拉特鲁沃

Lartruvo的适应症和用法

Lartruvo™与阿霉素合用于治疗软组织肉瘤（STS）的成年患者，其组织学亚型适用于含蒽环类药物的治疗方案，且不适合放射治疗或手术治疗。

该适应症在加速批准下获得批准[参见临床研究（ 14 ）] 。继续批准该适应症可能要取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

Lartruvo剂量和给药

推荐用量

Lartruvo的推荐剂量为15 mg / kg，在每个21天周期的第1天和第8天60分钟内静脉输注，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。在前8个周期中，将Lartruvo与阿霉素一起给药[请参阅临床研究（ 14 ）] 。

有关剂量和剂量调整的信息，请参阅阿霉素的处方信息。

服药前

• 在第1轮第1天的Lartruvo之前，先用苯海拉明（静脉注射25至50 mg）和地塞米松（静脉注射10至20 mg）进行预用药。

剂量修改

输注相关反应

• 永久终止Lartruvo进行3或4级与输液有关的反应[请参阅剂量和用法（ 2.2 ）和警告和注意事项（ 5.1 ）] 。
• Lartruvo中断输注，用于1或2级输注相关反应（IRR）。解决后，以初始输注率的50％重新开始Lartruvo输注。 [请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

中性粒细胞减少

• 对于持续时间超过1周的中性白细胞减少症/感染或4级中性白细胞减少症，应停止服用Lartruvo，直到中性粒细胞绝对计数达到1,000 /微升或更高，然后将剂量永久降低至12 mg / kg。

准备和管理

制备

• 稀释前，检查样品瓶中是否有颗粒物和变色[参见说明（ 11 ）] 。如果发现颗粒物或变色，则丢弃小瓶。
• 撤回计算出的剂量，并用0.9％氯化钠注射液（USP）进一步稀释至250 mL最终体积以进行静脉输注。请勿使用含葡萄糖的溶液或其他溶液。
• 轻轻倒置，但不要摇晃。
• 不要冷冻稀释的溶液。
• 将稀释后的溶液在2°C至8°C（36°F至46°F）的冷藏条件下最多保存24小时，在室温下（低于25°C [77°F]）最多保存8小时。储存时间包括输注时间。如果冷藏，请在给药前将稀释后的溶液恢复到室温。
• 丢弃小瓶中未使用的任何部分。

行政

• 不要以静脉推注或推注的方式给予Lartruvo。请勿通过同一静脉管线同时注入电解质或其他药物。
• 给药前目视检查稀释后的溶液中是否有颗粒物和变色。如果发现颗粒物或变色，请丢弃溶液。
• 在60分钟内以静脉输液的形式稀释溶液。输注结束时用0.9％氯化钠注射液（USP）冲洗管线。

剂型和优势

注射：在单剂量小瓶中，澄清至微乳白色，无色至微黄色溶液为500 mg / 50 mL（10 mg / mL）或190 mg / 19 mL（10 mg / mL）。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

输注相关反应

在整个临床试验中，接受至少一剂Lartruvo的485例患者中有70例（14％）发生了输注相关反应（IRR）。在这70名患者中的68名（97％）中，IRR的首次出现在第一个或第二个周期。 485名患者中有11名（2.3％）发生了IRR≥3级，其中有1名（0.2％）死亡。 IRR的症状包括潮红，呼吸急促，支气管痉挛或发烧/发冷，在严重的情况下，症状表现为严重的低血压，过敏性休克或心脏骤停。

与输注相关的反应需要2.3％的患者永久停药，而10％的患者需要中断输液。 59例具有1或2级IRR的患者均恢复了Lartruvo；这些患者中有12名（20％）的IRR为1级或2级并具有再挑战性。在总体安全性数据库中，IRR的发生率（N = 485）与服药前（56％）和未服药（44％）的比率相似（分别为18％和12％）。

使用可用的复苏设备，在输注Lartruvo期间和之后监测患者的IRR征兆和症状。立即永久中止Lartruvo为3或4级IRR [见剂量和给药（ 2.2 ， 2.3 ）和不良反应（ 6.1 ）]。

胚胎-胎儿毒性

根据动物数据及其作用机理，拉特鲁沃对孕妇服用可能引起胎儿伤害。动物基因剔除模型将血小板衍生的生长因子受体α（PDGFR-α）信号的破坏与对胚胎胎儿发育的不利影响联系起来。在器官发生过程中向妊娠小鼠施用抗鼠PDGFR-α抗体会导致畸形和骨骼变异。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。繁殖潜力的指教女性治疗过程中使用有效的避孕用Lartruvo和最后一次给药后3个月[参见特殊人群中使用（ 8.1 ， 8.3 ）]。

