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他克莫司缓释剂或其他免疫抑制剂发展为严重感染和恶性肿瘤的风险增加,可能导致住院或死亡。他克莫司缓释型女性肝移植患者的死亡率增加;他克莫司口服胶囊,口服颗粒剂或其他免疫抑制剂可能会导致住院或死亡,其发生严重感染和恶性肿瘤的风险增加。
口服途径(平板电脑,扩展版)他克莫司缓释片或其他免疫抑制剂发展为严重感染和恶性肿瘤的风险增加,可能导致住院或死亡。
Hecoria品牌名称在美国已停产。如果此产品的非专利版本已获得FDA的批准,则可能会有通用的等同形式。
在美国
可用的剂型:
治疗类别:免疫抑制剂
药理类别:钙调神经磷酸酶抑制剂
他克莫司与其他药物一起使用可防止身体排斥移植的器官(例如肾脏,肝脏或心脏)。该药物可与类固醇,硫唑嘌呤,巴利昔单抗或霉酚酸酯一起使用。他克莫司属于一种被称为免疫抑制剂的药物。
当患者接受器官移植时,人体的白细胞将试图摆脱(拒绝)移植的器官。他克莫司通过抑制免疫系统来阻止白细胞试图摆脱移植器官,从而发挥作用。
他克莫司是一种非常强的药。它可能会导致非常严重的副作用,例如肾脏问题。它还可能会降低人体抵抗感染的能力。您和您的医生应该讨论这种药物的好处以及使用这种药物的风险。
这种药物只能在医生的处方下使用。
在决定使用药物时,必须权衡服用药物的风险和所能带来的好处。这是您和您的医生会做出的决定。对于这种药物,应考虑以下几点:
告诉您的医生您是否曾经对此药物或任何其他药物有任何异常或过敏反应。如果您还有其他类型的过敏症,例如食物,染料,防腐剂或动物,也请告知您的医疗保健专业人员。对于非处方产品,请仔细阅读标签或包装成分。
迄今进行的适当研究尚未显示出会限制AstagrafXL®在4岁及4岁以上儿童中使用的儿科特定问题。已经建立了安全性和有效性。
迄今为止进行的适当研究尚未显示出儿科特异性问题,这些问题会限制Prograf®在肝,肾或心脏移植患儿中的有效性。已经建立了安全性和有效性。
年龄与EnvarsusXR®在儿科人群中的影响之间的关系尚未进行适当的研究。安全性和有效性尚未确定。
迄今进行的适当研究尚未证明会限制他克莫司在老年人中有用的老年性问题。但是,老年患者更容易出现肾脏,肝脏或心脏问题,这可能需要谨慎并调整接受他克莫司治疗的患者的剂量。
妇女没有足够的研究来确定在母乳喂养期间使用这种药物的婴儿风险。在母乳喂养期间服用这种药物之前,要权衡潜在收益与潜在风险。
尽管某些药物根本不能同时使用,但在其他情况下,即使可能发生相互作用,也可以同时使用两种不同的药物。在这些情况下,您的医生可能希望更改剂量,或者可能需要其他预防措施。当您服用这种药物时,您的医疗保健专业人员知道您是否在服用以下列出的任何药物,这一点尤其重要。已根据其潜在重要性选择了以下相互作用,并且不一定是包罗万象的。
不建议将本药与以下任何药物一起使用。您的医生可能决定不使用这种药物治疗您,或更改您服用的其他一些药物。
通常不建议将此药物与以下任何药物一起使用,但在某些情况下可能需要使用。如果两种药物一起开处方,您的医生可能会更改剂量或使用一种或两种药物的频率。
将此药物与以下任何药物合用可能会增加某些副作用的风险,但同时使用这两种药物可能是您的最佳治疗方法。如果两种药物一起开处方,您的医生可能会更改剂量或使用一种或两种药物的频率。
在进食食物或进食某些类型的食物时或前后,不应使用某些药物,因为可能会发生相互作用。在某些药物上使用烟酒也可能引起相互作用。已根据其潜在重要性选择了以下相互作用,并且不一定是包罗万象的。
通常不建议同时使用以下任何一种药物,但在某些情况下可能不可避免。如果一起使用,您的医生可能会更改剂量或使用这种药物的频率,或者为您提供有关使用食物,酒精或烟草的特别说明。
其他医疗问题的存在可能会影响该药的使用。确保您告诉医生是否还有其他医疗问题,尤其是:
本节提供有关正确使用许多含有他克莫司的产品的信息。它可能不特定于Hecoria。请仔细阅读。
完全按照医生的指示服用。不要多或少服用它,也不要比医生命令的服用次数更多。过多使用会增加发生副作用的机会,而过多使用可能会导致移植器官的排斥。
该药物随附《用药指南》或患者信息插页和患者说明。仔细阅读并遵循说明。问您的医生是否有疑问。
这种药物总是与其他药物一起使用。确保您了解白天何时服用所有药物。您的医生将为您提供每日服药计划。
您可以带或不带食物一起服用速释胶囊或口服液。但是每次都以相同的方式进行。
如果您使用的是缓释胶囊:
如果您使用的是扩展版平板电脑:
如果您将颗粒剂用于口服混悬液,则可以带或不带食物一起服用,但每次都应以相同的方式服用。准备口服液:
使用这种药物时不要吃西柚或喝西柚汁。葡萄柚和葡萄柚汁会增加体内的药物含量。
在未事先咨询医生之前,请勿停止使用这种药物。您可能会在余生中服用这种药物,以防止身体排斥移植。
仅使用医生处方的该药品牌。不同品牌的工作方式可能不同。
请勿将Prograf®与环孢菌素一起使用。他克莫司或环孢菌素应至少在开始另一种药物前24小时停药。
对于不同的患者,这种药物的剂量会有所不同。遵循医生的命令或标签上的指示。以下信息仅包括该药物的平均剂量。如果您的剂量不同,请不要改变剂量,除非您的医生指示您这样做。
您服用的药物量取决于药物的强度。同样,每天服用的剂量数量,两次给药之间允许的时间以及服用药物的时间长短取决于您正在使用药物的医疗问题。
如果您错过了AstagrafXL®的剂量,并且距常规时间不到14小时,请立即服用错过的剂量。如果自常规时间以来已超过14个小时,请跳过错过的剂量并返回常规计划。
