肯里尔

1适应症和用途

对于未经P2Y 12血小板抑制剂治疗的患者，Kengreal可以作为经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的辅助手段，以降低围手术期心肌梗塞（MI），重复性冠脉血运重建和支架血栓形成（ST）的风险。没有给予糖蛋白IIb / IIIa抑制剂[见临床研究（ 14.1 ）]。

剂量和给药

2.1推荐剂量

推荐的Kengreal剂量为30 mcg / kg静脉推注，然后立即静脉输注4 mcg / kg / min。在PCI之前开始推注输注。维持输注通常应持续至少2小时或PCI持续时间，以较长者为准。

2.2将患者转为口服P2Y12治疗

为了在中断Kengreal输液后维持血小板抑制作用，请按照以下说明施用口服P2Y 12血小板抑制剂：

• 替卡格雷：在Kengreal输液期间或停药后立即[ 180 mg ] [见临床药理学（ 12.2 ）] 。
  
• 普拉格雷：Kengreal停用后立即服用60 mg [请参阅药物相互作用（ 7.1 ）和临床药理学（ 12.2 ）] 。
  
• 氯吡格雷：Kengreal停用后立即服用600 mg [请参阅药物相互作用（ 7.1 ）和临床药理学（ 12.2 ）] 。

2.3准备和管理

重组和稀释后，Kengreal可用于静脉内给药。

制备

在用袋稀释之前重新配制小瓶。对于每瓶50 mg /瓶，通过添加5 mL无菌注射用水进行配制。轻轻旋转直到所有材料溶解。避免剧烈混合。允许任何泡沫沉淀。确保小瓶中的内容物已完全溶解，并且重新配制的材料是透明，无色至浅黄色的溶液。重组后，应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物。

给药前，必须用生理盐水（氯化钠注射液0.9％USP）或5％葡萄糖注射液USP进一步稀释每个重构的小瓶。

从一个重建的小瓶中取出内容物，然后添加到一个250 mL盐水袋中。彻底混合袋子。这种稀释将导致200 mcg / mL的浓度，并且至少需要2个小时的剂量才足够。 100公斤及以上的患者至少需要2袋。

重组的Kengreal应立即稀释。稀释的Kengreal在5％葡萄糖注射液中在室温下可稳定长达12小时，而在正常盐水中则可稳定24小时。丢弃残留在小瓶中的未使用溶液的任何部分。

行政

通过专用IV线管理Kengreal。

通过手动IV推动或泵从稀释的袋中快速（不到1分钟）管理推注体积。在开始PCI之前，请确保已完全管理推注。推注给药后立即开始输注[见剂量和给药方法（ 2.1 ）] 。

3剂型和强度

注射用：将50 mg的Kengreal冻干粉放入一次性使用的10 mL玻璃小瓶中，以进行重构。

4禁忌症

4.1大量主动出血

Kengreal是严重活动性出血患者的禁忌症[见警告和注意事项（ 5.1 ）和不良反应（ 6.1 ）] 。

4.2过敏

已知对Kengreal或产品任何成分过敏（例如过敏反应）的患者禁用Kengreal [见不良反应（ 6.1 ）] 。

5警告和注意事项

5.1出血

抑制血小板P2Y 12功能的药物（包括Kengreal）会增加出血的风险。

在Champion Phoenix中，Kengreal的所有严重出血事件比氯吡格雷更常见[请参阅不良反应（ 6.1 ）] 。 Kengreal的出血并发症在各种临床上重要的亚组中均一致（见图1）。

一旦Kengreal停药，一个小时后就没有抗血小板作用[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

6不良反应

标签中其他地方还讨论了以下不良反应：

• 出血[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

6.1临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在对照试验中，已对13301名受试者进行了Kengreal的安全性评估，其中有5529名受试者参加了CHAMPION PHOENIX试验。

