适应症和用途

1.1肾细胞癌

VOTRIENT®的适应症为晚期肾细胞癌（RCC）治疗成人。

1.2软组织肉瘤

Votrient被指定用于治疗已接受过化疗的晚期软组织肉瘤（STS）成人。

使用限制：Votrient在治疗脂肪细胞性STS或胃肠道间质瘤患者中的功效尚未得到证实。

剂量和给药

2.1推荐剂量

Votrient的推荐剂量是每天800毫克，不进食（饭前至少1小时或饭后2小时），直到疾病进展或出现不可接受的毒性为止[见临床药理学（12.3）] 。对于肝功能不全和服用某些伴随药物的患者，应调整剂量[见剂量和用法（2.3，2.4）] 。

吞咽片整个。由于可能会影响系统暴露的吸收率增加，请勿压碎片剂[参见临床药理学（12.3）] 。

如果错过了一个剂量，直到下一个剂量小于12小时，则不应服用。

2.2不良反应的剂量修改

表1总结了建议的减少剂量。

无法耐受第二次减量的患者应永久停用Votrient。

表2总结了不良反应的推荐剂量修改。

2.3肝功能不全的剂量调整

中度和重度肝功能不全

对于中度肝功能不全的患者[总胆红素> 1.5至3×正常上限（ULN）和任何丙氨酸氨基转移酶（ALT）值]，请考虑使用Votrient替代品。如果中度肝功能不全患者使用Votrient，应每天口服一次，将Votrient剂量降低至200 mg。

严重肝功能不全（总胆红素> 3×ULN和任何ALT值）的患者不推荐使用Votrient [请参见在特定人群中使用（8.7）] 。

2.4药物相互作用的剂量修改

CYP3A4的强抑制剂

避免同时使用强效CYP3A4抑制剂，同时使用无或有抑制CYP3A4潜力的替代药物。如果有必要同时使用一种强效CYP3A4抑制剂，请将Votrient的剂量减至400 mg [见药物相互作用（7.1）] 。

强CYP3A4诱导剂

通过使用无或无酶诱导潜力的替代药物避免使用强CYP3A4诱导剂。无法避免长期使用强效CYP3A4诱导剂的患者不推荐使用Votrient [见药物相互作用（7.1）] 。

胃酸还原剂

避免同时使用胃酸减少剂。如果无法避免同时使用胃酸减少剂，请考虑使用短效抗酸剂代替质子泵抑制剂（PPI）和H2受体拮抗剂。将短效抗酸剂和Votrient剂量分开几个小时[见药物相互作用（7.4），临床药理学（12.3）] 。

剂量形式和强度

片剂：200毫克，改良的胶囊状，灰色，薄膜涂层，一侧凹陷有“ GS JT”。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

5.1肝毒性

接受Votrient的患者发生肝毒性，表现为丙氨酸氨基转移酶（ALT），天冬氨酸氨基转移酶（AST）和胆红素升高。这种肝毒性可能是严重的和致命的。年龄大于65岁的患者具有更高的肝毒性风险[请参阅“在特定人群中使用（8.5）”] 。转氨酶升高发生在治疗的早期。任何等级的所有转氨酶升高的92％发生在前18周。

在随机RCC试验（VEG105192）中，接受Votrient的290例患者中，ALT> 3×正常上限（ULN）的发生率为18％，ALT> 10×ULN的发生率为4％。在没有明显的碱性磷酸酶> 3×ULN的情况下，ALT> 3×ULN和胆红素> 2×ULN的同时升高发生率为2％。在单药治疗试验中，有2名患者死于疾病进展和肝功能衰竭。

在随机STS试验（VEG110727）中，接受Votrient的240例患者中ALT> 3×ULN发生率为18％，ALT> 8×ULN发生率为5％。在没有明显的碱性磷酸酶> 3×ULN的情况下，ALT> 3×ULN和胆红素> 2×ULN的同时升高发生率为2％。一名患者死于肝功能衰竭。

在基线时监测肝脏检查；在第3、5、7和9周；在第3个月和第4个月；然后按照临床指示定期进行。增加对ALT升高患者的每周监测，直到ALT返回1级或基线。停止Votrient并以减少的剂量恢复，并持续每周监测8周，或永久中断并每周监测，直到根据肝毒性的严重程度解决为止[请参见剂量和用法（2.2）] 。