如果您错过了EnvarsusXR®的剂量,并且距常规时间不到15小时,请立即服用错过的剂量。如果自常规时间以来已超过15个小时,请跳过错过的剂量并返回常规计划。
将药物在室温下存放在密闭容器中,远离热源,湿气和直射光。避免冻结。
放在儿童接触不到的地方。
不要保留过时的药物或不再需要的药物。
询问您的医疗保健专业人员您应该如何处置不使用的任何药物。
重要的是,您的医生应定期检查您或孩子的病情,以确保该药正常工作。可能需要进行血液和尿液检查以检查不良影响。
在怀孕期间使用这种药物可能会伤害未出生的婴儿。如果父亲在性伴侣怀孕时使用它,也可能导致先天缺陷。如果您认为使用该药已怀孕,请立即告诉医生。
请勿将Prograf®与西罗莫司(Rapamune®)一起使用。
这种药物可能会增加患皮肤癌或淋巴系统癌(淋巴瘤)的风险。如果您担心这种风险,请咨询您的医生。
这种药可能会增加感染的风险。避免在使用这种药物时靠近生病的人。经常洗手。在开始使用这种药物之前,请告诉医生您是否有任何感染。告诉您的医生,您是否曾经感染过无法消失的病毒,或者感染不断复发。
当您使用他克莫司治疗时,以及停止使用他克莫司治疗后,未经医生批准不得进行任何免疫接种(疫苗)。他克莫司可能会降低您的身体抵抗力,疫苗可能效果不佳,或者您可能会感染该疫苗以预防感染。此外,您不应与其他居住在家里并接受活病毒疫苗的人在一起,因为他们有可能将病毒传播给您。活疫苗的一些例子包括麻疹,腮腺炎,流行性感冒(鼻流感疫苗),脊髓灰质炎病毒(口服形式),轮状病毒和风疹。不要靠近他们,也不要与他们呆在一起很长时间。如果对此有疑问,请咨询您的医生。
这种药物可能会增加您患BK多瘤病毒的罕见和严重病毒感染的风险。该病毒可能会影响肾脏的工作方式,并导致移植肾衰竭。如果您有以下症状中的一种,请立即咨询医生:流血的尿液,尿频或尿量减少,口渴,食欲不振,腰背或侧痛,恶心,面部,手指肿胀或小腿,呼吸困难,异常疲倦或虚弱,呕吐或体重增加。
这种药物可能会增加发生严重和罕见的脑部感染的风险,这种疾病称为进行性多灶性白质脑病(PML)。如果您有以下症状中的一种,请立即咨询医生:视力改变,失去协调能力,笨拙,精神错乱,记忆力减退,说话或理解别人的说话困难或双腿无力。
这种药可能会增加胃或肠穿孔的风险。如果您有胃痉挛或疼痛,腹泻,发烧或剧烈呕吐,有时甚至有血液,请立即咨询医生。
这种药可能会引起严重的神经系统问题。如果使用这种药物,如果有以下症状,请立即告诉医生:视力模糊,头晕,头痛,精神变化,癫痫发作,高血压或心跳加快。
使用这种药物时可能会发生高钾血症(血液中的高钾)。如果您有腹部或腹部疼痛,混乱,呼吸困难,心律不齐,恶心或呕吐,神经质,手脚或嘴唇麻木或刺痛,或腿部无力或沉重,请立即咨询医生。
他克莫司可能引起称为纯红细胞发育不良(PRCA)的疾病。这是一种非常罕见的情况,身体不再产生红血球,患者患有严重的贫血。如果发烧,嗓子疼,皮肤苍白,异常出血或瘀伤,异常疲倦或虚弱,请立即咨询医生。
告诉医生您是否有非洲或西班牙裔亲戚。移植后您患糖尿病的风险可能会增加。如果您是非裔美国人,则可能需要更高剂量的这种药。如果您有疑虑,请咨询您的医生。
在户外时,请定期使用防晒系数(SPF)至少为15的防晒霜或防晒霜。穿防护服和帽子,在上午10点至下午3点之间避免阳光直射。避免使用日光灯和日光浴床。
如果您打算生孩子,请在使用这种药物之前与您的医生交谈。一些使用这种药物的男人和女人已经变得不育(无法生育)。
除非与您的医生讨论过,否则请勿服用其他药物。这包括处方药或非处方药(非处方药[OTC])和草药(例如圣约翰草)或维生素补充剂。
除了所需的作用外,药物还可能引起某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生,但如果确实发生了,则可能需要医疗护理。
如果出现以下任何副作用,请立即与您的医生联系:
比较普遍;普遍上
不常见
罕见
发病率未知
可能会发生一些通常不需要医疗的副作用。随着身体对药物的适应,这些副作用可能会在治疗期间消失。另外,您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。请咨询您的医疗保健专业人员,是否持续存在以下不良反应或令人讨厌,或者是否对这些副作用有任何疑问:
比较普遍;普遍上
不常见
发病率未知
未列出的其他副作用也可能在某些患者中发生。如果您发现任何其他影响,请咨询您的医疗保健专业人员。
打电话给您的医生,征求有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。
注意:本文档包含有关他克莫司的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于Hecoria品牌。
适用于他克莫司:口服胶囊,口服胶囊缓释,口服颗粒,口服片剂缓释
其他剂型:
口服途径(胶囊剂,缓释剂,胶囊剂,颗粒剂)
他克莫司缓释剂或其他免疫抑制剂发展为严重感染和恶性肿瘤的风险增加,可能导致住院或死亡。他克莫司缓释型女性肝移植患者的死亡率增加;他克莫司口服胶囊,口服颗粒剂或其他免疫抑制剂可能会导致住院或死亡,但发生严重感染和恶性肿瘤的风险增加。
口服途径(平板电脑,扩展版)
他克莫司缓释片或其他免疫抑制剂发展为严重感染和恶性肿瘤的风险增加,可能导致住院或死亡。
他克莫司(Hecoria中包含的活性成分)及其所需的作用可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生,但如果确实发生了,则可能需要医疗护理。
