内酯

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内码说明

口服的Inderide片剂结合了两种降压药：Inderal（盐酸普萘洛尔）（一种β-肾上腺素阻断剂）和Hydrochlorothiazide（一种噻嗪类利尿剂-高血压药）。 Inderide 40/25片含40 mg盐酸普萘洛尔和25 mg氢氯噻嗪; Inderide 80/25片剂含有80 mg盐酸普萘洛尔和25 mg氢氯噻嗪。

吲哚（盐酸普萘洛尔）是一种合成的β-肾上腺素受体阻滞剂，化学上称为2-丙醇，1-[（（1-甲基乙基）氨基] -3-（1-萘氧基）-，盐酸盐（（±）-）。其结构式为：

盐酸普萘洛尔是一种稳定的白色结晶固体，易溶于水和乙醇。其分子量为295.80。

氢氯噻嗪是白色或几乎白色，几乎无味的结晶性粉末。微溶于水。易溶于氢氧化钠溶液；微溶于甲醇；不溶于乙醚，氯仿，苯和稀无机酸。它的化学名称是：6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺1,1-二氧化物。其结构式为：

Inderide片剂中的非活性成分是乳糖，硬脂酸镁，微晶纤维素，硬脂酸和黄色三氧化二铁。

Inderide-临床药理学

盐酸普萘洛尔（Inderal®）

盐酸普萘洛尔是一种不具有其他自主神经系统活性的非选择性β-肾上腺素能受体阻断剂。它专门与β-肾上腺素能受体刺激剂竞争可用的受体位点。当普萘洛尔阻止进入β受体的部位时，对β肾上腺素能刺激的变时性，变力性和血管舒张性反应会成比例地降低。

普萘洛尔几乎完全从胃肠道吸收，但是一部分肝脏在其第一次通过门脉循环时立即被肝脏代谢。

高峰效应发生在一到两个半小时。生物半衰期约为4小时。普萘洛尔不能显着透析。在剂量或血浆水平与治疗效果之间没有简单的关联，并且如在临床实践中观察到的，剂量敏感性范围很宽。造成这种情况的主要原因是，不同人之间的同情声调差异很大。由于没有可靠的方法来评估交感神经张力或确定是否已达到完全的β受体阻滞作用，因此需要适当的剂量进行滴定。

普萘洛尔的降压作用机理尚未建立。可能与降压作用有关的因素包括：（1）心输出量下降；（2）肾脏抑制肾素释放；（3）减少了脑血管舒缩中心的滋补交感神经流出。尽管总外周阻力最初可能会增加，但在长期使用后会重新调整至或低于预处理水平。对血浆体积的影响似乎很小，而且有些变化。已显示，普萘洛尔用于治疗高血压患者时会引起血清钾浓度的小幅增加。盐酸普萘洛尔可降低心率，心输出量和血压。

在由于病理或功能变化而导致交感神经活动不利于患者的情况下，β受体阻滞剂可能有用。但是在某些情况下，交感刺激至关重要。例如，在心脏严重受损的患者中，应通过交感神经驱动来维持适当的心室功能。在存在大于一度的房室传导阻滞的情况下，β阻滞可能会阻止交感神经活动对传导的必要促进作用。 Beta阻滞剂会干扰肾上腺素能支气管扩张剂的活性，从而导致支气管收缩，在支气管痉挛患者中应保持这种状态。

β受体阻滞疗法的正确目标是减少不良的交感神经刺激，但不能降低可能损害必要的交感神经支持的程度。

氢氯噻嗪

氢氯噻嗪是与氯噻嗪密切相关的苯并噻二嗪（噻嗪）利尿剂。噻嗪类药物降压作用的机制尚不清楚。噻嗪类不影响正常血压。

噻嗪类药物会影响肾小管的电解质重吸收机制。在最大治疗剂量下，所有噻嗪类药物的利尿功效大致相等。

噻嗪类可增加钠和氯化物的排泄量，大约相等。利钠利尿引起钾和碳酸氢盐的继发性损失。氢氯噻嗪利尿作用的发作在两个小时内发生，而峰值作用在约四个小时内发生。其动作持续约6至12个小时。噻嗪类药物被肾脏迅速清除。

