Helidac（口服）

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描述：

Helidac Therapy由112份水杨酸铋铋咀嚼片262.4 mg，USP 56甲硝唑250 mg片剂和USP 56盐酸四环素500 mg胶囊组成，用于口服。

水杨酸铋咀嚼片：每片粉红色的圆形片剂含有262.4毫克水杨酸铋（102毫克水杨酸盐）用于口服。

碱式水杨酸铋是一种细的，白色，无味和无味的粉末，稳定且不吸湿。它是三价铋和水杨酸的高度不溶性盐。

次水杨酸铋是具有以下结构式的2-羟基苯甲酸铋（3+）盐：

非活性成分：每片水杨酸铋咀嚼片包含碳酸钙，D＆C Red 27号铝色淀，硬脂酸镁，甘露醇，聚维酮，糖精钠，滑石粉和冬青香精。

USP甲硝唑片：每粒白色药片含250毫克甲硝唑。甲硝唑是2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇，具有以下结构式：

非活性成分：每个甲硝唑片均包含胶体二氧化硅，羟丙基纤维素，乳糖（无水），羟乙酸淀粉钠，硬脂酸和微晶纤维素。

盐酸四环素胶囊，美国药典：每个黑色和黄色胶囊均含500毫克四环素盐酸盐。四环素是一种黄色，无味的结晶性粉末。四环素在空气中稳定，但是暴露于强烈的阳光下会使其变暗。在pH值低于2的溶液中会影响其效能，并会被氢氧化碱溶液迅速破坏。四环素微溶于水，易溶于稀酸和碱金属氢氧化物溶液，难溶于醇，几乎不溶于氯仿和乙醚。

盐酸四环素是（4S，4aS，5aS，6S，12aS）-4-（二甲氨基）-1,4,4a，5,5a，6,11,12a-八氢-3,6,10,12,12a-五羟基-6-甲基-1,11-二氧代-2-萘并羧酰胺单盐酸盐，具有以下结构式：

非活性成分：每个盐酸四环素胶囊均含有乳糖，硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠； D＆C黄色No.10，FD＆C蓝色No.1，FD＆C红色No. 40，明胶和二氧化钛。它还可能包含苯甲醇，对羟基苯甲酸丁酯，乙二胺四乙酸钙二钠，FD＆C黄色。 6，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，二氧化硅和丙酸钠。

盐酸四环素胶囊的压印油墨含有二氧化钛。它还可能包含二甲基聚硅氧烷，蒸馏水，乙醇，乙二醇单乙醚，药用釉料，药用紫胶和大豆卵磷脂。

临床药理：

药代动力学：尚未研究联合使用Helidac治疗成分（次水杨酸铋咀嚼片，甲硝唑片和盐酸四环素胶囊）的药代动力学。没有相关信息，这些药物同时或与酸抑制剂合用后，胃黏膜中的铋，甲硝唑和四环素的浓度没有信息。以下提供的全身药代动力学信息是基于每种产品单独给药的研究。

水杨酸铋：口服时，水杨酸铋在胃肠道中几乎完全水解成铋和水杨酸。因此，口服后水杨酸铋的药代动力学可以用铋和水杨酸的单独药代动力学来描述。

铋：口服剂量的水杨酸铋少于1％从胃肠道吸收到体循环中。吸收的铋分布在全身。铋与血浆蛋白高度结合（> 90％）。铋具有多种处置半衰期，中间半衰期为5至11天，终末半衰期为21至72天。铋的清除主要是通过尿路和胆道，肾脏清除率为50±18 mL / min。在禁食的条件下，每天四次口服787 mg水杨酸铋（3片咀嚼片），连续2周口服后的平均血中铋浓度为5.1±3.1 ng / mL。在另一项研究中，平均波谷血液浓度铋后525毫克碱式水杨酸铋2周口服给药（如碱式-水杨酸铋®液体悬浮液），每天4次为5毫微克/毫升的最高值是32毫微克/毫升。

水杨酸：水杨酸铋咀嚼片的口服剂量吸收了超过80％的水杨酸。水杨酸与血浆蛋白结合约90％。分布体积约为170毫升/千克体重。水杨酸被广泛代谢，大约10％的尿素原样排泄在尿液中。水杨酸的代谢清除率是饱和的。因此，在高于525 mg的水杨酸铋剂量下观察到非线性药代动力学。女性的水杨酸代谢清除率低于男性。单次口服525 mg水杨酸铋后，水杨酸的终末半衰期为2至5小时。单次口服525 mg水杨酸铋（2咀嚼片）后，禁食条件下血浆水杨酸的平均峰值浓度为13.1±3.4 mcg / mL。每天四次口服525 mg亚水杨酸铋（作为PEPTO-BISMOL液体混悬液），连续2周口服后的平均稳态血清总水杨酸盐浓度为24 mcg / mL，最高值为70 mcg / mL。

甲硝唑：口服后甲硝唑吸收良好，血浆峰值浓度在给药后1至2小时之间。甲硝唑的血浆浓度与给药剂量成正比，口服250 mg产生的峰值血浆浓度为6 mcg / mL。研究表明，男性和女性之间没有明显的生物利用度差异。但是，由于体重差异，男性的血浆水平通常较低。