流血的

与氯吡格雷相比，Kengreal的出血发生率更高。没有基线人口统计学因素改变Kengreal的相对出血风险（参见表1和图1）。

缩写：GUSTO：链激酶和组织纤溶酶原激活物在动脉闭塞方面的全球利用； TIMI：心肌梗塞的溶栓

一个安全人口谁收到研究药物的至少一个剂量的随机化受试者

b颅内出血或出血导致严重的血液动力学损害，需要治疗

c需要输血但不导致血液动力学损害

d严重或中度不包括的所有其他出血

E以外的任何颅内出血，或任何显性出血与血红蛋白的减少相关联≥5克/升（或，当血红蛋白不可用，绝对减少血细胞比容≥15％）

如果任何明显的出血迹象（包括通过成像技术观察）与血红蛋白减少≥3g / dL和<5 g / dL有关（或者，如果无法获得血红蛋白，则血细胞比容绝对减少≥9 ％和<15％）

图1 ： CHAMPION PHOENIX研究a （所有非CABG相关）的出血结果

一个安全人口谁收到研究药物的至少一个剂量的随机化受试者

注意：上图显示了在各个亚组中的作用，其中大多数是基线特征，并且大多数是预先指定的（患者表现和体重不是预先指定的亚组）。显示的95％置信度限制未考虑进行的比较次数，也未反映针对所有其他因素进行调整后特定因素的影响。组之间的表观同质性或异质性不应被过度解释。

停药

在Champion Phoenix中，Kengreal的出血事件停药率为0.3％，氯吡格雷的停药率为0.1％。非出血不良事件的停药率低，Kengreal（0.6％）和氯吡格雷（0.4％）的停药率相似。冠状动脉解剖，冠状动脉穿孔和呼吸困难是导致用Kengreal治疗的患者停药的最常见事件。

非出血不良反应

过敏症

Kengreal（7/13301）比对照组（2/12861）的严重超敏反应病例更为频繁。这些包括过敏反应，过敏性休克，支气管痉挛，血管性水肿和喘鸣。

肾功能下降

据报道，肯格瑞尔严重肾功能不全（肌酐清除率<30 mL / min）患者中有3.2％的肾功能恶化，而氯吡格雷严重肾功能不全患者中有1.4％肾功能恶化。

呼吸困难

Kengreal（1.3％）治疗的患者呼吸困难的发生率高于对照组（0.4％）。

7药物相互作用

7.1噻吩并吡啶

在Kengreal输注期间使用氯吡格雷或普拉格雷将不会产生抗血小板作用，直到下一次服用。因此，在停用Kengreal输液后应给予氯吡格雷或普拉格雷[见剂量和给药方式（ 2.2 ）和临床药理学（ 12.3 ）]。

8在特定人群中的使用

8.1怀孕

风险摘要

目前尚无有关坎格雷洛尔在孕妇中使用的数据，以评估与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良的母体或胎儿结局风险。未经治疗的心肌梗塞可能对孕妇和胎儿致命（请参阅临床注意事项）。

在动物生殖研究中，在整个器官发生过程中，在怀孕的大鼠和兔子中连续输注坎格雷洛尔的剂量约为推荐最大人类剂量（MRHD）的2倍，并未导致胎儿畸形（参见数据）。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

心肌梗塞是孕妇的医疗急症，如果不及时治疗，可能对孕妇和胎儿致命。由于可能会担心坎格雷洛对胎儿的影响，因此不应保留孕妇的生命维持疗法。

人工或分娩

分娩和产程中使用Cangrelor可能会增加产妇出血和出血的风险。不建议在坎格雷洛期间使用神经阻滞剂，因为存在脊髓血肿的潜在风险。如果可能，在分娩，分娩或神经轴阻滞前1小时停用坎格雷洛[见临床药理学（ 12.2 ）]。

数据

动物资料

在雌性大鼠中进行的产前和产后发育研究表明，从妊娠第6天到第6天，以高达30 mcg / kg / min的剂量（达MRHD的7.5倍）处理的大坝，孕产妇死亡率发生率略有增加。产后23岁。妊娠率，妊娠指数，妊娠时间，幼仔的活，死和畸形的数量，性别比，活产指数和母体动物的泌乳均不受影响。