服用他克莫司时,如果有下列任何副作用,请立即咨询医生:
比较普遍;普遍上
不常见
罕见
发病率未知
他克莫司可能会发生某些副作用,通常不需要医治。随着身体对药物的适应,这些副作用可能会在治疗期间消失。另外,您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。
请咨询您的医疗保健专业人员,是否持续存在以下不良反应或令人讨厌,或者是否对这些副作用有任何疑问:
比较普遍;普遍上
不常见
发病率未知
适用于他克莫司:静脉滴注,口服胶囊,口服胶囊缓释,口服颗粒复溶,口服片剂缓释
一些最常见的副作用包括高血压,腹泻,高血糖,贫血,头痛,震颤,失眠,疼痛和虚弱。 [参考]
非常常见(10%或更多):高血压(89%),周围水肿(36%),胸痛(19%),心包积液(15%)
未报告频率:心绞痛,心动过缓,心脏纤颤,心肌病,心肺功能衰竭,深部血栓性静脉炎,ECG异常,超声心动图异常,心率下降,出血,低血压,心肌肥大,周围血管疾病,静脉炎,心动过速,血栓形成,血管炎
上市后报告:心脏骤停,心肌梗死,心室纤颤,充血性心力衰竭,心包积液,室上性室间隔,室上性心动过速,心动过缓,扭转性室性心动过速,QT延长[参考]
非常常见(10%或更多):腹泻(72%),恶心(46%),便秘(36%),呕吐(29%),消化不良(28%)
未报告的频率:腹部增大,十二指肠炎,吞咽困难,食道炎,肠胃气胀,胃炎,胃食管炎,胃肠道出血,胃肠道穿孔,肠梗阻,口腔念珠菌病,胰腺假性囊肿,腹膜炎,直肠疾病,口腔炎,溃疡性食管炎,溃疡[参考]
非常常见(10%或更多):高血糖症(70%),低血磷症(49%),低镁血症(48%),高血钾症(45%),厌食症(34%),高血脂症(34%),低血钾症(29%)
未报告频率:异常愈合,酸中毒,碱中毒,食欲增加,碳酸氢盐减少,脱水,痛风,高钙血症,高胆固醇血症,高磷酸盐血症,高尿酸血症,高血容量,低钙血症,低血糖,低钠血症,低蛋白血症,乳酸脱氢酶增加,体重增加[参考]
非常常见(10%或更多):贫血(65%),白细胞减少症(48%),白细胞增多症(32%),血小板减少症(24%)
未报告频率:凝血障碍,瘀斑,血细胞比容增加,血红蛋白异常,低色性贫血,红细胞增多症,凝血酶原减少,血清铁减少
上市后报告:粒细胞缺乏症,弥散性血管内凝血,溶血性贫血,溶血尿毒综合征,中性粒细胞减少,全血细胞减少,纯红细胞发育不全,血小板减少性紫癜,血栓性血小板减少性紫癜[参考]
非常常见(10%或更多):头痛(64%),震颤(56%),感觉异常(40%),头晕(19%),疲劳(16%)
未报告的频率:健忘症,失语症,惊厥,脑病,出血性中风,高渗,不协调,单瘫,肌阵挛,神经压迫,神经质,神经痛,神经病,瘫痪性麻痹,精神运动技能受损,四肢瘫痪,癫痫发作,嗜睡,眩晕,书写障碍
上市后报告:昏迷,构音障碍,后可逆性脑病综合征(PRES),进行性多灶性白质脑病(PML),癫痫持续状态,四肢瘫痪,松弛性瘫痪,偏瘫,失语,晕厥,晕厥,腕管综合征,神经压迫,mutism,构音障碍[参考]
很常见(10%或更多):失眠(64%)
未报告的频率:异常的梦,躁动,焦虑,困惑,哭泣,抑郁,情绪不稳,幻觉,精神状态改变,情绪升高,噩梦,精神病,思维异常
上市后报告:Mutism [参考]
非常常见(10%或更多):疼痛(63%),乏力(54%),发烧(48%)
未报告频率:脓肿,意外伤害,发冷,耳痛,跌倒,感觉异常,广泛性水肿,疝气,中耳炎,败血症,温度不耐受,耳鸣[参考]
非常常见(10%或更多):血清肌酐增加(45%),BUN增加(30%)
未报告频率:BK肾病,肾积水,肾衰竭,中毒性肾病,肾小管坏死[参考]
非常常见(10%或更多):胸腔积液(36%),呼吸困难(29%),肺不张(28%),咳嗽加剧(18%),支气管炎(17%)
未报告的频率:哮喘,肺气肿,打ic,肺部疾病,咽炎,肺炎,气胸,肺水肿,鼻炎,鼻窦炎,声音改变
上市后报告:间质性肺疾病,肺动脉高压,肺浸润,打ic [参考]
很常见(10%或更多):肝功能检查异常(36%)
未报告频率:胆管炎,胆汁淤积性黄疸,GGT升高,肉芽肿性肝炎,肝炎,黄疸[参考]
非常常见(10%或更多):瘙痒(36%),皮疹(24%)
未报告频率:脱发,蜂窝织炎,多毛症,光敏性,出汗
上市后报告:色素沉着[参考]
非常常见(10%或更多):尿路感染(34%),尿少(19%)
未报告频率:蛋白尿,膀胱痉挛,膀胱炎,排尿困难,血尿,夜尿,脓尿,急迫性尿失禁,尿频,尿失禁,尿留,阴道炎,出血性膀胱炎,尿retention留[参考]
非常常见(10%或更多):巨细胞病毒感染(12%)
未报告的频率:流感综合征,移植物抗宿主病(急性和慢性) [参考]
上市后报告:爱泼斯坦-巴尔病毒相关的淋巴增生性疾病,肝脾T细胞淋巴瘤,白血病,淋巴瘤,黑色素瘤,移植后的淋巴增生性疾病(PTLD) [参考]
未报告的频率:关节痛,全身痉挛,关节疾病,腿抽筋,行动不便,肌无力,肌痛,骨质疏松
上市后报道:横纹肌溶解症,多关节炎,四肢疼痛,包括钙调磷酸酶抑制剂诱导的疼痛综合症(CIPS) [参考]
未报告频率:过敏,史蒂文斯-约翰逊综合征,中毒性表皮坏死溶解,荨麻疹[参考]
未报告频率:视力异常,弱视,失明,视神经萎缩,畏光[Ref]
1. Cerner Multum,Inc.“英国产品特性摘要”。 00
2.“产品信息。Prograf(他克莫司)。”伊利诺伊州迪尔菲尔德的藤泽市。
3. Cerner Multum,Inc.“澳大利亚产品信息”。 00