甲硝唑是血浆中出现的主要成分，还存在少量的2-羟甲基代谢产物。少于20％的循环甲硝唑与血浆蛋白结合。甲硝唑也以与血浆中相似的浓度出现在脑脊液，唾液和人乳中。

正常志愿者的平均消除半衰期为8小时。消除甲硝唑及其代谢产物的主要途径是通过尿液（占剂量的60％至80％），粪便排泄占剂量的6％至15％。尿液中出现的代谢物主要是由侧链氧化[1-（ß-羟乙基）-2-羟甲基-5-硝基咪唑和2-甲基-5-硝基咪唑-1-基-乙酸]和葡糖醛酸苷共轭产生的，甲硝唑不变，约占总数的20％。甲硝唑的肾脏清除率约为10 mL / min / 1.73 m 2 。

肾功能下降不会改变甲硝唑的单剂量药代动力学。在肝功能下降的患者中，甲硝唑的血浆清除率降低。

盐酸四环素：四环素盐酸盐在胃和小肠上部被吸收（60％-90％）。食物，牛奶或阳离子的存在可能会大大降低吸收程度。在血浆中，四环素与血浆蛋白的结合程度不同。它被肝脏浓缩在胆汁中，并以生物活性形式高浓度排泄到尿液和粪便中。盐酸四环素分布在大多数人体组织和体液中。它分布在胆汁中，并经历不同程度的肠肝再循环。盐酸四环素往往位于肿瘤，坏死或缺血组织，肝脏和脾脏中，并在新骨形成或牙齿发育的部位形成四环素-正磷酸钙复合物。四环素很容易穿过胎盘，并从母乳中大量排泄（请参阅“警告和注意事项，哺乳母亲” ）。四环素很容易被吸收并以不同程度与血浆蛋白结合。它们被肝脏中的胆汁浓缩，并以生物活性形式高浓度排泄到尿液和粪便中。

对于根除幽门螺杆菌，用于根除疗法的全身性和局部抗菌活性的相对贡献尚未确定。

微生物学：
作用机理
Helidac疗法是抗菌剂（甲硝唑和盐酸四环素）和次柠檬酸铋钾的组合。盐酸四环素与细菌核糖体的30S亚基相互作用并抑制蛋白质合成。甲硝唑在厌氧环境中的抗菌作用机制尚未完全了解，但可能的机制包括进入生物体后细胞内电子转运蛋白的还原。由于甲硝唑分子的这种变化，产生并维持了浓度梯度，该浓度梯度促进了药物的细胞内转运。大概会形成自由基，进而与细胞成分发生反应，导致细菌死亡。铋盐的抗菌作用尚不完全清楚。

活动在体外和体内
Helidac治疗已被证明是对幽门螺杆菌的最菌株在体外，并且在如在所描述的临床感染活性临床研究和适应症和用法的部分。

药敏试验
有关此药物的药敏试验解释标准，相关试验方法和FDA认可的质量控制标准的详细信息，请参阅：https://www.fda.gov/STIC。

适应症和用途：

Helidac治疗的成分（亚水杨酸铋，甲硝唑和盐酸四环素）与H 2拮抗剂联合使用，可根除幽门螺杆菌，用于治疗幽门螺杆菌感染和十二指肠溃疡病（活动性或非肠道性）十二指肠溃疡病史）。事实证明，根除幽门螺杆菌可以降低活动性十二指肠溃疡患者的十二指肠溃疡复发风险（请参阅临床研究和用法用量）。

为减少耐药菌的产生并保持Helidac治疗和其他抗菌药物的有效性，Helidac治疗仅应用于治疗或预防已证实或强烈怀疑由易感细菌引起的感染。当可获得文化和药敏性信息时，在选择或修改抗菌疗法时应考虑它们。在缺乏此类数据的情况下，局部流行病学和易感性模式可能有助于经验性治疗的选择。

禁忌症：

甲氧基氟烷
请勿对患者使用Helidac治疗甲氧基氟烷。据报道，同时使用盐酸四环素（盐酸Helidac治疗的一种成分）与甲氧氟烷会导致致命的肾脏毒性（请参阅药物相互作用）。

双硫仑
最近两周内服用双硫仑的患者禁用Helidac治疗。在酒精患者中，同时使用甲硝唑（Helidac治疗）和双硫仑的酒精患者有精神病反应的报道（见药物相互作用）。

醇
在使用Helidac治疗期间以及使用Helidac治疗后至少3天，不应食用含丙二醇的酒精饮料或其他产品。由于酒精或丙二醇与甲硝唑（Helidac治疗的一种成分）之间的相互作用，可能会发生二硫仑样反应（腹部绞痛，恶心，呕吐，头痛和潮红）（请参阅药物相互作用）。

肾功能不全
严重肾功能不全的患者禁用Helidac治疗。四环素类药物的抗厌氧作用可能会导致血液尿素氮（BUN）升高（请参阅不良反应）。在肾功能明显受损的患者中，较高的四环素血清浓度可能导致氮质血症，高磷酸盐血症和酸中毒。

