己烯

十六进制说明

Hexalen®（六甲蜜胺）胶囊剂，是一种合成的细胞毒性抗肿瘤s-三嗪衍生物。 Hexalen®胶囊含有用于口服给药50毫克六甲蜜胺的。惰性成分包括乳糖，无水和硬脂酸钙。六甲蜜胺，化学名称为N，N，N“ N”，N”，N“ -六甲基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺，具有如下结构式：

它的经验公式为C 9 H 18 N 6 ，分子量为210.28。 Altretamine是白色结晶粉末，熔点为172°±1°C。 Altretamine实际上不溶于水，但在pH 3及以下时却越来越易溶。

Hexalen-临床药理学

通过该Hexalen®胶囊发挥其细胞毒性作用的精确机制是未知的，虽然有一些理论上的可能性进行了研究。在结构上，Hexalen®胶囊类似于烷化剂他胺，但在体外试验对烷化剂Hexalen®胶囊的活动及其代谢产物是消极的。 Hexalen®胶囊已被证明是有效的某些卵巢肿瘤经典烷基化剂有抗性。 altretamine的代谢是细胞毒性的必要条件。合成的单羟甲基三聚氰胺和altretamine的代谢产物在体外和体内均可与组织大分子（包括DNA）形成共价加合物，但这些反应与抗肿瘤活性的相关性尚不清楚。

Hexalen®胶囊很好地吸收人类以下口服，但经历快速和广泛的去甲基化在肝门，在六甲蜜血浆水平的变化。主要代谢物是五甲基三聚氰胺和四甲基三聚氰胺。

仅在少数患者中进行了药代动力学研究，应视为初步研究。 Hexalen®胶囊的口服给药至11名晚期卵巢癌的剂量的120-300毫克/米2后，峰血浆水平（如通过气相色谱法测定）0.5和3小时之间达成了，改变从0.2至20.8毫克/升消除ß相的半衰期为4.7至10.2小时。 Altretamine和代谢产物显示与血浆蛋白结合。 altretamine，五甲基三聚氰胺和四甲基三聚氰胺的游离分数分别为6％，25％和50％。

口服14 C-环标记的altretamine（4 mg / kg）后，尿的放射性回收率在24小时为61％，在72小时为90％。人尿代谢产物是altretamine的N-去甲基化同系物，在24小时排泄了<1％的未代谢altretamine。

向小鼠腹膜内施用14 C环标记的altretamine后，组织在所有器官中的分布迅速，在30分钟时达到最大值。排泄器官（肝和肾）和小肠显示出高浓度的放射性，而在其他器官（包括脑）中发现的浓度较低。

曾有患者受损的肝和/或肾功能没有正式的药代动力学研究，虽然Hexalen®胶囊已给予双方同时和之后肾毒性药物如顺铂。

Hexalen®胶囊已经4次剂量给药了，随餐及睡前，虽然有这个计划，也不约食物对生物利用度或药代动力学的影响正式的互动研究的信息没有药代动力学数据。

在以下与顺铂和/或烷基化的基于代理的组合的第一线治疗的患者持续性或复发性卵巢癌两项研究，Hexalen®胶囊施用作为一个28天周期的第14或21天的单一剂。在51例可测量或可评估的疾病中，临床完全缓解6例，病理完全缓解1例，部分缓解2例，总缓解率为18％。这些反应的持续时间范围从骨盆明显肿块患者的2个月到达到病理完全反应的患者的36个月不等。在某些患者中，肿瘤消退与症状和行为状态改善有关。

适应症和用途

Hexalen®（六甲蜜胺）胶囊是以下的第一线治疗与顺铂和/或烷基化的基于代理的组合来表示，用作在患有持续性或复发性卵巢癌的姑息治疗的单一剂。

禁忌症

Hexalen®胶囊是谁表现出过敏的患者也禁忌。 Hexalen®胶囊应该在病人使用预先存在严重的骨髓抑制或严重的神经系统毒性。 Hexalen®胶囊已经被安全地使用，然而，与顺铂和/或烷化剂，包括患者先前存在的顺铂神经病变严重预处理的患者。仔细监测这些患者的神经功能至关重要。