某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。
由于其潜在的肾毒性,因此应考虑在已接受肝或心脏移植手术且已存在肾功能不全的患者中,在治疗剂量范围的较低范围内服用Hecoria(他克莫司胶囊,USP)。可能需要将剂量进一步降低至目标范围以下。
对于有少尿的肾移植患者,最初的Hecoria剂量应在移植后6小时内和移植后24小时内给药,但可能要等到肾脏功能恢复后再进行。
由于清除率降低和半衰期延长,患有严重肝功能不全(Child Pugh≥10)的患者可能需要较低剂量的Hecoria(他克莫司胶囊,USP)。必须密切监测血液浓度。
在经历移植后肝功能损害的肝移植受者中使用Hecoria可能与增加他克莫司的全血浓度相关的发生肾功能不全的风险增加有关。这些患者应受到密切监测,并应考虑调整剂量。一些证据表明,这些患者应使用较低的剂量[见剂量和行政管理(2.1),特殊人群的使用(8.7)和临床药理学(12.3) ]。
如果可能,建议患者开始用Hecoria(他克莫司胶囊,USP)进行口服治疗。
成年人的初始剂量和他克莫司全血谷浓度见表1 ,儿科患者的他克莫司全血浓度见表3 [见剂量和管理(2.1,2.2) ];肾移植患者的血药浓度监测详情[见剂量和管理( 2.1 ) ]。
重要的是,每天带或不带食物连续服用Hecoria胶囊很重要,因为食物的存在和成分会降低Hecoria的生物利用度[见临床药理学(12.3) ]。
患者不应与Hecoria一起吃葡萄柚或喝葡萄柚汁[见药物相互作用(7.2) ]。
Hecoria不应与环孢霉素同时使用。至少应在开始使用24小时之前停用Hecoria或环孢菌素。在Hecoria或环孢菌素浓度升高的情况下,通常应进一步延迟与其他药物的给药。
对于无法口服Hecoria(他克莫司胶囊,USP)的患者,可以通过他克莫司注射液作为连续静脉输注开始治疗。如果必须进行静脉治疗,则建议在可以耐受口服治疗后立即从静脉他克莫司转为口服他克莫司。这通常在2到3天内发生。对于接受静脉输液的患者,应在停止静脉输液后的8至12小时内给予第一剂口服治疗。
他克莫司血药浓度的监测与其他实验室和临床参数的结合被认为是对患者管理进行排异反应,毒性,剂量调整和依从性评估的重要辅助手段。表1列出了全血谷浓度。影响监测频率的因素包括但不限于肝或肾功能不全,可能相互作用的药物的添加或停用以及移植后的时间。血液浓度监测不能替代肾脏和肝功能监测以及组织活检。来自临床试验的数据表明,他克莫司全血浓度在移植后的第一周内变化最大。
毒性和功效失效的相对风险与他克莫司全血谷浓度有关。因此,建议监测全血谷浓度以帮助临床评估毒性和功效失败。
通常用于他克莫司测定的方法包括高效液相色谱和串联质谱检测(HPLC / MS / MS)和免疫测定。免疫测定可能会与代谢产物以及母体化合物发生反应。因此,通过免疫测定获得的测定结果相对于HPLC / MS结果可能具有正偏差。偏倚可能取决于具体的检测方法和实验室。必须使用详细的检测方法和所使用的生物基质知识,才能比较使用现有检测方法发表的文献中的浓度与患者的浓度。全血是选择的基质,应将标本收集到含有乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝剂的试管中。不建议使用肝素抗凝剂,因为在储存时容易形成血凝块。未立即分析的样品应储存在室温或冰箱中,并在7天内进行分析;有关详细信息,请参见测定说明。如果样品需要保存更长的时间,则应将其在-20°C下深度冷冻。一项研究表明,在-20°C下保存6个月的样品的药物回收率> 90%,在6个月后发现回收率降低。
Hecoria品牌名称已在美国停止使用。如果该产品的通用版本已获得FDA批准,则可能有通用的等效产品。
Hecoria(他克莫司胶囊,USP)适用于预防接受异体肾移植的患者的器官排斥反应。建议Hecoria与硫唑嘌呤或霉酚酸酯(MMF)和肾上腺皮质类固醇同时使用[请参阅临床研究( 14.1 ) ]。建议对所有接受Hecoria的患者进行治疗药物监测[见剂量和管理( 2.6 ) ]。
Hecoria(他克莫司胶囊,USP)可用于预防异基因肝移植患者的器官排斥反应。建议将Hecoria与肾上腺皮质类固醇同时使用[参见临床研究( 14.2 ) ]。建议对所有接受Hecoria的患者进行治疗药物监测[见剂量和管理( 2.6 ) ]。
Hecoria(他克莫司胶囊,USP)适用于预防接受异基因心脏移植的患者的器官排斥反应。建议将Hecoria与硫唑嘌呤或霉酚酸酯(MMF)和肾上腺皮质类固醇同时使用[参见临床研究( 14.3 ) ]。建议对所有接受Hecoria的患者进行治疗药物监测[见剂量和管理( 2.6 ) ]。
Hecoria(他克莫司胶囊,USP)不应与环孢霉素同时使用[见剂量和给药方法( 2.5 ) ]。
他克莫司注射液应预留给无法口服Hecoria胶囊的患者[参见剂量和管理( 2.1 )和警告和注意事项( 5.11 ) ] 。
不建议在肝和心脏移植中与西罗莫司一起使用。 Hecoria与西罗莫司的安全性和疗效在肾脏移植中尚未确定[参见警告和注意事项( 5.12 ) ]。
表1列出了成人肾,肝或心脏移植患者的初始口服剂量建议以及全血谷浓度建议。 Hecoria(他克莫司胶囊,USP)的初始剂量应在肝和心脏移植患者移植后不早于6小时的时间给药。在肾脏移植患者中,最初的Hecoria剂量可在移植后24小时内服用,但应延迟至肾功能恢复。有关血液浓度监测的详细信息,请参见剂量和管理( 2.6 ) 。
表1.成年人最初口服剂量建议和观察到的全血谷浓度的摘要