过敏反应
Helidac疗法的病人是已知的超敏性禁忌（例如荨麻疹，红斑疹，潮红和发热），以碱式水杨酸铋，甲硝唑或其它硝基咪唑衍生物，或四环素（见不良反应）。

对阿司匹林或其他水杨酸酯过敏
对已知对阿司匹林或水杨酸酯过敏的患者不应使用Helidac治疗。

警告：

潜在致癌性

甲硝唑已被证明在小鼠和大鼠中具有致癌性。在一些甲硝唑对大鼠和小鼠的研究中，已经检测到影响肝脏，肺，乳腺和淋巴组织的肿瘤，但没有研究仓鼠（参见预防措施，致癌作用，诱变作用，生育能力障碍）。甲硝唑是否与人类致癌性相关尚不清楚。

胎儿毒性

尚无针对孕妇的Helidac治疗的充分且对照良好的研究。但是，四环素对孕妇使用可能会造成胎儿伤害。在妊娠中期和妊娠中期使用四环素类药物也会导致牙齿永久变色（黄灰色棕色），并可能抑制骨骼发育（请参阅警告）。口服四环素以不同剂量给予怀孕的老鼠在新生动物的牙齿和骨骼中产生黄色荧光。大量研究评估了孕妇使用甲硝唑的情况。在其中一项研究中，在子宫内甲硝唑暴露的婴儿中发现有或没有，裂的唇裂风险增加。但是这些发现尚未得到证实。如果在怀孕期间使用Helidac治疗，或者如果患者在服用Helidac治疗期间怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害（请参阅预防措施，怀孕）。

母体毒性

怀孕期间以高剂量（> 2 g静脉注射）给予四环素与罕见但严重的孕妇肝毒性病例有关。由于母亲的病理状况，该综合征可能导致死产或早产（请参阅注意事项）。

牙釉质变色和发育不全

在牙齿发育过程中使用四环素类药物（妊娠，婴儿期和儿童的最后一半，直到8岁）可能会导致牙齿永久变色（黄灰色棕色）。在药物的长期使用过程中，这种不良反应更为常见，但在反复短期疗程后已观察到。牙釉质发育不全也有报道。因此，除非其他药物不太可能有效或禁忌，否则不宜在这一年龄组中使用Helidac治疗（请参阅注意事项）。

中枢和周围神经系统的影响

甲硝唑：甲硝唑曾报道惊厥性癫痫，脑病和周围神经病变（包括视神经病变）。据报道，脑病与小脑毒性相关，表现为共济失调，头晕和构音障碍。在脑病的报道中已经描述了在MRI上看到的CNS病变。停用甲硝唑后几天至几周内，中枢神经系统症状通常可逆。在MRI上看到的CNS病变也被描述为可逆的。已经报道了主要是感觉类型的周围神经病，其特征是四肢麻木或感觉异常。甲硝唑曾有无菌性脑膜炎的报道。症状可在给药后数小时内发生，一般在甲硝唑治疗停止后可缓解。

四环素：颅内高压（IH，假性肿瘤脑）与四环素的使用有关。 IH的临床表现包括头痛，视力模糊，复视和视力丧失；胃镜检查可发现乳头水肿。超重或有IH病史的育龄妇女发生四环素相关IH的风险更大。应避免同时使用异维A酸，因为异维A酸也可引起IH。

尽管IH通常在停药后消退，但存在永久性视力丧失的可能性。如果在治疗过程中发生视力障碍，应立即进行眼科评估。由于停止用药后数周内颅内压仍会升高，因此应对患者进行监测，直到病情稳定为止。

含铋产品：已报告了与过量使用各种含铋产品（包括水杨酸铋）有关的神经毒性病例。终止治疗可逆转作用。

异常的神经系统症状和体征的出现要求迅速评估持续治疗的获益/风险比（请参阅“不良反应” ）。

雷氏综合症的风险

由于瑞氏综合症（一种罕见但严重的疾病）的风险，不建议在患有水痘或从水痘或流感中康复的儿童和青少年中使用Helidac治疗。如果在该人群中使用Helidac治疗，并且出现恶心或呕吐，建议患者咨询医生，因为这可能是Reye综合征的早期征兆。

皮肤反应

据报道，皮肤和皮下疾病包括史蒂文斯-约翰逊综合征，中毒性表皮坏死溶解和DRESS综合征（伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的皮疹）。在出现皮肤反应的第一个证据时停止治疗（请参阅“不良反应” ）。

预防措施：

超级感染的发展

已知或先前无法识别的念珠菌病在使用甲硝唑治疗期间可能会出现更明显的症状，并需要使用抗真菌药进行治疗。

与其他抗生素一样，使用盐酸四环素可能会导致包括真菌在内的不敏感生物的过度生长。如果发生过度感染，请停止Helidac治疗并制定适当的治疗方法。

光敏性

在服用四环素的一些人中观察到了夸张的晒伤反应所表现出的光敏性（参见不良反应）。应建议易于暴露在直射阳光或紫外线下的患者使用四环素药物会发生此反应。指导患者使用Helidac治疗，避免暴露在阳光或日光灯下。在出现皮肤红斑的最初证据时应停止治疗。

舌头和/或黑色凳子变暗

水杨酸铋可能会导致舌头和/或黑色大便暂时无害地变黑，通常在停药后几天内可逆（请参阅“不良反应” ）。粪便变黑不应与黑麦草混淆。

在血液异常中使用

甲硝唑是一种硝基咪唑，对于有血液异常的病史或病史的患者，应谨慎使用。服用期间观察到轻度白细胞减少症；然而，在临床研究中未观察到甲硝唑引起的持续性血液学异常。建议在治疗之前和之后进行白细胞总数计数和差异计数（请参阅“不良反应” ）。