警告事项

请参阅装箱的警告。

Hexalen®胶囊和单胺氧化酶（MAO）抑制剂类抗抑郁药的同时给药可以引起严重的体位性低血压。四例，遍布60岁，据报后4〜7天Hexalen®胶囊和MAO抑制剂合并治疗的经历过症状性低血压。

Hexalen®胶囊引起轻度至中度骨髓抑制和神经毒性。血细胞计数和神经系统检查应治疗的每门课程的开始和Hexalen®胶囊的调整，根据临床表现（见剂量前进行剂量和给药方法）。

Hexalen®胶囊已经显示出当在剂量2与人用剂量的10倍给定为胚胎毒性和在大鼠和兔子致畸性。当给予孕妇Hexalen®胶囊可能引起胎儿损害。如果Hexalen®胶囊妊娠期间使用，或者如果病人在服药期间怀孕，患者应被告知潜在危害胎儿。应建议有生育能力的妇女避免怀孕。

预防措施

一般

应定期进行神经系统检查（请参阅不良反应）。

实验室测试

外周血计数应至少每月进行监测，Hexalen®胶囊每个课程开始之前，并根据临床表现（见不良反应）。

药物相互作用

Hexalen®胶囊MAO抑制剂类抗抑郁药的同时给药可以引起严重的体位性低血压（见警告部分）。西咪替丁是微粒体药物代谢的抑制剂，在大鼠模型中增加了altretamine的半衰期和毒性。

从Hexalen®胶囊的随机试验，顺铂加或减吡哆醇在卵巢癌中的数据表明，吡哆醇显著降低的神经毒性;然而，其不利地影响反应的持续时间表明吡哆醇不应该与Hexalen®胶囊和/或顺铂（1）给药。

致癌，诱变和生育能力受损

Hexalen®胶囊潜在的致癌性还没有被研究的动物，但与药物的作用机制相似已经被证明是致癌物质。在鼠伤寒沙门氏菌的菌株TA100进行测试时Hexalen®胶囊呈弱诱变。给予雌性大鼠之前通过怀孕期繁殖14天Hexalen®胶囊具有对生育没有不利的影响，但在120毫克/米2 /天的降低产后存活并且是胚胎死亡，在240毫克/米2 /天。的120毫克/米2 /天Hexalen®胶囊对雄性大鼠进行60天前的配合导致了睾丸萎缩，生育力降低和可能的显性致死突变作用施用。与Hexalen®胶囊在450毫克/米2 /天，10天已经减少精子治疗雄性大鼠，睾丸萎缩，精囊和腹侧前列腺。

怀孕

请参阅警告部分。

护理母亲

尚不知道altretamine是否会从人乳中排出。因为在哺乳婴儿继发于Hexalen®胶囊治疗母亲的毒性的可能性，建议如果母亲与Hexalen®胶囊处理过的那母乳喂养中断。

儿科用

Hexalen®胶囊在儿童中的安全性和有效性尚未确定。

不良反应

胃肠道

随着连续的高剂量为每天Hexalen®胶囊，恶心和呕吐逐渐开始频繁发生。尽管在大多数情况下，这些症状是可控与止吐药，有时严重程度需要Hexalen®胶囊剂量减少，或者很少，Hexalen®胶囊停药。在某些情况下，经过数周的治疗，这些症状会产生耐受性。本次发病及恶心呕吐的严重程度与Hexalen®胶囊中等剂量给药减少。在单剂使用适度的，间歇的剂量和时间表Hexalen®胶囊，只有1名患者（1％）中止Hexalen®胶囊因严重的恶心和呕吐2个临床研究。

神经毒性

周围神经病和中枢神经系统症状（情绪障碍，意识障碍，共济失调，头晕，眩晕）已有报道。他们更可能在每日接受连续高剂量Hexalen®（六甲蜜胺）胶囊比间歇时间表施用中等剂量Hexalen®胶囊的患者发生。据报道，停止治疗时神经毒性是可逆的。从Hexalen®胶囊的随机试验，顺铂加或减吡哆醇在卵巢癌中的数据表明，吡哆醇显著降低的神经毒性;然而，其不利地影响反应的持续时间表明吡哆醇不应该与Hexalen®胶囊和/或顺铂（1）给药。