吉尔伯特综合症

Votrient是尿苷二磷酸（UDP）-葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）抑制剂。吉尔伯特综合征患者可能发生轻度，间接（未结合）高胆红素血症[见临床药理学（12.5）] 。对于仅患有轻度间接高胆红素血症（称为吉尔伯特综合症）的患者，应按照单独的ALT升高概述的建议将ALT升高控制在> 3×ULN [参见剂量和给药方法（2.2）] 。

辛伐他汀的同时使用

Votrient和辛伐他汀的同时使用会增加ALT升高的风险[参见药物相互作用（7.3）] 。没有足够的数据来评估同时服用他汀类药物和Votrient的风险。

QT延长和尖尖的十字军

在RCC试验中，对558/586名患者进行了常规心电图（ECG）监测，在这558名患者中，有2％的患者QT延长≥500毫秒。在单药治疗试验中，接受Votrient的977名患者中不足1％发生过扭转性尖锐湿疣。

在随机RCC（VEG105192）和STS（VEG110727）试验中，分别接受Votrient的1％（3/290）和0.4％（1/240）患者的基线后值在500到549毫秒之间。如果据报道心电图异常是不良反应，则仅在STS试验中收集基线后QT数据。

监测具有显着QTc延长风险的患者，包括具有QT间隔延长史的患者，服用抗心律失常药或可能延长QT间隔的其他药物的患者以及患有相关心脏病的患者[见药物相互作用（7.5）] 。在基线和临床指示时监测心电图和电解质（例如钙，镁，钾）。开始Votrient之前和治疗期间纠正低钾血症，低镁血症和低钙血症。

心功能不全

接受Votrient的患者发生心脏功能障碍，包括左心室射血分数（LVEF）降低和充血性心力衰竭。

在RCC试验中，未进行常规LVEF研究的586名患者中有0.6％观察到心脏功能障碍。在随机RCC试验（VEG105192）中，将心肌功能障碍定义为心脏功能障碍的症状，或者与基线相比LVEF绝对下降≥15％，或者与基线相比LVEF下降≥10％，也低于正常下限。在一项RCC试验（COMPARZ）中，在Votrient进行基线和基线后LVEF测量的362例患者中，有13％发生了心肌功能障碍。 0.5％的患者发生充血性心力衰竭。

在随机STS试验（VEG110727）中，在基线和基线后LVEF测量的142例患者中，有11％发生了心肌功能障碍。接受Votrient的患者中有1％（3/240）患有充血性心力衰竭，其中1名患者无法解决。用Votrient治疗的16例患有心肌功能障碍的患者中有14例患有并发性高血压，这可能通过增加心脏后负荷而使处于危险中的患者（例如接受蒽环类药物治疗的患者）的心脏功能障碍加重。

监测血压并适当管理[请参阅警告和注意事项（5.11）] 。监测充血性心力衰竭的临床体征或症状。对有心脏功能障碍风险的患者（包括以前的蒽环类药物暴露）进行LVEF的基线和定期评估。根据心脏功能不全的严重程度停用或永久停用Votrient [请参阅剂量和给药方法（2.2）] 。

出血事件

在RCC试验中，586名患者中有0.9％发生致命性出血，而Votrient治疗的患者中<1％（2/586）发生了脑/颅内出血。

在随机RCC试验（VEG105192）中，用Votrient治疗的290名患者中有13％经历了至少1次出血事件。最常见的出血事件是血尿（4％），鼻出血（2％），咯血（2％）和直肠出血（1％）。在接受Votrient治疗的37位出血事件患者中，有9位发生了严重事件，包括肺，胃肠道和泌尿生殖道出血。经Votrient治疗的患者中有1％因出血而死亡。

在随机STS试验（VEG110727）中，接受Votrient治疗的240位患者中有22％经历了至少1次出血事件。最常见的出血事件是鼻出血（8％），口腔出血（3％）和肛门出血（2％）。 1％的患者发生4级出血事件，包括颅内出血，蛛网膜下腔出血和腹膜出血。

在过去6个月中，有咯血，脑出血或临床上重大胃肠道出血史的患者尚未研究Votrient。停药，并根据出血事件的严重性降低剂量或永久中止[参见剂量和给药方法（2.2）] 。