肝功能不全患者血浆浓度升高

肝功能不全的患者缓慢代谢甲硝唑，导致血浆中甲硝唑积聚。对于轻度至中度肝功能不全的患者，请谨慎使用Helidac治疗。 Helidac治疗可能不适用于患有严重肝功能不全（Child-Pugh C）的患者（请参阅剂量和管理与临床药理学）。

实验室测试互动

铋吸收X射线，并可能干扰胃肠道的X射线诊断程序。

水杨酸铋可能会导致大便暂时无害地变黑。但是，此更改不会干扰隐血的标准测试。

甲硝唑可能会干扰某些类型的血清化学值测定，例如天冬氨酸转氨酶（AST，SGOT），丙氨酸转氨酶（ALT，SGPT），乳酸脱氢酶（LDH），甘油三酸酯和己糖激酶葡萄糖。可以观察到零值。已报道干扰的所有测定均涉及该测定与烟酰胺的氧化还原的酶促偶联（NAD + ＝ NADH）。干扰是由于pH 7时NADH（340 nm）和甲硝唑（322 nm）的吸收峰相似所致。

耐药菌的发展

在没有经过证实或强烈怀疑的细菌感染或预防性指征的情况下开出Helidac治疗方案，不可能给患者带来好处，并增加了产生耐药细菌的风险。

病人信息：

提醒孕妇，Helidac治疗可能会造成胎儿伤害。妊娠中期和中期使用四环素会导致牙齿永久变色（黄灰色棕色），并可能抑制骨骼发育，一项研究表明甲硝唑可增加或不合并with裂而增加唇裂的风险（请参阅警告）。

劝告妇女在Helidac治疗期间避免给婴儿喂牛奶。妇女应在治疗期间和最后一次服药后的24小时内停止进食或抽乳并丢弃牛奶（请参见预防措施，哺乳母亲）。

告知患者Helidac治疗可能引起过敏反应，并在荨麻疹，红斑疹，潮红和发烧或其他过敏反应症状出现的最初迹象时停止Helidac治疗（请参阅禁忌症）。

使用Helidac治疗告知患者中枢神经系统和周围神经系统受到影响的风险，并中止Helidac治疗，并在发生任何神经系统症状时立即向其医疗服务提供者报告（请参阅警告）。

进行Helidac治疗时，避免暴露在阳光或日光灯下（请参阅注意事项）。

建议患者在服用Helidac治疗期间，向医生报告使用其他药物的情况。将以下任何药物与Helidac疗法一起使用可能会导致临床上显着的不良反应或药物疗效不足（请参阅禁忌症，警告，注意事项和药物相互作用）。

•甲氧基氟烷
•双硫仑
•酒精饮料或含有丙二醇的产品
•口服避孕药
•抗凝剂
•锂
•抗酸剂，多种维生素或乳制品
•抗糖尿病药
• 阿司匹林
•丙磺舒或磺胺吡嗪
•西咪替丁
•苯妥英钠/苯巴比妥

Helidac治疗可能会导致舌头和/或黑色大便暂时无害地变黑，通常在停止治疗后数天内可逆。凳子变黑不应与黑便（粪便中的血）相混淆（请参阅注意事项）。

每个剂量包括4片：2粒粉红色的圆形咀嚼片（水杨酸铋），1粒白色的圆形咀嚼片（甲硝唑）和1粒黑色和黄色的胶囊（盐酸四环素）。每餐（共4粒）应每天在进餐时间和就寝时间服用4次。应指导患者咀嚼和吞咽粉红色的圆片（水杨酸铋片），并吞下白色的圆片（甲硝唑片）和黑色和黄色的胶囊（盐酸四环素胶囊），并配以一杯水（8盎司） 。伴随处方的H 2拮抗剂治疗应按指示进行。

可以通过继续正常的给药方案直至药物用完来弥补错过的剂量。患者不应服用双剂。 （如果错过了4剂以上，则应联系开处方者（请参阅剂量和管理）。

Helidac疗法包含水杨酸盐。如果与阿司匹林一起服用并在耳中发生响声，应就终止阿司匹林治疗向处方医生进行咨询，直到完成Helidac治疗为止（请参阅《过量，警告和药物相互作用》 ）。

应建议患者仅使用包括Helidac治疗在内的抗菌药物来治疗细菌感染。他们不治疗病毒感染（例如普通感冒）。当开出Helidac Therapy治疗细菌感染的处方时，应告知患者尽管在治疗过程中通常感觉早些好转是常见的，但应严格按照指示服药。跳过剂量或未完成整个疗程可能会（1）降低即刻治疗的有效性，并且（2）增加细菌产生耐药性并且将来无法由Helidac治疗或其他抗菌药物治疗的可能性。

药物相互作用：

请勿对接受Helidac治疗的患者服用甲氧氟烷。据报道，Helidac治疗的一种成分盐酸四环素与甲氧氟烷同时使用会导致致命的肾脏毒性（见禁忌症）。

据报道，同时使用甲硝唑和双硫仑的酒精中毒患者会出现精神病反应。最近两个星期内服用双硫仑的患者不应进行Helidac治疗（请参阅禁忌症）。

在Helidac治疗期间以及至少三天后食用含酒精饮料或服用其他含丙二醇的产品，可能会由于酒精之间的相互作用而引起二硫仑样反应（腹部绞痛，恶心，呕吐，头痛和潮红）。或丙二醇和甲硝唑，这是Helidac治疗的一种成分。在Helidac疗法治疗期间和治疗后至少3天内停用含丙二醇的酒精饮料或其他产品（请参阅禁忌症）。

