏反应的副作用包括变态反应和过敏反应，包括面部浮肿和荨麻疹。 ^[参考]

皮肤科

皮肤病副作用包括瘙痒（2.6％）和皮疹（少于1％）。 ^[参考]

肌肉骨骼

肌肉骨骼副作用包括严厉（1.7％），肌痛（1.3％），关节痛（少于1％）和背痛（少于1％）。 ^[参考]

神经系统

神经系统的副作用包括头晕（4.5％）和头痛（3％）。据报道，不到1％的患者患有虚弱，神志不清，惊厥，抑郁，感觉异常和睡眠障碍。 ^[参考]

泌尿生殖

泌尿生殖系统的副作用包括尿频（少于1％）。 ^[参考]

眼科

眼部副作用包括视力异常（少于1％）。 ^[参考]

呼吸道

呼吸系统副作用包括咳嗽（3％）。有肺水肿的报道（1/933）；但是，因果关系尚未确定。 ^[参考]

其他

其他副作用包括不足1％的患者出现疲劳，不适和耳鸣。 ^[参考]

肝的

肝副作用包括肝转氨酶升高，在2至3周内恢复正常。 ^[参考]

肾的

肾脏副作用包括黑水热（急性肾功能衰竭和血红蛋白尿的急性血管内溶血），要求血液透析患者服用氟替林（恶臭素所含的有效成分）用于恶性疟原虫感染（n = 2）。因果关系尚不明确。一名患者的Coombs试验呈阳性。 ^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。