血液学

Hexalen®胶囊引起轻度至中度剂量相关的骨髓抑制。在各种间歇或连续剂量方案中，<15％的患者中发生白细胞减少症低于3000 WBC / mm 3 。低于1％的白细胞减少症低于1000 WBC / mm 3 。在<10％的患者中发现血小板减少量低于50,000血小板/ mm 3 。如果在21天的疗程中以8-12 mg / kg /天的剂量给药，则白细胞和血小板计数的最低点将在3-4周内达到，正常计数将在6周后恢复。以6-8 mg / kg /天的剂量连续给药，在6-8周内（最低）达到最低点。

下表中的数据是基于对76例患者的经验与先前谁收到单药Hexalen®胶囊顺铂为主的联合方案治疗卵巢癌。在一项研究中，Hexalen®胶囊，260毫克/米2 /天，对于28天周期的14天内施用。在另一项研究中，Hexalen®胶囊，6-8毫克/公斤/天，对于28天周期的21天。

共有76位用户的不良经历
治疗过的卵巢癌患者
RECEIVING单药Hexalen®胶囊

在国家癌症研究所的主持下进行的13项单药altretamine研究（共1014例患者）可获得其他不良反应信息。接受治疗的患者患有多种肿瘤，许多患者接受了其他化学疗法的重度预处理。这些试验中的大多数都使用高剂量，连续的每日altretamine剂量（612 mg / kg /天）。通常，在上述两个试验中不良反应的经历相似。上表中未报告的其他毒性包括肝毒性，皮疹，瘙痒和脱发，每发<1％的患者。

过量

尚未描述人类急性过量的情况。大鼠口服LD50剂量为1050 mg / kg，小鼠为437 mg / kg。

Hexalen剂量与用法

Hexalen®胶囊口服给药。剂量是根据身体表面积计算的。

Hexalen®胶囊可在剂量260毫克/米2 /天来给药或者连续14或21天在28天的周期。每日总剂量应分餐后和就寝时分4次口服。目前还未进行任何药代动力学信息支持这一给药方案和食物对Hexalen®胶囊的生物利用度或药代动力学的影响。

Hexalen®胶囊应暂时停止（14天或更长的时间），随后在200毫克/米2 /天以下任何一种情况下重新启动：

1. 对症状措施无反应的胃肠道不耐受；
   
2. 白细胞计数<2000 / mm 3或粒细胞计数<1000 / mm 3 ;
   
3. 血小板计数<75,000 / mm 3 ；
   
4. 进行性神经毒性。

如果神经症状未能稳定在减少的剂量时间表，Hexalen®胶囊应该无限期停产。

应考虑适当处理和处置抗癌药物的程序。关于此主题的一些指南已经发布（2-9）。没有普遍的共识，认为指南中建议的所有程序都是必要或适当的。

Hexalen如何提供

Hexalen®（六甲蜜胺）胶囊是在用下面的题字印迹50毫克清楚，硬明胶胶囊可用：

USB 001。

瓶100粒

（NDC 62856-001-10）

储存温度高达25ºC（77ºF）；允许在15°至30°C（59°至86°F）的范围内移动。

参考资料

1. Wiernik PH等。六甲基三聚氰胺和低剂量或中剂量顺铂联合或不联合吡P醇治疗晚期卵巢癌：东部合作肿瘤小组的研究。癌症投资。 1992年； 10（1）：1-9。

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5.国家细胞毒性暴露研究委员会。处理细胞毒性剂的建议。马萨诸塞州波士顿：可从马萨诸塞州药房和联合健康科学学院细胞毒性暴露国家研究委员会主席路易斯·杰弗里（Louis P. Jeffrey）获得，马萨诸塞州波士顿Longwood大街179号，马萨诸塞州02115； 1987年。

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9. OSHA工作实践指南。控制职业接触危险药物。我是J Health Syst Pharm 。 1996； 53：1669-1685。

Hexalen®（六甲蜜胺）胶囊是卫材公司的注册商标。

由制造：
AAIPharma Inc.
威明顿，NC 28405

制造用于：
卫材公司
伍德克里夫湖，新泽西州07677

医疗查询电话：1-877-873-4724

修订日期 2018年六月

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NDC 62856-001-10
己烯
altretamine
胶囊
50毫克
100粒
仅接收