Helidac治疗与口服避孕药同时使用可能会导致口服避孕药的有效性降低，因为它与Helidac治疗的四环素成分相互作用。有突破性出血的报道。有生育能力的妇女在接受Helidac治疗时应使用其他或其他形式的避孕措施。

Helidac治疗可能会改变华法林和其他口服香豆素抗凝剂的抗凝作用。水杨酸盐与抗凝剂联合治疗可能会增加出血的风险。据报道甲硝唑可增强华法林和其他口服香豆素抗凝剂的抗凝作用，从而延长凝血酶原时间。四环素已显示可降低血浆凝血酶原活性。如果与华法林同时使用Helidac治疗，应密切监测凝血酶原时间，国际标准化比率（INR）或其他合适的抗凝试验。还应监测患者的出血迹象。

在使用相对较高剂量的锂稳定的患者中，由于甲硝唑和锂之间的相互作用，短期使用Helidac治疗可能会导致血清锂浓度升高和锂中毒迹象。开始使用Helidac治疗后几天，应监测血清锂和血清肌酐的浓度，以检测锂中毒临床症状发生之前的任何升高。

如果与含有铝，钙或镁的抗酸药一起服用，Helidac疗法的吸收可能会减少。含有铁，锌或碳酸氢钠的制剂；牛奶或奶制品，因为这些产品与四环素之间存在相互作用。这些产品不应与Helidac治疗同时食用。然而，降低四环素全身性暴露的临床意义尚不明确，因为尚未确定全身性抗局部幽门螺杆菌对局部幽门螺杆菌的相对活性。

建议对服用糖尿病药物的糖尿病患者（水杨酸类药物给予降血糖作用增强）或服用阿司匹林的阿司匹林（可能增加水杨酸盐毒性的风险），丙磺舒或亚磺酰吡嗪（丙磺舒或亚磺酰吡嗪的尿酸作用）给予亚水杨酸铋治疗可能会减少）（请参阅禁忌症，警告）。

据报道甲硝唑会增加血浆白消安的浓度，这可能导致严重的白消安毒性增加。除非利弊大于风险，否则不应将Helidac治疗与白消安同时使用。如果尚无Helidac疗法的替代疗法，并且医学上需要与白消安同时使用，则应经常监测白消安的血药浓度，并应相应调整白消安的剂量。

同时使用Helidac治疗和抑制微粒体肝酶的药物（例如西咪替丁）可能会延长甲硝唑的半衰期并降低血浆清除率。

同时使用Helidac治疗和诱导微粒体肝酶的药物（例如苯妥英钠或苯巴比妥）可能会加速甲硝唑的消除，从而导致血浆甲硝唑浓度降低。在这种情况下也有苯妥英清除率受损的报道。在Helidac治疗期间监测苯妥英浓度。

尚未进行长期研究来评估Helidac治疗对癌发生，诱变或生育能力损害的影响。

水杨酸铋
未对亚水杨酸铋进行长期毒性研究。在NTP沙门氏菌平板检测中，铋未显示出诱变潜力。没有对亚水杨酸铋进行生殖毒性研究。

甲硝唑
甲硝唑在许多涉及在小鼠和大鼠中长期口服给药的研究中已显示出致癌活性的证据。在小鼠中影响最明显的是肺肿瘤发生的发生率增加。在该物种的所有六项已报道研究中均已观察到这一点，包括一项以间歇性方案（仅每四周一次给药）给动物给药的研究。在最高剂量水平下（约500 mg / kg /天，这是基于体表面积的60公斤成年人所指示的人类剂量的1.6倍），男性恶性肝肿瘤的发生率在统计学上显着增加老鼠。同样，一项小鼠研究的已发表结果表明，与终身服用该药物有关的恶性淋巴瘤以及肺部肿瘤的发生率也有所增加。所有这些影响均具有统计学意义。在大鼠中进行的长期口服剂量研究显示，与同时使用雌性对照组的雌性大鼠相比，在服用甲硝唑的雌性大鼠中，各种肿瘤的发生率在统计学上显着增加，尤其是在乳腺和肝肿瘤中。在仓鼠中进行了两项终生致瘤性研究，报道为阴性。尽管甲硝唑已在许多体外测定系统中显示出诱变活性，但在哺乳动物（体内）的研究未能证明潜在的遗传损伤。

已经对雄性大鼠和小鼠进行了生育力研究，结果不同。甲硝唑的剂量高达400 mg / kg / day（约为基于mg / m 2的人类指示剂量的3倍），持续28天，未对雄性大鼠的生育力和睾丸功能产生任何不利影响。在另一项研究中，大鼠接受高达400 mg / kg / day的治疗，持续8周，睾丸中的生精上皮严重退化，这与睾丸精子数量和附睾精子数量显着减少以及显着减少有关。生育。这些影响是部分可逆的。