茚满的适应症和用法

Inderide在高血压的治疗中显示。

该固定组合不适用于高血压的初始治疗。高血压需要根据患者情况调整治疗方案。如果固定组合代表如此确定的剂量，则其使用可能会更方便患者管理。

禁忌症

盐酸普萘洛尔（Inderal®）

普萘洛尔禁忌于1）心源性休克； 2）窦性心动过缓并大于一级阻滞； 3）支气管哮喘； 4）充血性心力衰竭（请参阅“警告” ），除非该衰竭是普萘洛尔可治疗的心律失常继发。

氢氯噻嗪

对这种或其他磺酰胺类药物无尿或过敏的患者禁用氢氯噻嗪。

警告

盐酸普萘洛尔（Inderal®）

超敏反应，包括过敏/类过敏反应，与普萘洛尔的给药有关（见“不良反应” ）。

心脏衰竭：交感神经刺激是充血性心力衰竭中支持循环功能的重要组成部分，β阻滞剂的抑制作用始终具有进一步降低心肌收缩力和诱发心力衰竭的潜在危险。普萘洛尔有选择地起作用，而不会消除洋地黄对心肌的正性肌力作用（即，支持心肌收缩强度的作用）。在已经接受洋地黄的患者中，普萘洛尔的负性变力作用可能会降低洋地黄的正变力作用。

没有心力衰竭病史的患者：在一段时间内，持续的心肌压抑可能会导致心力衰竭。在极少数情况下，在心得安治疗期间会观察到这种情况。因此，在即将发生心力衰竭的最初迹象或症状时，应将患者完全数字化和/或给予其他利尿剂，并密切观察其反应：a）如果尽管进行了充分的数字化和利尿剂治疗，心力衰竭仍在继续，则应撤消普萘洛尔治疗（如果可能的话，逐步）； b）如果控制了快速性心律失常，应保持患者接受联合治疗，并密切随访患者，直到心力衰竭的威胁消失为止。

非过敏性支气管痉挛（例如，慢性支气管炎，肺气肿）：一般应接受非支气管阻塞药物合并支气管痉挛疾病的患者。普萘洛尔应谨慎使用，因为它可能会阻止内源和外源儿茶酚胺刺激β受体产生的支气管扩张作用。

大手术：以重大手术的必要性或β-阻断治疗的停药的愿望之前是有争议的。但是，应注意的是，心脏对反射性肾上腺素能刺激的反应能力受损可能会增加全身麻醉和手术程序的风险。

像其他β受体阻滞剂一样，普萘洛尔是β受体激动剂的竞争性抑制剂，可通过施用这种药物（例如多巴酚丁胺或异丙肾上腺素）来逆转其作用。但是，此类患者可能会长期处于严重的低血压状态。使用β受体阻滞剂也难以启动和维持心跳。

糖尿病和低血糖：在不稳定的胰岛素依赖型糖尿病中， β-肾上腺素能阻滞可能会阻止急性低血糖的某些先兆体征和症状（脉搏率和压力变化）的出现。在这些患者中，调整胰岛素剂量可能更加困难。服用普萘洛尔的患者发生降血糖发作时，血压可能会急剧升高。

普萘洛尔疗法，特别是在糖尿病与否的婴幼儿中，已与低血糖相关，尤其是在禁食期间，如在准备手术时。在使用这种药物治疗和长时间的体力活动后，还发现了低血糖症，并且在使用普萘洛尔的患者中，在透析期间和零星地发生于肾功能不全。

服用普萘洛尔的患者在胰岛素引起的低血糖症发生后，血压急剧升高。

甲状腺毒症： β受体阻滞剂可能掩盖某些甲状腺功能亢进症的临床体征。因此，普萘洛尔突然停药后可能会加剧甲状腺功能亢进症（包括甲状腺风暴）的症状。普萘洛尔可能会改变甲状腺功能检查，增加T 4和反向T 3以及降低T 3 。