患者人数 | 推荐的Hecoria初始口服剂量 注意:每日剂量应分两次服用,每12小时一次 | 观察他克莫司全血槽浓度 |
成人肾移植患者 与硫唑嘌呤合用 | 0.2 mg / kg /天 | 第1至3个月:7至20 ng / mL 第4到12个月:5到15 ng / mL |
与MMF / IL-2组合 受体拮抗剂 | 0.1 mg / kg /天 | 第1到12个月:4到11 ng / mL |
成人肝移植患者 | 0.10至0.15 mg / kg /天 | 第1到12个月:5到20 ng / mL |
成人心脏移植患者 | 0.075 mg / kg /天 | 第1至3个月:10至20 ng / mL ≥4个月:5至15 ng / mL |
a在另一项较小的试验中,他克莫司的初始剂量为0.15至0.2 mg / kg /天,观察到的他克莫司浓度在1至3个月内为6至16 ng / mL,在4至12个月内为5至12 ng / mL [参见临床研究(14.1) ]。
应根据排斥反应和耐受性的临床评估确定剂量。低于建议的初始剂量的Hecoria剂量可能足以维持治疗。建议在移植后早期使用肾上腺皮质类固醇进行辅助治疗。
肾脏移植患者的数据表明,与白种人患者相比,黑人患者需要更高的剂量才能达到可比的谷浓度(表2 )。
移植后时间 | 高加索人 n = 114 | 黑色 n = 56 | ||
剂量 (毫克/千克) | 槽浓度 (ng / mL) | 剂量 (毫克/千克) | 槽浓度(ng / mL) | |
第七天 | 0.18 | 12 | 0.23 | 10.9 |
第1个月 | 0.17 | 12.8 | 0.26 | 12.9 |
第6个月 | 0.14 | 11.8 | 0.24 | 11.5 |
第十二个月 | 0.13 | 10.1 | 0.19 | 11 |
初始剂量–注射
他克莫司注射液仅应在患者不能耐受口服Hecoria的连续静脉输注时使用(他克莫司胶囊,USP)。一旦患者可耐受口服Hecoria胶囊,通常应在2至3天内停止他克莫司注射。对于接受静脉输液的患者,应在停止静脉输液后的8至12小时内给予第一剂口服治疗。
上述观察到的谷浓度仅适用于Hecoria的口服给药;尽管连续注射静脉输注他克莫司可监测患者的Hecoria浓度,但所观察到的浓度与通过口服治疗观察到的谷浓度所估计的暴露水平不具有可比性。
他克莫司注射液的推荐起始剂量在肾脏和肝脏移植中为0.03至0.05 mg / kg /天,在心脏移植中为连续IV输注的0.01 mg / kg /天。成年患者应在给药范围的下限接受剂量。建议在移植后早期进行肾上腺皮质激素治疗。
含有蓖麻油衍生物的注射剂,例如他克莫司注射剂,已经发生过敏反应[见警告和注意事项( 5.11 ) ]。
表3列出了儿科肝移植患者的初始口服剂量建议以及全血谷浓度的建议。有关血液浓度监测的详细信息,请参见剂量和管理( 2.6 ) 。如有必要,小儿患者可以开始使用0.03至0.05 mg / kg /天的IV剂量。
患者人数 | 推荐的Hecoria初始口服剂量 注意:每日剂量应分两次服用,每12小时一次 | 观察他克莫司全血槽浓度 |
小儿肝移植患者 | 0.15至0.20 mg / kg /天 | 第1到12个月:5到20 ng / mL |
没有肾或肝功能障碍的小儿肝移植患者需要和耐受的剂量要比成人高,以达到相似的血药浓度。
小儿肾脏和心脏移植患者的经验有限。
由于其潜在的肾毒性,因此应考虑在已接受肝或心脏移植手术且已存在肾功能不全的患者中,在治疗剂量范围的较低范围内服用Hecoria(他克莫司胶囊,USP)。可能需要将剂量进一步降低至目标范围以下。
对于有少尿的肾移植患者,最初的Hecoria剂量应在移植后6小时内和移植后24小时内给药,但可能要等到肾脏功能恢复后再进行。
由于清除率降低和半衰期延长,患有严重肝功能不全(Child Pugh≥10)的患者可能需要较低剂量的Hecoria(他克莫司胶囊,USP)。必须密切监测血液浓度。
在经历移植后肝功能损害的肝移植受者中使用Hecoria可能与增加他克莫司的全血浓度相关的发生肾功能不全的风险增加有关。这些患者应受到密切监测,并应考虑调整剂量。一些证据表明,这些患者应使用较低的剂量[见剂量和行政管理( 2.1 ),特定人群的使用( 8.7 )和临床药理学( 12.3 ) ]。
如果可能,建议患者开始用Hecoria(他克莫司胶囊,USP)进行口服治疗。
初始剂量和观察到的他克莫司全成人血谷浓度示于表1和用于表3儿科[见剂量和给药( 2.1 , 2.2 )];肾移植患者的血药浓度监测详情[见剂量和管理( 2.1 ) ]。
重要的是,无论有无食物,每天都必须连续服用Hecoria胶囊,因为食物的存在和成分会降低Hecoria的生物利用度[见临床药理学( 12.3 ) ]。
患者不应与Hecoria一起吃葡萄柚或喝葡萄柚汁[见药物相互作用( 7.2 ) ]。
Hecoria不应与环孢霉素同时使用。至少应在开始使用24小时之前停用Hecoria或环孢菌素。在Hecoria或环孢菌素浓度升高的情况下,通常应进一步延迟与其他药物的给药。
对于无法口服Hecoria(他克莫司胶囊,USP)的患者,可以通过他克莫司注射液作为连续静脉输注开始治疗。如果必须进行静脉治疗,则建议在可以耐受口服治疗后立即从静脉他克莫司转为口服他克莫司。这通常在2到3天内发生。对于接受静脉输液的患者,应在停止静脉输液后的8至12小时内给予第一剂口服治疗。