不良反应

标签上其他地方描述了以下药物不良反应：

• 与输液有关的反应[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

警告和注意事项部分中的数据反映了来自三个随机，开放标签，主动控制的临床试验的485例患者接受Lartruvo的暴露，该试验纳入了256例接受Lartruvo联合化疗的各种肿瘤患者（191例）或Lartruvo作为单一药物（65名患者）；四个开放标签的单臂试验，招募了96名患有各种肿瘤的患者，他们以10至20 mg / kg的剂量接受Lartruvo单药治疗；和两项试验，包括试验1，该试验招募了133例软组织肉瘤患者，他们接受了15至20 mg / kg剂量的Lartruvo联合阿霉素（103例）或Lartruvo单药治疗（30例）。在485名患者中，有25％的患者接受Lartruvo≥6个月的暴露，而6％的患者接受≥12个月的暴露。

下述数据反映了一项纳入研究1的64位转移性软组织肉瘤患者的Lartruvo暴露，该研究是一项将Lartruvo加阿霉素与阿霉素单药比较的多中心，随机（1：1），开放标签，主动对照试验。在每个21天周期的第1天和第8天，以15 mg / kg的剂量静脉注射输注Lartruvo，直到疾病进展或出现不可接受的毒性[见临床研究（ 14 ）] 。所有患者在每个21天周期的第1天接受阿霉素75 mg / m 2静脉输注，最多八个周期，并在第5至8个周期的阿霉素之前接受右雷佐生。在试验1中，没有患者接受阿霉素治疗。先前使用蒽环类药物的方案。该试验排除了ECOG表现状态> 2的患者；左心室射血分数<50％；或在6个月内出现不稳定的心绞痛，血管成形术，心脏支架置入术或心肌梗塞。

基线人口统计学和疾病特征是：中位年龄58岁（范围22至86）；男性45％； 87％白色，8％黑色，3％亚洲，2％其他； 57％ECOG PS 0、39％ECOG PS 1和5％ECOG PS2。Lartruvo的中位暴露时间为6个月（范围：21天至29.4个月），其中36（56％）名患者接受Lartruvo≥6接受Lartruvo≥12个月的患者有10个月（16％）。 Lartruvo加阿霉素组中的阿霉素累积中位剂量为488 mg / m 2 ，阿霉素组中值为300 mg / m 2 。

在试验1中，有8％（5/64）的患者发生了导致Lartruvo永久停用的不良反应。导致Lartruvo停药的最常见不良反应是与输注相关的反应（3％）。 25％（16/64）的患者出现Lartruvo不良反应剂量减少；导致剂量减少的最常见不良反应是3级或4级中性粒细胞减少（20％）。 Lartruvo不良反应的剂量延迟发生在52％（33/64）的患者中；导致剂量延迟的最常见不良反应是中性粒细胞减少症（33％），血小板减少症（8％）和贫血（5％）。

表1总结了研究的随机部分中至少有10％的接受Lartruvo的患者发生的不良反应。至少有20％的接受Lartruvo加阿霉素治疗的患者中最常见的不良反应是恶心，疲劳，肌肉骨骼疼痛，粘膜炎，脱发，呕吐，腹泻，食欲下降，腹痛，神经病和头痛。

在试验1中，最常见的实验室异常（≥20％）为淋巴细胞减少，中性粒细胞减少，血小板减少，高血糖，aPTT升高，低血钾和低磷血症，如表2所示。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。在临床试验中，通过酶联免疫吸附测定（ELISA），可评估的Lartruvo治疗患者中有13/370（3.5％）的治疗紧急抗Olaratumab抗体检测为阳性。在所有治疗治疗性抗Olaratumab抗体检测呈阳性的患者中均检测到中和抗体。由于出现治疗性抗油烟单抗的患者人数有限，因此无法评估抗油烟单抗对功效，安全性和暴露的影响。

抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，这些因素包括测定方法，样品处理，样品收集的时机，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，将Lartruvo抗体的发生率与其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据动物数据及其作用机理，Lartruvo可以引起胎儿伤害[见临床药理学（ 12.1 ）]。没有有关孕妇使用Lartruvo的可用数据。尚未进行使用olaratumab的动物研究来评估其对雌性生殖和胚胎胎儿发育的影响。动物基因剔除模型将血小板衍生的生长因子受体α（PDGFR-α）信号的破坏与对胚胎胎儿发育的不利影响联系起来。在器官发生过程中，对妊娠小鼠的抗鼠PDGFR-α抗体的暴露量少于推荐的最大推荐剂量下的暴露量，会导致畸形和骨骼变异[参见数据] 。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