沃尔夫-帕金森-怀特氏综合症：已有几例报道，普萘洛尔治疗后，心动过速被严重的心动过缓所取代，需要起搏器。在一种情况下，这是在初始剂量5 mg普萘洛尔后产生的。

皮肤反应：据报道，使用普萘洛尔会引起皮肤反应，包括史蒂文斯－约翰逊综合症，中毒性表皮坏死溶解，剥脱性皮炎，多形红斑和荨麻疹（请参阅“不良反应” ）。

氢氯噻嗪

严重的肾脏疾病中应谨慎使用噻嗪类药物。在患有肾脏疾病的患者中，噻嗪类可能会导致氮质血症。在肾功能受损的患者中，可能会产生药物的累积作用。

肝功能受损或进行性肝病的患者也应谨慎使用噻嗪类药物，因为体液和电解质平衡的微小改变可能会引起肝昏迷。

噻嗪类可能会增加或增强其他降压药的作用。增强神经节或周围肾上腺素阻断药物。

有过敏或支气管哮喘病史的患者可能会发生过敏反应。已经报道了全身性红斑狼疮恶化或激活的可能性。

预防措施

一般

肝或肾功能受损的患者应谨慎使用普萘洛尔。没有发现Inderide可用于治疗高血压紧急情况。

过敏反应的风险。服用β受体阻滞剂时，对多种过敏原有严重过敏反应史的患者可能对重复性攻击更具反应性，无论是偶然的，诊断性的还是治疗性的。此类患者可能对通常用于治疗过敏反应的肾上腺素剂量无反应。

应观察所有接受噻嗪类治疗的患者的体液或电解质不平衡的临床体征，即低钠血症，低氯性碱中毒和低钾血症。当患者呕吐过多或接受肠胃外输液时，血清和尿液电解质的测定尤其重要。洋地黄等药物也可能影响血清电解质。不论原因如何，警告标志是：口干，口渴，虚弱，嗜睡，嗜睡，躁动，肌肉疼痛或抽筋，肌肉疲劳，低血压，少尿，心动过速以及胃肠道不适，例如恶心和呕吐。

低钾血症可能会发展，尤其是利尿快或出现严重肝硬化时。

干扰摄入足够的口服电解质也会导致低血钾症。低钾血症可使心脏对洋地黄的毒性作用（例如增加的心室易怒性）敏感或夸大。

低钾血症可以通过使用钾补充剂或高钾含量的食物避免或治疗。

任何氯化物缺乏症通常都是轻度的，除非在特殊情况下（例如在肝脏或肾脏疾病中），通常不需要特殊治疗。炎热天气下水肿患者可能发生稀释性低钠血症；适当的疗法是用水限制而不是撒盐，除非在少数情况下低钠血症会危及生命。在实际的盐消耗中，适当的替代疗法是选择的治疗方法。

在某些接受噻嗪类疗法的患者中可能会发生高尿酸血症或坦白的痛风感。

潜在的糖尿病可能会在噻嗪类药物治疗期间出现。

在交感神经切除术后的患者中，该药物的抗高血压作用可能会增强。

如果明显出现进行性肾功能不全，请考虑停止或终止利尿剂治疗。

噻嗪类药物可减少钙排泄。在一些长期使用噻嗪类药物的患者中，观察到甲状旁腺伴有高钙血症和低磷血症的病理变化。还没有发现甲状旁腺功能亢进症的常见并发症，例如肾结石，骨吸收和消化性溃疡。

给患者的信息

β-肾上腺素受体阻滞剂可引起眼内压降低。应该告诉患者，Inderide可能会干扰青光眼的筛查测试。撤药可能导致眼压升高。

实验室测试

重症心脏病患者的血尿素水平升高，血清转氨酶，碱性磷酸酶，乳酸脱氢酶升高。

应当以适当的间隔定期确定血清电解质以检测可能的电解质失衡。

药物/药物相互作用

如果使用Inderide，应密切观察接受儿茶酚胺消耗药物（如利血平）的患者。增加的儿茶酚胺阻滞作用可能会导致休息交感神经活动过度减少，这可能导致低血压，明显的心动过缓，眩晕，晕厥发作或体位性低血压。