从妊娠后第6天到第17天，在怀孕大鼠中以≥3 mcg / kg / min的剂量进行Cangrelor给药会导致剂量相关的胎儿生长迟缓，其特征是不完全骨化和未骨化的后肢meta骨的发生率增加。

对兔子进行胚胎-胎儿发育研究的结果是，从宫腔给药后第6天到第19天连续4、12或36 mcg / kg / min进行cangrelor连续静脉输注会导致流产和子宫内流失的发生率增加，≥≥12 mcg / kg / min （MRHD的3倍）。胎儿发育迟缓发生在36 mcg / kg / min（是MRHD的9倍），其特征是胎儿体重减少，骨化轻微降低和骨骼变异稍有增加。

坎格雷洛在大鼠或兔子胚胎-胎儿发育研究中均未产生畸形，因此不被认为是致畸剂。

8.2哺乳

风险摘要

没有关于人乳或动物乳中坎格雷洛的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。但是，由于其半衰期短，预计在母乳喂养的婴儿中食格雷格雷的暴露量非常低。

8.4小儿使用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

8.5老年用途

在凤凰城，18％的患者年龄≥75岁。这些患者与<75岁的患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异[见临床研究（ 14.1 ）] 。

8.6肾功能不全

轻度，中度或重度肾功能不全的患者无需调整剂量[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

8.7肝功能不全

Kengreal尚未在肝功能不全患者中进行过研究。但是，Kengreal的代谢与肝功能无关，因此对于肝功能不全的患者无需调整剂量[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

10过量

没有逆转Kengreal抗血小板作用的特定治疗方法，但在停药后一小时内这种作用消失了。

在临床试验中，有36名患者接受了过量的Kengreal，剂量范围从36至300 mcg / kg（推注剂量）或4.8至13.7 mcg / kg / min（输注剂量）。接受的最大过量剂量是4例患者PCI推注剂量的10倍或PCI输注剂量的3.5倍。在完成Kengreal治疗后，未发现因服用过量而引起的临床后遗症。

11说明

Kengreal是一种直接作用的P2Y 12血小板受体抑制剂，可阻断二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板活化和聚集。化学结构类似于三磷酸腺苷（ATP）。

Kengreal的化学名称是N6- [2-（甲硫基）乙基] -2-[（3,3,3，-三氟丙基）-5'-腺苷酸，与（二氯亚甲基）双膦酸的一酐的四钠盐。

Kengreal的经验公式为C 17 H 21 N 5 C l2 F 3 Na 4 O 12 P 3 S 2 ，分子量为864.3 g / mol。

化学结构如下：

注射用坎格雷洛是用于静脉输注的无菌白色至灰白色冻干粉末。除活性成分坎格雷洛外，每个一次性小瓶均包含甘露醇（158 mg），山梨糖醇（52 mg）和氢氧化钠以调节pH。

12临床药理学

12.1行动机制

Cangrelor是直接的P2Y 12血小板受体抑制剂，可阻断ADP诱导的血小板活化和聚集。 Cangrelor选择性和可逆地与P2Y 12受体结合，以防止进一步的信号传导和血小板活化。

12.2药效学

坎格雷洛抑制血小板的活化和聚集。静脉输注30 mcg / kg静脉推注后，静脉输注4 mcg / kg / min后，血小板抑制作用在2分钟内发生。

图2显示了给予坎格雷洛30 mcg / kg静脉推注对血小板活性的影响及其与坎格雷洛血浆浓度的关系，然后静脉输注1小时4 mcg / kg / min坎格雷洛。在输注期间维持抗血小板作用。输液中断后，抗血小板作用迅速降低，血小板功能在1小时内恢复正常。

图2 ： Cangrelor PD特性

12.3药代动力学

静脉注射的Kengreal在健康志愿者和患者中均具有线性药代动力学。 Kengreal快速分布和代谢，在静脉推注和输注后2分钟内达到C max 。

分配

在健康志愿者中进行的一项研究中，以30 mcg / kg推注剂量加4 mcg / kg / min的剂量施用Kengreal时，其分布体积为3.9L。Kengreal的血浆蛋白结合率约为97-98％。