他克莫司血药浓度的监测与其他实验室和临床参数的结合被认为是对患者管理进行排异反应,毒性,剂量调整和依从性评估的重要辅助手段。表1列出了全血谷浓度。影响监测频率的因素包括但不限于肝或肾功能不全,可能相互作用的药物的添加或停用以及移植后的时间。血液浓度监测不能替代肾脏和肝功能监测以及组织活检。来自临床试验的数据表明,他克莫司全血浓度在移植后的第一周内变化最大。
毒性和功效失效的相对风险与他克莫司全血谷浓度有关。因此,建议监测全血谷浓度以帮助临床评估毒性和功效失败。
通常用于他克莫司测定的方法包括高效液相色谱和串联质谱检测(HPLC / MS / MS)和免疫测定。免疫测定可能会与代谢产物以及母体化合物发生反应。因此,通过免疫测定获得的测定结果相对于HPLC / MS结果可能具有正偏差。偏倚可能取决于具体的检测方法和实验室。必须使用详细的检测方法和所使用的生物基质知识,才能比较使用现有检测方法发表的文献中的浓度与患者的浓度。全血是选择的基质,应将标本收集到含有乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝剂的试管中。不建议使用肝素抗凝剂,因为在储存时容易形成血凝块。未立即分析的样品应储存在室温或冰箱中,并在7天内进行分析;有关详细信息,请参见测定说明。如果样品需要保存更长的时间,则应将其在-20°C下深度冷冻。一项研究表明,在-20°C下保存6个月的样品的药物回收率> 90%,在6个月后发现回收率降低。
Hecoria(他克莫司胶囊,USP)的浓度为0.5 mg,1 mg和5 mg。
含有白色至灰白色粉末的Hecoria(他克莫司胶囊,USP)相当于0.5毫克无水他克莫司,是硬明胶胶囊,具有白色不透明的身体和象牙质的帽子。身体上印有“ 0.5 mg”字样,笔盖上印有“ Hecoria”字样的黑色墨水。
含有白色至灰白色粉末的Hecoria(他克莫司胶囊,USP)相当于1毫克无水他克莫司,是硬明胶胶囊,具有白色不透明的身体和棕色的帽子。身体上印有“ 1 mg”字样,笔帽上印有“ Hecoria”字样的黑色墨水。
含有白色至灰白色粉末的Hecoria(他克莫司胶囊,USP)相当于5毫克无水他克莫司,是硬明胶胶囊,具有白色不透明的身体和橙色的帽子。身体上印有“ 5 mg”字样,笔盖上印有“ Hecoria”字样的黑色墨水。
Hecoria(他克莫司)胶囊对他克莫司过敏的患者禁用。过敏反应的症状包括呼吸困难,皮疹,瘙痒和急性呼吸窘迫综合征[见不良反应( 6 ) ]。
只有具有免疫抑制治疗和器官移植患者管理经验的医生才能使用Hecoria(他克莫司)胶囊。接受药物治疗的患者应在配备有足够实验室和支持性医疗资源的设施中进行管理。负责维持治疗的医师应具有患者随访所需要的完整信息[请参阅框内警告]。
接受包括Hecoria(他克莫司)胶囊在内的免疫抑制剂的患者罹患淋巴瘤和其他恶性肿瘤,特别是皮肤恶性肿瘤的风险增加[见框内警告] 。该风险似乎与免疫抑制的强度和持续时间有关,而不是与使用任何特定药物有关。
通常,对于罹患皮肤癌的风险较高的患者,应穿着防护服并使用具有高保护因子的防晒霜,以限制暴露在阳光和紫外线下。
免疫抑制器官移植受者已有移植后淋巴组织增生性疾病(PTLD)的报道。大部分PTLD事件似乎与爱泼斯坦巴尔病毒(EBV)感染有关。在EBV呈阴性的人群中,包括许多幼儿,PTLD的风险似乎最大。
患者接受免疫抑制剂,包括Hecoria(他克莫司)胶囊,处于发展细菌,病毒,真菌的风险增加,和原生动物感染,包括机会性感染[见黑框警告和警告和注意事项( 5.4 , 5.5 )]。这些感染可能导致严重后果,包括致命后果。由于免疫系统过度抑制的危险会增加对感染的敏感性,因此应谨慎使用联合免疫抑制疗法。
接受包括Hecoria(他克莫司)胶囊在内的免疫抑制剂的患者发生机会感染的风险增加,包括多瘤病毒感染。移植患者的多瘤病毒感染可能会导致严重的甚至致命的后果。这些包括多巴瘤病毒相关性肾病(PVAN),主要是由于BK病毒感染引起的,以及JC病毒相关的进行性多灶性白质脑病(PML),已在接受他克莫司的患者中观察到[见不良反应( 6.2 ) ]。
PVAN与严重的预后相关,包括肾功能恶化和肾移植物丢失[见不良反应( 6.2 ) ]。病人监护可能有助于发现有PVAN危险的病人。
据报道,接受Hecoria治疗的患者患有PML。 PML有时是致命的,通常表现为偏瘫,冷漠,精神错乱,认知缺陷和共济失调。 PML的危险因素包括采用免疫抑制剂治疗和免疫功能受损。对于免疫抑制的患者,医师应在报告神经系统症状的患者的鉴别诊断中考虑PML,并应考虑与神经科医生进行临床咨询。
对于有PVAN或PML证据的患者,应考虑减少免疫抑制。医师还应考虑免疫抑制降低对同种异体移植功能造成的风险。
接受包括Hecoria(他克莫司)胶囊在内的免疫抑制剂的患者发生CMV病毒血症和CMV疾病的风险增加。在移植时接受CMV血清反应阳性供者移植物的CMV血清阴性的移植受体中,CMV疾病的风险最高。存在限制CMV疾病的治疗方法,应常规提供。病人监护可能有助于发现有巨细胞病毒病风险的病人。应考虑减少发生CMV病毒血症和/或CMV疾病的患者的免疫抑制量。
他克莫司在肾脏,肝脏和心脏移植的临床试验中显示可引起新的糖尿病发作。在某些患者中,移植后新发糖尿病可能是可逆的。黑人和西班牙裔肾脏移植患者的风险增加。使用Hecoria(他克莫司)胶囊的患者应密切监测血糖浓度[见不良反应( 6.1 ) ]。