当接受β受体阻滞剂的患者服用钙通道阻滞剂，尤其是静脉注射维拉帕米时，应格外小心，因为这两种药物均可能降低心肌收缩力或房室传导。在极少数情况下，同时静脉内使用β受体阻滞剂和维拉帕米会导致严重的不良反应，特别是在患有严重的心肌病，充血性心力衰竭或最近的心肌梗塞的患者中。

洋地黄苷和β受体阻滞剂均会减慢房室传导并降低心率。并用可能增加心动过缓的风险。

据报道，非甾体类抗炎药会减弱β-肾上腺素受体阻断剂的降压作用。

据报道低血压和心脏骤停伴随普萘洛尔和氟哌啶醇的使用。

氢氧化铝凝胶大大降低了心得安的肠道吸收。

酒精与普萘洛尔同时使用时，可能会增加血浆中普萘洛尔的水平。

苯妥英钠，苯巴比妥和利福平可加速心得安的清除。

氯丙嗪与普萘洛尔同时使用时，会导致两种药物的血浆水平升高。

与普萘洛尔同时使用时，安替比林和利多卡因的清除率降低。

与普萘洛尔同时使用时，甲状腺素可能导致T 3浓度低于预期。

西咪替丁会降低心得安的肝代谢，延迟消除和增加血药浓度。

与普萘洛尔同时使用时，茶碱清除率降低。

噻嗪类药物可能会增加对微管尿素的反应性。

噻嗪类药物可能会降低对去甲肾上腺素的动脉反应性。这种减小不足以排除加压剂在治疗上的有效性。

糖尿病患者的胰岛素需求量可能会增加，减少或保持不变。

并用皮质类固醇或促肾上腺皮质激素可能会导致低钾血症。

药物/实验室测试的相互作用

噻嗪类药物可降低血清PBI水平而无甲状腺功能紊乱的迹象。

在进行甲状旁腺功能检查之前，应停止使用噻嗪类药物（见“预防措施—一般” ）。

致癌，诱变，生育力受损

尚未评估普萘洛尔和氢氯噻嗪的组合的致癌或诱变潜能或对生育能力产生不利影响的潜能。

在饮食管理研究中，用普萘洛尔以最高150 mg / kg /天的剂量对小鼠和大鼠进行长达18个月的治疗，没有证据表明药物相关的肿瘤发生。在一项研究中，雄性和雌性大鼠在交配前60天以及整个妊娠和哺乳期两代均以高达0.05％的浓度暴露于普萘洛尔，饮食对生育力没有影响。根据不同实验室进行的Ames试验得出的不同结果，有明确证据表明普萘洛尔对细菌有一定的遗传毒性作用（鼠伤寒沙门氏菌TA 1538株）。

在国家毒理学计划（NTP）的主持下对小鼠和大鼠进行的为期两年的喂养研究未发现证据表明氢氯噻嗪对雌性小鼠（剂量约600 mg / kg / day）或雄性有致癌潜力和雌性大鼠（剂量最高约100 mg / kg /天）。但是，NTP发现雄性小鼠肝癌的模棱两可的证据。

氢氯噻嗪在Ames细菌诱变剂测定法不是体外基因毒性（鼠伤寒沙门菌菌株TA 98，TA 100，TA 1535，TA 1537和TA 1538），或在中国仓鼠卵巢（CHO）测试为染色体畸变。在使用小鼠生殖细胞染色体，中国仓鼠骨髓染色体和果蝇性连锁隐性致死性状基因的测定中，它也不具有体内遗传毒性。在体外CHO姐妹染色单体交换（致死性），小鼠淋巴瘤细胞（致突变性）和构巢曲霉非分离试验中获得了阳性测试结果。

在研究中，氢氯噻嗪对两种性别的小鼠和大鼠的生育能力均无不利影响，在这些研究中，这些物种通过饮食在交配前和整个妊娠期分别暴露于最高达100 mg / kg和4 mg / kg的剂量。