已在雄性小鼠中进行了生育力研究，剂量最高为基于mg / m 2的最大推荐人类剂量的六倍，并且没有发现生育力受损的证据。在雄性小鼠中进行另一项生育力研究，口服剂量为500 mg / kg /天（基于mg /m²，约为指示人剂量的2倍），持续14天。甲硝唑显着降低了睾丸和附睾的重量，降低了精子的活力，并增加了异常精子的发生率。开始治疗后2个月，精子的活力恢复正常。

在一些甲硝唑对大鼠和小鼠的研究中，已检测到影响肝脏，肺，乳腺和淋巴组织的肿瘤，但未见仓鼠。

在所有六项已报道的小鼠研究中均观察到肺部肿瘤，包括一项以间歇性方式（仅每四周一次给药）对动物给药的研究。在以约1500 mg / m 2处理的雄性小鼠中恶性肝肿瘤增加（与最大推荐的日剂量相似，基于体表面积比较）。随着一生给小鼠喂食该药物，恶性淋巴瘤和肺肿瘤也增加。与同期对照组相比，口服甲硝唑的雌性大鼠的乳腺和肝肿瘤增加。在仓鼠中进行了两项终生致瘤性研究，报道为阴性。

甲硝唑在包括Ames试验在内的体外分析系统中已显示出诱变活性。体内哺乳动物的研究未能证明潜在的遗传损伤。

甲硝唑在高达400 mg / kg / day的剂量（基于体表面积比较，与最大推荐临床剂量相似）下，对雄性大鼠的生育力或睾丸功能没有产生任何不利影响，持续28天。然而，以相同剂量治疗6周或更长时间的大鼠不育，并且在睾丸中显示出生精上皮的严重变性，以及睾丸精子数量和附睾精子数量显着下降。经过八周的无药物恢复期后，大多数大鼠的生育力得以恢复。

盐酸四环素
There has been no evidence of carcinogenicity for tetracycline hydrochloride in studies conducted with rats and mice. Some related antibiotics (oxytetracycline, minocycline) have shown evidence of oncogenic activity in rats.

There was evidence of mutagenicity by tetracycline hydrochloride in two in vitro mammalian cell assay systems (L51784y mouse lymphoma and Chinese hamster lung cells).

Tetracycline hydrochloride had no effect on fertility when administered in the diet to male and female rats at a daily intake of 25 times the human dose.

怀孕类别D
Helidac Therapy contains bismuth subsalicylate, metronidazole, and tetracycline hydrochloride. There are no adequate and well-controlled studies of Helidac Therapy in pregnant women. However, tetracycline can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. The use of tetracycline during the second and third trimester of pregnancy can also cause permanent discoloration of the teeth (yellow gray brown) and possibly inhibit bone development. Administration of oral tetracycline to pregnant rats at various doses resulted in yellow fluorescence in teeth and bones in the newborn animals. If this drug is used during pregnancy, or if the patient becomes pregnant while taking this drug, the patient should be apprised of the potential hazard to the fetus (see WARNINGS ).

The available human and animal data are summarized below for each of Helidac Therapy's active ingredients:

Tetracycline
Published case reports have described the yellowing of bones and teeth in human infants exposed to tetracycline during the second and third trimester of pregnancy. The yellowing is caused by the direct deposition of tetracycline during the mineralization process. This discoloration is more common during long-term use of the drug but has also been observed following repeated short-term courses. All tetracyclines form a stable calcium complex in any bone forming tissue. A decrease in fibula growth rate was observed in premature infants given oral tetracycline in doses of 25 mg/kg every six hours. This effect resolved when the drug was discontinued. One long-term follow-up study in children exposed to tetracycline in-utero showed no adverse effects on bone growth and development.

Tetracycline administered during pregnancy at high doses (greater than 2 g IV) was associated with rare but serious cases of maternal hepatotoxicity. This syndrome may result in stillborn or premature birth due to maternal pathology (see WARNINGS ).

Results of animal studies indicate that tetracycline crosses the placenta, is found in fetal tissues, and can have toxic effects on the developing fetus (often related to reversible retardation of skeletal development). Evidence of embryotoxicity has also been noted in animals treated early in pregnancy. Multiple studies of limited design were conducted with pregnant and lactating female rats that resulted in fetuses and neonates with yellow discoloration of bones and teeth.

Metronidazole
There are published data from case-control studies, cohort studies, and 2 meta-analyses that include more than 5000 pregnant women who used metronidazole during pregnancy.许多研究包括孕早期暴露。 One study showed an increased risk of cleft lip, with or without cleft palate, in infants exposed to metronidazole in-utero; however, these findings were not confirmed. In addition, more than ten randomized, placebo-controlled clinical trials enrolled more than 5000 pregnant women to assess the use of antibiotic treatment (including metronidazole) for bacterial vaginosis on the incidence of preterm delivery.大多数研究并未显示孕妇在服用甲硝唑后发生先天性异常或其他不良胎儿结局的风险增加。进行了三项评估妊娠期间甲硝唑暴露后婴儿癌症风险的研究，但并未显示风险增加。然而，这些研究检测这种信号的能力是有限的。

甲硝唑穿过胎盘屏障，其对人类胎儿器官发生的作用尚不清楚。 No fetotoxicity was observed when metronidazole was administered orally to pregnant mice at 10 mg/kg/day, approximately 5 percent of the indicated human dose (1500 mg/day) based on body surface area; however in a single small study where the drug was administered intraperitoneally, some intrauterine deaths were observed. The relationship of these findings to the drug is unknown.