像其他钙调神经磷酸酶抑制剂一样,Hecoria(他克莫司)胶囊可引起急性或慢性肾毒性,尤其是大剂量使用时。急性肾毒性最常与传入肾小动脉的血管收缩有关,其特征是血清肌酐升高,高钾血症和/或尿量减少,并且通常是可逆的。慢性钙调神经磷酸酶抑制剂的肾毒性与血清肌酐增加,肾移植物寿命减少以及肾脏活检中观察到的特征性组织学改变有关。与慢性钙调神经磷酸酶抑制剂肾毒性相关的改变通常是进行性的。肾功能受损的患者应密切监测,因为他克莫司的剂量可能需要减少。对于剂量调整无反应的血清肌酐水平持续升高的患者,应考虑改用另一种免疫抑制疗法。
根据报告的与肾功能下降有关的不良反应,在美国和欧洲的随机试验中,分别有大约52%的肾移植患者和40%和36%的接受他克莫司治疗的肝移植患者发生肾毒性,有59%发生肾毒性。欧洲一项随机试验中的心脏移植患者的数量[见不良反应( 6.1 ) ]。
由于可能会加重或协同损害肾功能,因此在将Hecoria与可能与肾功能障碍有关的药物一起给药时应格外小心。这些包括但不限于氨基糖苷,更昔洛韦,两性霉素B,顺铂,核苷酸逆转录酶抑制剂(例如替诺福韦)和蛋白酶抑制剂(例如利托那韦,茚地那韦)。同样,与CYP3A4抑制剂(例如抗真菌药(例如,酮康唑),钙通道阻滞剂(例如,地尔硫卓,维拉帕米)和大环内酯类抗生素(例如,克拉霉素,红霉素,曲安霉素)一起使用时,应谨慎行事。全血浓度由于抑制他克莫司代谢的[见药物相互作用( 7.3 , 7.4 , 7.5 , 7.6 )]。
Hecoria(他克莫司)胶囊可能会引起一系列神经毒性,尤其是在大剂量使用时。最严重的神经毒性包括后可逆性脑病综合征(PRES),ir妄和昏迷。据报道,使用他克莫司治疗的患者出现PRES。指示PRES的症状包括头痛,精神状态改变,癫痫发作,视力障碍和高血压。可以通过放射学程序确认诊断。如果怀疑或诊断出PRES,应维持血压控制并建议立即降低免疫抑制。该综合征的特征是免疫抑制减少或停止后症状逆转。
在没有PRES的情况下,昏迷和del妄也与他克莫司的高血浆浓度有关。接受Hecoria的成年和小儿患者均发生癫痫发作[见不良反应( 6.1 ) ]。
不太严重的神经毒性包括震颤,瘫痪,头痛以及运动功能,精神状态和感觉功能的其他变化[参见不良反应( 6.1 ) ]。颤抖和头痛与他克莫司的全血浓度高有关,可能对剂量调整有反应。
据报道,使用Hecoria(他克莫司)胶囊会引起高钾血症。应监测血清钾水平。在Hecoria治疗期间,在使用其他也与高钾血症相关的药物(例如保钾利尿剂,ACEI抑制剂,血管紧张素受体阻滞剂)之前,应仔细考虑[见不良反应( 6.1 ) ]。
高血压是Hecoria(他克莫司)胶囊治疗的常见不良反应,可能需要抗高血压治疗[见不良反应( 6.1 ) ]。可以使用任何一种常见的降压药来控制血压,尽管在使用与高钾血症相关的降压药(例如保钾利尿剂,ACEI抑制剂,血管紧张素受体阻滞剂)之前应仔细考虑[参见警告和注意事项( 5.9 ) ]。钙通道阻滞剂可能会增加他克莫司的血药浓度,因此需要减少Hecoria的剂量[参见药物相互作用( 7.5 ) ]。
少数患者(0.6%)中含有蓖麻油衍生物(包括他克莫司)的注射剂发生过敏反应。这些反应的确切原因尚不清楚。对于不能服用他克莫司胶囊的患者,应保留他克莫司注射剂[见适应症和用法( 1.4 ) ]。
开始输注他克莫司的患者应在输注开始后至少头30分钟进行连续观察,此后应经常观察。如果出现过敏反应的体征或症状,应停止输注。床旁应该有肾上腺素的水溶液以及氧气的来源。
在肾移植患者中尚未确定Hecoria(他克莫司)胶囊与西罗莫司的安全性和疗效。
在从头肝移植患者的研究中,将西罗莫司与他克莫司同时使用会增加死亡率,移植物丢失和肝动脉血栓形成(HAT),因此不建议使用[见适应症和用法(1.4) ]。
在一项美国试验中,在心脏移植患者中使用西罗莫司(每天2 mg)与他克莫司联合使用会增加肾功能损害,伤口愈合并发症和胰岛素依赖性移植后糖尿病的风险,因此不建议使用[见临床研究(14.3) ]。
当将Hecoria(他克莫司)与强效CYP3A4抑制剂(例如telaprevir,boceprevir,ritonavir,酮康唑,伊曲康唑,伏立康唑,克拉霉素)和强诱导剂(例如rifampin,rifabutin)共同给药时,Hecrorias的剂量和治疗方案应随之调整建议经常监测他克莫司全血谷浓度和他克莫司相关的不良反应[见药物相互作用( 7 ) ]。
Hecoria(他克莫司)可能会延长QT / QTc间隔,并可能导致尖尖扭转综合征。先天性长QT综合征患者应避免Hecoria(他克莫司)。对于充血性心力衰竭,缓慢性心律失常,服用某些导致QT延长的抗心律失常药物或其他药物的患者以及电解质紊乱(如低钾血症,低钙血症或低镁血症)的患者,请考虑获取心电图并监测电解质(镁,钾,钙)在治疗期间定期。
当将他克莫司与也有可能延长QT间隔,减少他克莫司剂量,经常监测他克莫司全血浓度和监测QT延长的其他底物和/或CYP3A4抑制剂同时给药。据报道他克莫司与胺碘酮合用会导致他克莫司全血浓度升高,无论是否同时存在QT延长[见药物相互作用( 7 ) ]。
婴儿,儿童和成人,尤其是他克莫司谷浓度高的人,都有心肌肥大的报道,通常通过超声心动图显示左心室后壁和室间隔厚度同心增加来体现。在大多数情况下,减少剂量或停止治疗后,这种状况可逆。对于接受他克莫司治疗而出现肾功能衰竭或心室功能不全的临床表现的患者,应考虑超声心动图评估。如果诊断出心肌肥大,应考虑减少Hecoria(他克莫司)胶囊的剂量或停用[见不良反应( 6.2 ) ]。
他克莫司治疗期间应避免使用活疫苗;实例包括(但不限于)以下:鼻内流感,麻疹,腮腺炎,风疹,口服脊髓灰质炎,卡介苗,黄热病,水痘和TY21a伤寒疫苗。