数据

动物资料

还没有动物研究使用olaratumab来评估阻断PDGFR-α信号传导对生殖和胚胎胎儿发育的影响。在PDGFR-α基因敲除小鼠中，PDGFR-α信号的破坏导致胚胎胎儿致死性和致畸性，包括including裂面部和脊柱裂。在器官发生期间，每3天向怀孕的小鼠静脉注射抗鼠PDGFR-α抗体，剂量为50和150 mg / kg，导致畸形增加（眼睑发育异常）和骨骼变异（额叶/顶叶头骨中的其他骨化部位）增加。植入后损失增加，剂量为5 mg / kg。给予该抗体的小鼠对胎儿发育的影响发生在小于建议的最大人类剂量15 mg / kg Lartruvo的AUC暴露下。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中存在olaratumab或其对​​母乳喂养婴儿或产奶量的影响的数据。由于使用olaratumab进行母乳喂养的婴儿有发生严重不良反应的潜在风险，因此建议女性在使用Lartruvo治疗期间以及末次给药后的3个月内不要母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

避孕

女性

基于其作用机理，Lartruvo对孕妇给药可引起胎儿伤害[见在特定人群中使用（ 8.1 ）] 。劝告有生殖潜力的女性在使用Lartruvo治疗期间以及最后一次给药后的3个月内使用有效的避孕方法。

不孕症

雄性

根据动物模型，Lartruvo可能会损害男性的生育能力[请参阅非临床毒理学（ 13.1 ）] 。

儿科用

尚未确定Lartruvo在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

Lartruvo的临床研究没有包括足够多的65岁及以上的患者来确定他们对年轻患者的反应是否不同。

Lartruvo说明

Olaratumab是重组人IgG1单克隆封闭抗体，可特异性结合人血小板衍生的生长因子受体α（PDGFR-α）。 Lartruvo的分子量约为154 kDa。 Lartruvo在基因工程的哺乳动物NS0细胞中产生。

Lartruvo是一种无菌，无防腐剂的溶液，透明至微乳白色，无色至微黄色溶液。 Lartruvo注射液以单剂量药瓶形式提供，稀释后可静脉内使用。每个小瓶在50 mL（10 mg / mL）中包含500 mg Lartruvo，在19 mL（10 mg / mL）中包含190 mg Lartruvo。每毫升含10毫克olaratumab，甘氨酸（7.5毫克），L-组氨酸（0.3毫克），L-组氨酸一盐酸盐（1.7毫克），甘露醇（13.7毫克），聚山梨酸酯20（0.2毫克），氯化钠（2.9毫克），以及注射用水，USP，pH 5.2至5.8。

Lartruvo-临床药理学

作用机理

Olaratumab是一种人IgG1抗体，可结合血小板衍生的生长因子受体α（PDGFR-α）。 PDGFR-α是在间充质来源的细胞上表达的受体酪氨酸激酶。通过该受体发出的信号在细胞生长，趋化性和间充质干细胞分化中起作用。还已经在包括肉瘤在内的一些肿瘤和基质细胞上检测到该受体，其中信号传导可有助于癌细胞增殖，转移和维持肿瘤微环境。 olaratumab与PDGFR-α之间的相互作用阻止了PDGF-AA和-BB配体以及PDGF-AA，-BB和-CC诱导的受体激活以及下游PDGFR-α途径信号传导对受体的结合。 Olaratumab对选定的肉瘤细胞系表现出体外和体内抗肿瘤活性，并在体内肿瘤植入模型中破坏了PDGFR-α信号通路。

药效学

Olaratumab暴露-反应关系和药效学反应的时间过程是未知的。

药代动力学

分配

稳态（V ss ）时的分配量（CV％）为7.7 L（16％）。

消除

olaratumab的平均清除率（CV％）为0.56 L /天（33％）。估计消除半衰期约为11天（6至24天）。

特定人群

年龄（22至85岁），性别（女性占47％），种族（白人占86％），轻度至中度肾功能不全[根据Cockcroft-Gault公式估算的肌酐清除率（CLcr）30-89 mL / min ）]和轻度[总胆红素在正常（ULN）的上限内，AST大于ULN或总胆红素大于1.0且是ULN的1.5倍，是任何AST]] ULN和任何AST）肝功能损害对olaratumab的药代动力学均无临床重要影响。患有严重肾功能不全（根据CG估计为CLcr 15-29 mL / min）或具有严重肝功能不全（总胆红素大于ULN的3.0倍和任何AST）的患者，olaratumab的药代动力学尚不清楚。体重（37至151公斤）与olaratumab的清除率和分布量相关。

药物相互作用研究

当实体瘤患者同时服用Lartruvo 15 mg / kg和阿霉素75 mg / m 2时，未观察到olaratumab或阿霉素暴露的临床相关变化。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未进行任何研究来评估olaratumab对致癌性或遗传毒性的潜力。