代谢

Kengreal通过去磷酸化为其主要代谢产物核苷而迅速在循环中失活，核苷具有微不足道的抗血小板活性。 Kengreal的代谢与肝功能无关，并且不干扰其他通过肝酶代谢的药物。

消除

静脉内注射[ 3 H] Kengreal后，尿液中回收了58％的放射性。其余35％的放射性是在粪便中，大概是在胆汁排泄之后。 Kengreal的平均消除半衰期约为3-6分钟。

特定人群

Kengreal药代动力学不受性别，年龄，肾脏状况或肝功能的影响。对于这些因素，无需调整剂量[请参见在特定人群中使用（ 8 ）] 。

重量

虽然体重是PK的重要协变量，在较重的患者中清除率更高，但体重对药物暴露的影响是通过使用基于体重的剂量来解决的。

药物相互作用

在健康受试者中对坎格雷洛与普通肝素，阿司匹林和硝酸甘油的共同给药进行了正式研究，没有证据表明坎格雷洛对坎格雷洛的PK / PD有影响。

在临床试验中，坎格雷洛已与比伐卢定，低分子量肝素，氯吡格雷，普拉格雷和替卡格雷联用，没有临床上可检测到的相互作用。

在坎格雷洛尔输注期间服用氯吡格雷或普拉格雷时，预期的600 mg负荷剂量的氯吡格雷或60 mg负荷的普拉格雷的抗血小板作用被阻断[参见药物相互作用（ 7.1 ）] 。

相反，在坎格雷洛输注期间给予替卡格雷的剂量，180 mg替卡格雷的抗血小板作用没有明显改变[见药物相互作用（ 7.1 ）] 。

图3：抑制（平均数）20坎格雷洛后由光透过集合测量30微克/ kg推注和120分钟μMADP诱导的血小板聚集（IPA）的4微克/ kg输注过渡到其它口服P2Y 12血小板抑制剂。

如图3所示，坎格雷洛输注的中断，随后给予不可逆的P2Y 12血小板抑制剂氯吡格雷或普拉格雷，导致IPA减少1小时，随后约1小时开始增加对血小板聚集的抑制作用。血小板抑制的这个时间过程反映了坎格雷洛的药代动力学（抵消），其次是氯吡格雷和普拉格雷吸收和代谢为活性代谢物（开始）。在坎格雷洛尔输注期间，ticagrelor（一种可逆的P2Y 12血小板抑制剂）的给药在坎格雷洛尔输注后约0.5小时内导致血小板抑制作用的最小降低。在坎格雷洛输注期间给予替卡格雷洛不会减弱替卡格雷洛的抗血小板作用。

体外研究表明坎格雷洛或其主要代谢物均未在治疗浓度下抑制肝CYP同工酶的活性。因此，预计坎格雷洛尔给药不会干扰其他同时给药的治疗剂的肝代谢。

13非临床毒理学

13.1致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

没有进行致癌性研究。

诱变

在遗传毒理学研究中，Cangrelor是非诱变和非致死性的，包括体外细菌基因突变测定，小鼠淋巴瘤胸苷激酶测定，人外周血淋巴细胞的染色体畸变测定以及小鼠体内骨髓微核测定。

生育能力受损

坎格雷洛对连续输注28天治疗的雄性或雌性大鼠的生育能力，或在稳态血浆浓度（Css）大约与MRHD的PCI设置相同的早期胚胎发育方面，均无明显影响。

14临床研究

14.1 CHAMPION PHOENIX试用

CHAMPION PHOENIX试验旨在测试与在PCI时给予抗血小板作用较慢的药物氯吡格雷相比，在PCI时用cangrelor更快的血小板抑制是否会降低围手术期血栓形成事件的发生率。这是一项随机，双盲研究，其中将需要PCI并接受包括阿司匹林和肝素或比伐卢定在内的标准疗法的冠心病（稳定型心绞痛，UA / NSTEMI，STEMI）患者按1：1比例随机分配至Kengreal（n = 5472）或氯吡格雷300或600毫克（n = 5470）。已经服用口服P2Y 12血小板抑制剂的患者没有资格入组。服用糖蛋白IIb / IIIa抑制剂（GPI）或计划使用GPI的患者也没有资格入组。因此，PHOENIX是一项针对接受PCI的患者的研究，这些患者先前除阿司匹林外未接受过抗血小板治疗。