他克莫司治疗的患者中曾报道纯红细胞发育不全(PRCA)病例。他克莫司引起的PRCA的机制尚未阐明。所有患者均报告了PRCA的危险因素,例如细小病毒B19感染,基础疾病或与PRCA相关的药物。如果诊断出PRCA,应考虑停用Hecoria(他克莫司)胶囊[请参阅不良反应( 6.2 ) ]。
据报道,接受Hecoria(他克莫司)治疗的患者存在胃肠道穿孔;所有报告的病例均被认为是移植手术的并发症或伴有感染,憩室或恶性肿瘤。由于胃肠道穿孔可能很严重或危及生命,因此应立即采取适当的医学/外科治疗[见不良反应( 6.1 ) ]。
标签的其他部分详细讨论了以下严重的药物不良反应,以及在其他方面很重要的不良反应:
由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的,因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较,并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。此外,临床试验并非旨在建立研究小组之间关于以下讨论的不良反应的比较差异。
肾脏移植
在三项随机肾移植试验中确定了不良反应的发生率。一项试验使用硫唑嘌呤(AZA)和皮质类固醇,两项试验同时使用霉酚酸酯(MMF)和皮质类固醇维持免疫抑制。
在试验中评估了基于他克莫司的免疫抑制联合硫唑嘌呤和皮质类固醇的肾移植,其中205例患者接受了他克莫司的免疫抑制,而207例患者接受了环孢素的免疫抑制。该研究人群的平均年龄为43岁(他克莫司的平均±标准偏差为43±13岁,环孢霉素组的平均平均值为44±12岁),男性分布为61%,组成为白人(58%),黑人( 25%),西班牙裔(12%)和其他(5%)。该试验的移植后12个月信息如下。
他克莫司治疗的肾移植患者中观察到的最常见不良反应(≥30%)是:感染,震颤,高血压,肾功能异常,便秘,腹泻,头痛,腹痛,失眠,恶心,低镁血症,尿路感染,低血磷,外周水肿,乏力,疼痛,高脂血症,高钾血症和贫血。
他克莫司联合硫唑嘌呤治疗的肾移植患者中,发生≥15%的不良反应如下:
他克莫司/ AZA (N = 205) | 环孢霉素/ AZA (N = 207) | |
神经系统 | ||
震颤 | 54% | 34% |
头痛 | 44% | 38% |
失眠 | 32% | 30% |
感觉异常 | 23% | 16% |
头晕 | 19% | 16% |
胃肠道 | ||
腹泻 | 44% | 41% |
恶心 | 38% | 36% |
便秘 | 35% | 43% |
呕吐 | 29% | 23% |
消化不良 | 28% | 20% |
心血管的 | ||
高血压 | 50% | 52% |
胸痛 | 19% | 13% |
泌尿生殖器 | ||
肌酐增加 | 45% | 42% |
尿路感染 | 34% | 35% |
代谢与营养 | ||
低磷血症 | 49% | 53% |
低镁血症 | 34% | 17% |
高脂血症 | 31% | 38% |
高钾血症 | 31% | 32% |
糖尿病 | 24% | 9% |
低钾血症 | 22% | 25% |
高血糖症 | 22% | 16% |
浮肿 | 18% | 19% |
血淋巴和淋巴 | ||
贫血 | 30% | 24% |
白细胞减少症 | 15% | 17% |
杂 | ||
感染 | 45% | 49% |
周围水肿 | 36% | 48% |
虚弱 | 34% | 30% |
腹痛 | 33% | 31% |
疼痛 | 32% | 30% |
发热 | 29% | 29% |
背疼 | 24% | 20% |
呼吸系统 | ||
呼吸困难 | 22% | 18% |
咳嗽增加 | 18% | 15% |
肌肉骨骼 | ||
关节痛 | 25% | 24% |
皮肤 | ||
皮疹 | 17% | 12% |
瘙痒 | 15% | 7% |
进行了两项试验,以他克莫司为基础与MMF和皮质类固醇一起进行免疫抑制。在非美国试验(研究1)中,不良反应的发生率基于接受他克莫司(C组,n = 403)或两种环孢素(CsA)治疗方案(A组,n = 384和B组,n = 408)与MMF和皮质类固醇合用;除两个环孢菌素组之一的患者外,所有患者均接受达珠单抗的诱导。该试验人群的平均年龄为46岁(范围为17至76岁),其中男性分布为65%,白种人构成为93%。该试验的移植后12个月信息如下。
在研究1中,使用他克莫司与MMF联合治疗的肾移植患者中,发生≥10%的不良反应[注:该试验完全在美国以外进行。与美国的试验相比,此类试验通常报告不良反应的发生率较低]。
他克莫司(C组) | 环孢霉素(A组) | 环孢菌素(B组) | |||||
(N = 403) | (N = 384) | (N = 408) | |||||
腹泻 | 25% | 16% | 13% | ||||
尿路感染 | 24% | 28% | 24% | ||||
贫血 | 17% | 19% | 17% | ||||
高血压 | 13% | 14% | 12% | ||||
白细胞减少症 | 13% | 10% | 10% | ||||
水肿周边 | 11% | 12% | 13% | ||||
具有高度临床意义。避免组合;互动的风险大于收益。 | |
具有中等临床意义。通常避免组合;仅在特殊情况下使用。 | |
临床意义不大。降低风险;评估风险并考虑使用替代药物,采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 | |
没有可用的互动信息。 |