尚未对olaratumab进行生育力研究。然而，在动物基因敲除模型中，PDGFR-α通路信号的丢失导致睾丸大小的逐渐减少，Leydig细胞的丢失和生精的停止。

临床研究

Lartruvo的功效在试验1（一项开放标签，随机，主动对照研究）中得到证明。符合条件的患者必须患有软组织肉瘤，不适合通过手术或放疗进行治愈；组织学类型的肉瘤应采用含蒽环类的方案但未接受过治疗； ECOG PS为0-2；可提供肿瘤标本通过研究用途测定法评估PDGFR-α表达。将患者随机（1：1）接受Lartruvo联合阿霉素或阿霉素的单药治疗。 PDGFR-α表达（阳性或阴性），既往治疗数（0或1或更多），组织学肿瘤类型（平滑肌肉肉瘤，滑膜肉瘤，所有其他肿瘤）和ECOG PS（0或1对2）用于在随机分配患者。在每个21天周期的第1天和第8天，以15 mg / kg的剂量静脉注射输注Lartruvo，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。在每个21天周期的第1天，所有患者均接受75 mg / m 2的阿霉素静脉输注，最多八个周期，并在第5至8周期中允许在阿霉素之前接受右雷佐生的治疗。在疾病进展时向Lartruvo提供单一药物。根据研究者和根据RECIST v1.1进行的独立评审评估，疗效结果指标为总体生存期（OS），无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。

总共133例患者被随机分组​​，其中Lartruvo加阿霉素组66例，阿霉素组67例。基线人口统计学和疾病特征是：中位年龄58岁（范围22至86）；男子占44％； 86％白色，8％黑色，3％亚洲和2％其他； 56％ECOG PS 0和39％ECOG PS 1； 65％未曾接受过化疗（不包括辅助和新辅助治疗）； 38％的平滑肌肉瘤，1.5％的滑膜肉瘤和61％的其他组织学[17％脂肪肉瘤（8％未分化，4％粘胶蛋白，3％高分化，1.5％多形性，1％未另作说明的脂肪肉瘤（NOS），11％未分化的多形性肉瘤，5％血管肉瘤，5％未分化的肉瘤，3％的骨骼外粘液样软骨肉瘤，2％的恶性周围神经鞘瘤，2％的粘膜纤维肉瘤，2％的恶性单发性纤维瘤，2％的子宫内膜间质间质％的上皮样肉瘤，1.5％的纤维肉瘤，1.5％的低度纤维粘液样肉瘤和5％的其他组织学，每个患者一名]。所有患者均患有转移性疾病，并已在美国研究中心招募。在随机分配给阿霉素的患者中，有30名（45％）患者在疾病进展时接受Lartruvo单药治疗。

试验1显示总体存活率显着改善。疗效结果总结在表3和图1中。

图1：总体生存率的Kaplan-Meier曲线

供应/存储和处理方式

Lartruvo以单剂量小瓶形式提供，为无菌，无防腐剂，透明至微乳白色，无色至微黄色溶液。

• NDC 0002-7190-01
  190 mg / 19 mL（10 mg / mL）单剂量小瓶，单独包装在纸箱中
• NDC 0002-8926-01
  500 mg / 50 mL（10 mg / mL）单剂量小瓶，单独包装在纸箱中

将小瓶存放在2°C至8°C（36°F至46°F）的冰箱中直至使用。将样品瓶放在外部纸箱中以防光照。不要冻结或摇动小瓶。

病人咨询信息

输注相关反应

劝告患者报告输液反应的体征和症状[见剂量和用法（ 2.2 ）和警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

胚胎-胎儿毒性

建议孕妇注意胎儿的潜在危险。建议具有潜在胎儿生殖风险的女性，在使用Lartruvo治疗期间以及最后一次给药后的3个月内使用有效的避孕方法，并告知其医疗服务提供者已知或怀疑怀孕的情况[请参阅“在特定人群中使用（ 8.1 ， 8.3 ）] 。

哺乳期

劝告患者在使用Lartruvo治疗期间以及末次给药后3个月内不要母乳喂养（请参阅“在特定人群中使用（ 8.2 ）”） 。

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LAR-0003-USPI-20180808

包装纸箱– Lartruvo 500 mg / 50 mL一次性小瓶

NDC 0002-8926-01

仅Rx

拉特鲁沃TM

（olaratumab）

注射

500毫克/ 50毫升

（10毫克/毫升）

仅用于静脉输液

使用前必须稀释

单剂量瓶

丢弃未使用的部分

保持冷藏

www.lilly.com

礼来公司

包装纸箱– Lartruvo 190 mg / 19 mL一次性小瓶

NDC 0002-7190-01

仅Rx

拉特鲁沃TM

（olaratumab）

注射

190毫克/ 19毫升

（10毫克/毫升）

仅用于静脉输液

使用前必须稀释

单剂量瓶

丢弃未使用的部分

保持冷藏

www.lilly.com

礼来公司