怀孕：怀孕类别C

尚未评估普萘洛尔和氢氯噻嗪的组合对动物妊娠的影响。也没有对孕妇中的普萘洛尔，氢氯噻嗪或茚来化物进行充分且得到良好控制的研究。只有在潜在益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用Inderide。

在一系列生殖和发育毒理学研究中，普萘洛尔在整个怀孕和哺乳期间通过管饲法或饮食方式给予大鼠。在150 mg / kg /天的剂量下（>人类建议的每日最大剂量Inderide中普萘洛尔剂量的30倍以上），而不是在80 mg / kg /天的剂量下，治疗与胚胎毒性有关（窝产仔数减少）和增加的吸收位点）以及新生儿毒性（死亡）。普萘洛尔还以高达150 mg / kg /天的剂量（在Inderide的每日建议最大人类剂量中所含普萘洛尔剂量的45倍以上）的剂量（在整个妊娠和哺乳期）施用于兔子（在饲料中）。没有发现胚胎或新生儿毒性的证据。

据报道，在其孕妇在怀孕期间接受普萘洛尔的人类新生儿中，宫内发育迟缓，小胎盘和先天性异常。母亲分娩时接受普萘洛尔的新生儿表现出心动过缓，低血糖和/或呼吸抑制。应该有足够的设施来监视这些婴儿的出生。

分别以高达3000 mg / kg和1000 mg / kg /天的剂量对怀孕的小鼠和大鼠口服氢氯噻嗪的研究没有提供对胎儿有害的证据。

噻嗪类药物穿过胎盘屏障并出现在脐带血中。在孕妇中使用噻嗪类药物需要权衡预期的益处和对胎儿可能造成的危害。这些危害包括胎儿或新生儿黄疸，血小板减少和成人中可能发生的其他不良反应。

护理母亲

普萘洛尔从人乳中排出。对护理女性使用Inderide时应格外小心。

噻嗪类药物会出现在母乳中。如果认为必须使用药物，则患者应停止护理。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

Inderide的临床研究并未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。

一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

不良反应

已经观察到以下不良反应，但是没有足够系统的数据收集来支持对其发生频率的估计。在每个类别中，不良反应按照严重程度的降序列出。尽管许多副作用是轻度和短暂的，但有些副作用需要停止治疗。

盐酸普萘洛尔（Inderal®）

心血管：充血性心力衰竭；低血压房室传导阻滞加剧；心动过缓血小板减少性紫癜;动脉供血不足，通常为雷诺型；手感觉异常。

中枢神经系统：可逆性精神抑郁症发展为卡塔尼亚；精神抑郁症表现为失眠，疲倦，虚弱，疲倦；一种急性可逆综合症，其特征是时间和地点迷失方向，短期记忆力丧失，情绪不稳，感觉神经轻微混浊，神经心理计量学表现下降；幻觉;视觉障碍；生动的梦境;头昏眼花。每日总剂量超过160毫克（当以大于80毫克的分剂量服用时）可能会增加疲劳，嗜睡和生动梦境的发生率。

胃肠道：肠系膜动脉血栓形成；缺血性结肠炎恶心，呕吐，上腹不适，腹部绞痛，腹泻，便秘。

过敏：超敏反应，包括过敏/类过敏反应；喉痉挛和呼吸窘迫；咽炎和粒细胞缺乏症；发烧并伴有疼痛和喉咙痛；红斑性皮疹。

呼吸道：支气管痉挛。

血液学：粒细胞缺乏症；非血小板减少性紫癜血小板减少性紫癜。

自身免疫：在极少数情况下，已报道全身性红斑狼疮。

杂项：男性阳imp。很少有脱发，LE样反应，银屑病性皮疹，干眼症和佩罗尼氏病的报道。据报道，β受体阻滞剂（普萘洛尔）涉及皮肤，浆膜和结膜的眼黏膜皮肤反应与普萘洛尔无关。