主要结局指标是随机分配后48小时内首次出现全因死亡率，心肌梗塞（MI），局部缺血驱动的血运重建（IDR）和支架血栓形成（ST）的复合终点中的任何一个。

以30 mcg / kg推注的剂量施用Kengreal，然后以4 mcg / kg / min的速度输注2至4小时。随机分配给Kengreal的患者在Kengreal输注结束后立即服用600 mg氯吡格雷。在随机分配给氯吡格雷的患者中，PCI之前或之后不久给予300 mg或600 mg氯吡格雷。

与氯吡格雷相比，Kengreal显着减少了主要复合终点事件的发生（相对风险降低[RRR] 22％）。大多数影响是仅通过CK-MB升高（4a型MI）检测到的术后MI降低。 Kengreal并未降低死亡风险。表2显示了主要复合终点的研究结果以及每种成分对主要终点的贡献。

注意：如果受试者在48小时内发生了多个事件，则算出最坏的结果（死亡> MI> IDR> ST）

a mITT人群是接受了至少一剂研究药物并接受了指数PCI程序的所有随机受试者

b基于针对主要终点调整的负荷量和基线患者状态的逻辑模型

还进行了补充分析，省略了主要终点的两个次要事件，这些次要事件的临床意义较小：术中支架内血栓形成（定义为在指数PCI手术期间发生在已部署支架内或附近的新血栓或血栓增多）和心肌梗塞在存在新的Q波或新的左束支传导阻滞（LBBB）的情况下，CK-MB的增加少于10倍，或CK-MB的增加少于5倍。这些结果示于表3。

注意：如果受试者在48小时内发生了多个事件，则算出最坏的结果（死亡> SCAI-MI> IDR> ARC-ST）

一个SCAI MI：CK-MB≥10XULN，或CK-MB≥5XULN，带有新的Q波或新的LBBB

b根据ARC定义定义的ARC-ST [Cutlip等。 2007]

在各种预先指定的和其他临床上重要的亚组中，Kengreal的作用似乎是一致的（参见图4）。

图4： Champion Phoenix研究：各亚组的主要疗效终点（ mITT 人口a ）

a mITT人群是接受至少一剂研究药物并接受了指数PCI程序的所有随机受试者。

注意：上图显示了在各个亚组中的作用，其中大多数是基线特征，并且大多数是预先指定的（患者表现和体重不是预先指定的亚组）。显示的95％置信度限制未考虑进行的比较次数，也未反映针对所有其他因素进行调整后特定因素的影响。组之间的表观同质性或异质性不应被过度解释。

14.2 CHAMPION PCI和PLATFORM试用

进行了另外两项关于Kengreal对经皮冠状动脉介入治疗的患者的疗效的临床试验，CHAMPION PCI和CHAMPION PLATFORM并因无效而提前终止。他们是在设计和进行“冠军凤凰”之前完成的。表4列出了每个试验的比较特征和结果。

供应/存储和处理方式

Kengreal以无菌冻干粉的形式在一次性使用的10 mL小瓶中提供。

• NDC＃10122-620-01：包含50 mg坎格雷洛的10 mL小瓶
• NDC＃10122-620-10：10毫升含50毫克坎格雷洛的10毫升小瓶

Kengreal的小瓶应在USP控制的室温下保存[20°C至25°C（68°F至77°F），允许在15°C至30°C（59°F至86°F）之间的偏移] 。

Kengreal®是基耶西FARMACEUTICI SpA公司的注册trademeark

发行人：
基耶西美国公司
卡里，NC 27518

CTK-001-0720-01-SPL

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NDC 10122-620-10
Kengreal®
（坎格雷洛）注射用
每瓶50毫克
仅接收
10个一次性小瓶