Bismuth subsalicylate

Animal reproductive studies have not been conducted with bismuth subsalicylate. It is also not known whether bismuth subsalicylate can cause fetal harm when administered to a pregnant woman or can affect reproduction capacity.

Labor and Delivery: The effect of this therapy on labor and delivery is unknown.

Nursing Mothers: Helidac Therapy contains bismuth subsalicylate, metronidazole, and tetracycline hydrochloride.甲硝唑在母乳中的浓度与母体血清水平相似，婴儿血清水平可以接近或与婴儿治疗水平相当。 Because of the potential for tumorigenicity shown for metronidazole in animal studies, a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue metronidazole, taking into account the importance of the therapy to the mother. Alternatively, a nursing mother may choose to pump and discard human milk for the duration of Helidac Therapy, and for 24 hours after therapy ends and feed her infant stored human milk or formula.

Tetracycline is present in human milk at concentrations similar to maternal serum levels; however, it binds with calcium in human milk. Data indicate that oral absorption of tetracycline in infants is low due to the calcium binding in human milk. It is not known whether bismuth subsalicyate is excreted in human milk.

Pediatric Use: Safety and effectiveness of Helidac Therapy in pediatric patients infected with H. pylori have not been established.

Tetracycline use in children may cause permanent discoloration of the teeth. Enamel hypoplasia has also been reported. Helidac Therapy should not be used in children up to 8 years of age (see WARNINGS ).

Geriatric Use: Clinical studies of Helidac Therapy did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects.其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。 In general, elderly patients may have a greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function, and concomitant diseases or other drug therapies. Bismuth subsalicylate, a component of Helidac Therapy, is known to be substantially excreted by the kidney, and the risk of adverse reactions may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, additional monitoring may be required (see CONTRAINDICATIONS ).

Renal Impairment: The antianabolic action of the tetracyclines may cause an increase in blood urea nitrogen (BUN). While this is not a problem in those with normal renal function, in patients with significantly impaired renal function, higher serum levels of tetracycline may lead to azotemia, hyperphosphatemia, and acidosis (see CONTRAINDICATIONS ).

Hepatic Impairment: Patients with severe hepatic disease metabolize metronidazole slowly, with resultant accumulation of metronidazole and its metabolites in plasma. Use Helidac Therapy with caution in patients with hepatic impairment (see PRECAUTIONS ).

ADVERSE REACTIONS:

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

The most common adverse reactions (≥ 1%) reported in clinical trials when all three components of this therapy were given concomitantly are listed in Table 1 below. The majority of the adverse reactions were related to the gastrointestinal tract, were reversible, and infrequently led to discontinuation of therapy.

* darkening of the tongue
** black or dark stools
*** metallic taste
† Includes reactions reported at ≥1% in patients taking bismuth subsalicylate, metronidazole, and tetracycline in Studies 1, 2, 3, and 4 (see CLINICAL STUDIES ).
‡ In Studies 1, 2, and 3(N = 197), most patients were on concomitant acid suppression therapy.

The additional adverse reactions (< 1%) reported in clinical trials when all three components of this therapy were given concomitantly are listed below and divided by body system:

Gastrointestinal: dry mouth, dysphagia, eructation, GI monilia, glossitis, intestinal obstruction, rectal hemorrhage, stomatitis

Skin: acne, ecchymosis, photosensitivity reaction (see PRECAUTIONS ), pruritus, rash

Cardiovascular: cerebral ischemia, chest pain, hypertension, myocardial infarction

CNS: nervousness, somnolence

Musculoskeletal: arthritis, rheumatoid arthritis, tendonitis

Metabolic: SGOT increase, SGPT increase

Urogenital: urinary tract infection

Other: conjunctivitis, flu syndrome, infection, malaise, neoplasm, rhinitis, syncope, tooth disorder

Other Important Adverse Reactions from Labeling for the Individual Components of Helidac Therapy

Metronidazole

Blood and Lymphatic system disorders: Reversible neutropenia (leucopenia) in cases of prolonged treatment; rarely reversible thrombocytopenia however no persistent hematological abnormalities attributable to metronidazole have been observed (see PRECAUTIONS ).

Cardiac disorders: Flattening of the T-wave may be seen in electrocardiographic tracings.

Gastrointestinal disorders: Nausea, vomiting, diarrhea, abdominal pain, constipation, anorexia, metallic taste, furry tongue, glossitis, stomatitis and candida overgrowth (see PRECAUTIONS ).

Hypersensitivity/Immune system disorders: Urticaria, erythematous rash, Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, flushing, nasal congestion, dryness of the mouth (or vagina or vulva), and fever (see CONTRAINDICATIONS ).

Metabolism and nutrition disorders: Pancreatitis.

Nervous system disorders: Convulsive seizures, encephalopathy, aseptic meningitis, optic and peripheral neuropathy, headache, syncope, dizziness, vertigo, incoordination, ataxia, confusion, dysarthria, irritability, depression, weakness, and insomnia (see WARNINGS ).

Dermatologic disorders: Erythematous rash and pruritus.

Renal and urinary disorders: Dysuria, cystitis, polyuria, incontinence, darkened urine, and a sense of pelvic pressure.