皮肤：史蒂文斯-约翰逊综合症；中毒性表皮坏死溶解；剥脱性皮炎;多形红斑;荨麻疹。

氢氯噻嗪

心血管疾病：体位性低血压（可能因酒精，巴比妥类药物或麻醉药加重）。

中枢神经系统：头晕，眩晕，头痛，黄褐斑，感觉异常。

胃肠道：胰腺炎；黄疸（肝内胆汁淤积性黄疸）;骨炎厌食，恶心，呕吐，胃部刺激，痉挛，腹泻，便秘。

超敏反应：过敏反应；坏死性血管炎（血管炎，皮肤血管炎）；呼吸窘迫，包括肺炎；发热;荨麻疹，皮疹，紫癜，光敏性。

血液学：再生障碍性贫血，粒细胞缺乏症，白细胞减少症，血小板减少症。

其他：高血糖，糖尿；高尿酸血症肌肉痉挛;弱点;躁动短暂的视力模糊。

每当不良反应为中度或严重时，应减少噻嗪类药物的剂量或停止治疗。

过量

盐酸普萘洛尔成分可能导致心动过缓，心力衰竭，低血压或支气管痉挛。普萘洛尔不能显着透析。

氢氯噻嗪成分可引起利尿。可能会出现不同程度的嗜睡，并可能在数小时内发展为昏迷，呼吸和心血管功能的压抑降至最低，并且血清电解质没有明显变化或出现脱水。噻嗪类药物过量导致中枢神经系统抑制的机制尚不清楚。可能会出现胃肠道刺激和运动过快，BUN暂时升高，并且血清电解质可能发生变化，尤其是在肾功能受损的患者中。

大鼠和小鼠中普萘洛尔，氢氯噻嗪和普萘洛尔/氢氯噻嗪（40 / 25、80 / 25）的口服LD 50剂量分别为364至533 mg / kg，大于2,750至5,000 mg / kg和538至845 mg / kg。

治疗

应采取以下措施：

常规—如果近期或曾经有摄入，则将胃内容物排空，注意防止肺部误吸。

心动过缓-服用阿托品（0.25至1.0毫克）。如果对迷走神经阻滞没有反应，请谨慎使用异丙肾上腺素。

心脏衰竭-数字化和利尿剂。

降压药-降压药，例如左肾上腺素或肾上腺素。

支气管痉挛—服用异丙肾上腺素和氨茶碱。

昏迷或昏迷-根据临床需要进行支持治疗。

胃肠道影响-尽管通常持续时间短，但可能需要对症治疗。

BUN和/或血清电解质异常-监测血清电解质水平和肾功能；根据需要单独制定支持措施，以维持水分，电解质平衡，呼吸作用和心血管肾功能。

剂量和给药

剂量必须通过单独的滴定确定。

单独使用氢氯噻嗪的剂量为每天12.5至50 mg。普萘洛尔的初始剂量为每天80 mg，可以逐渐增加，直到达到最佳血压控制为止。单独使用时，通常的有效剂量为每天160至480 mg。

每天两次的一种Inderide片剂可用于最多160 mg普萘洛尔和50 mg氢氯噻嗪。对于普萘洛尔剂量大于160 mg的情况，不宜使用组合产品，因为使用它们会导致过量的噻嗪类成分。

必要时，可以从通常建议的起始剂量的50％开始逐渐添加另一种降压药，以避免血压过度下降。

如何提供Inderide

Inderide 40/25

每个六边形状，灰白色，刻痕片剂，用“I”压花和带印迹“Inderide 40/25”，包含40毫克盐酸普萘洛尔（心得安®）和25mg氢氯噻嗪，在100瓶（NDC 0046- 0484-81）。

Inderide 80/25

每个六边形状，灰白色，刻痕片剂，用“I”压花和带印迹“Inderide 80/25”，包含80毫克盐酸普萘洛尔（心得安®）和25mg氢氯噻嗪，在100瓶（NDC 0046- 0488-81）。

存放在20°至25°C（68°至77°F）;允许在15°-30°C（59°-86°C）范围内漂移。 [请参阅USP控制的室温]

避免受潮，冻结和过热。

分配在USP定义的密闭容器中。

这些片剂的外观是Wyeth Pharmaceuticals的注册商标。

该产品的标签可能已更新。有关当前包装说明书和更多产品信息，请访问www.wyeth.com或致电1-800-934-5556致电我们的医疗通讯部门免费。

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