Other: Dyspareunia, decrease of libido, proctitis, joint pains.

Tetracycline Hydrochloride

Blood and lymphatic system disorders: Hemolytic anemia, thrombocytopenia, thrombocytopenic purpura, neutropenia, and eosinophilia.

Gastrointestinal disorders: Nausea, vomiting, diarrhea, anorexia, glossitis, black hairy tongue, dysphagia, enterocolitis, inflammatory lesions (with Candida overgrowth) in the anogenital region, esophagitis and esophageal ulceration.

Nervous system disorders: Intracranial hypertension including pseudotumor cerebri, tinnitus, and myasthenic syndrome.

Renal and urinary disorders: Increased BUN.

Skin and subcutaneous tissue disorders: Maculopapular and erythematous rashes, DRESS syndrome (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms), Steven-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, erythema multiforme, onycholysis, discoloration of the nails, exfoliative dermatitis and photosensitivity have been rarely reported (see WARNINGS ).

Liver: Hepatotoxicity and liver failure.

Hypersensitivity reactions: Urticaria, angioedema, anaphylaxis, Henoch-Schonlein purpura, pericarditis, exacerbation of systemic lupus erythematosus, and serum sickness-like reactions.

要报告可疑的不良反应，请联系Casper Pharma LLC。 at 1-844-5-CASPER (1-844-522-7737) or FDA at 1-800-FDA-1088 or www.fda.gov/medwatch .

过量：

In case of an overdose, patients should contact a physician, poison control center, or emergency room.

Bismuth Subsalicylate: The main concern of an acute bismuth subsalicylate (BSS) overdose focuses on the salicylate burden and not on bismuth, since less than 1% of the bismuth is normally absorbed. Each 262.4-mg tablet of BSS contains an amount of salicylate comparable to approximately 130 mg aspirin. Acute ingestion of less than 150 mg/kg of aspirin (ie, less than one tablet of bismuth subsalicylate per kilogram of body weight) is not expected to lead to toxicity. Mild to moderate toxicity may result from the ingestion of 150 to 300 mg/kg, while severe toxicity may occur from ingestions over 300 mg/kg. Salicylate intoxication presents a complex clinical picture. Multiple respiratory and metabolic effects result in fluid, electrolyte, glucose, and acid-base disturbances. Initial symptoms of salicylate toxicity include hyperpnea, nausea, vomiting, tinnitus, hyperpyrexia, lethargy, tachycardia, and confusion. In severe cases, these symptoms may progress to severe hyperpnea, convulsions, pulmonary or cerebral edema, respiratory failure, cardiovascular collapse, coma, and death.

Treatment: There is no specific antidote for salicylate poisoning. If there are no contraindications, vomiting should be induced as soon as possible with syrup of ipecac, or gastric lavage should be instituted, provided that no more than one hour has elapsed since ingestion. Activated charcoal and a cathartic may be administered as primary decontamination therapy in those cases where greater than one hour has elapsed since ingestion, or to further decontaminate the gastrointestinal tract in those who have already received ipecac or gastric lavage. Plasma salicylate levels may be useful; a common nomogram can be used to help predict the severity of intoxication. Supportive and symptomatic treatment should be provided, with emphasis on correcting fluid, electrolyte, blood glucose, and acid-base disturbances. Elimination may be enhanced by urinary alkalinization, hemodialysis, or hemoperfusion. Since hemodialysis aids in correcting acid-base disturbances, this method may be preferred over hemoperfusion.

Metronidazole: Symptoms of metronidazole toxicity include nausea, vomiting, and neurotoxic effects such as ataxia, seizures and peripheral neuropathy.

Treatment: There is no specific antidote for metronidazole overdose. Management of the patient should consist of symptomatic and supportive therapy. Metronidazole is dialyzable.

Tetracycline: Therapeutic and overdose quantities of tetracycline can cause gastrointestinal symptoms such as nausea, vomiting, and diarrhea.

Treatment: There is no specific antidote for tetracycline overdose. Management of the patient should consist of symptomatic and supportive therapy. Tetracycline is not dialyzable.

DOSAGE AND ADMINISTRATION:

Adults: The recommended dosages are: bismuth subsalicylate, 525 mg (two 262.4 mg-chewable tablets), metronidazole, 250 mg (one 250-mg tablet), and tetracycline hydrochloride, 500 mg (one 500-mg capsule) taken four times daily for 14 days plus an H 2 antagonist approved for the treatment of acute duodenal ulcer. Patients should be instructed to take the medicines at mealtimes and at bedtime. The bismuth subsalicylate tablets should be chewed and swallowed. The metronidazole tablet and tetracycline hydrochloride capsule should be swallowed whole with a full glass of water (8 ounces). Concomitantly prescribed H 2 antagonist therapy should be taken as directed.

Ingestion of adequate amounts of fluid, particularly with the bedtime dose of tetracycline hydrochloride, is recommended to reduce the risk of esophageal irritation and ulceration (see ADVERSE REACTIONS ).

Missed doses can be made up by continuing the normal dosing schedule until the medication is gone. Patients should not take double doses. If more than 4 doses are missed, the prescriber should be contacted.

HOW SUPPLIED:

The Helidac Therapy is supplied in a carton containing patient instructions, patient reminders, and 14 blister cards