动脉血栓栓塞事件

在RCC试验中，586名患者中有0.3％发生了致命的动脉血栓栓塞事件。在随机RCC试验（VEG105192）中，接受Votrient的290例患者中有2％发生了心肌梗塞或局部缺血，有0.3％发生了脑血管意外，有1％发生了短暂性缺血发作。

在随机STS试验（VEG110727）中，接受Votrient的240名患者中有2％发生了心肌梗塞或局部缺血，而0.4％发生了脑血管意外。

在过去6个月内发生过动脉血栓栓塞事件的患者中，尚未研究Votrient。如果发生动脉血栓栓塞事件，请永久停用Votrient [请参阅剂量和给药方法（2.2）] 。

静脉血栓栓塞事件

接受Votrient的患者发生了静脉血栓栓塞事件（VTE），包括静脉血栓形成和致命性肺栓塞（PE）。

在随机RCC试验（VEG105192）中，接受Votrient的290名患者中有1％发生了VTE。在随机STS试验（VEG110727）中，在接受Votrient的240位患者中，有5％报道了VTE。致命的PE发生率为1％（2/240）。

监测VTE和PE的体征和症状。停用Votrient，然后根据静脉血栓栓塞事件的严重程度以相同剂量恢复或永久停药[请参阅剂量和给药方法（2.2）] 。

血栓性微血管病

血栓性微血管病（TMA），包括血栓性血小板减少性紫癜（TTP）和溶血性尿毒症综合征（HUS），在Votrient的临床试验中与贝伐单抗联合，与拓扑替康联合作为单一疗法发生。没有表明Votrient与其他药剂一起使用。 7例TMA病例中有6例在Votrient发作后90天内发生。停药后观察到TMA改善。

监视TMA的体征和症状。在发生TMA的患者中永久停用Votrient。按照临床指示进行管理。

胃肠道穿孔和瘘

在RCC和STS试验中，接受Votrient的586名患者中有0.9％发生胃肠穿孔或瘘管，而382名患者中有1％发生了肠胃瘘。在RCC试验中，这些患者中有0.3％（2/586）发生致命性穿孔，在STS试验中，这些患者中有0.3％（1/382）发生致命性穿孔。

监测胃肠道穿孔或瘘管的体征和症状。如果发生2级或3级胃肠道瘘，则停止Votrient，并根据医学判断恢复。如果发生胃肠道穿孔或4级胃肠道瘘，请永久停用Votrient [请参阅剂量和用法（2.2）] 。

间质性肺疾病/肺炎

间质性肺疾病（ILD）/肺炎可能是致命的，在整个临床试验中已经报道了Votrient。用Votrient治疗的患者中有0.1％发生ILD /肺炎。

监测患者的肺部症状，提示ILD /肺炎。在发生ILD或肺炎的患者中永久停用Votrient [请参阅剂量和给药方法（2.2）] 。

5.10后可逆性脑病综合征

有报告称接受Votrient并可能致命的患者存在后可逆性脑病综合征（PRES）。 PRES是一种神经系统疾病，可伴有头痛，癫痫发作，嗜睡，精神错乱，失明以及其他视觉和神经系统疾病。可能存在轻度至重度高血压。通过磁共振成像确认对PRES的诊断。

发生PRES的患者永久停用Votrient。

高血压

Votrient治疗的患者出现高血压（收缩压≥150 mmHg或舒张压≥100 mmHg）和高血压危象。

接受Votrient的患者中约有40％患有高血压，其中4％至7％的患者发生3级[见不良反应（6.1）] 。在整个临床试验中，约有40％的病例在第9天出现，约90％的病例发生在前18周。由于高血压，约有1％的患者需要永久停用Votrient。

高血压未得到控制的患者请勿服用Votrient。启动Votrient之前先优化血压。根据临床指示监测血压，并酌情启动和调整降压治疗。根据高血压的严重程度，停药，然后降低剂量挥发或永久停药[参见剂量和用法（2.2）] 。

伤口愈合不良的风险

接受抑制VEGF信号通路的药物的患者可能会发生伤口愈合并发症。因此，Votrient有可能对伤口愈合产生不利影响。

择期手术前至少1周停用Votrient。大手术后至伤口充分愈合之前，至少2周不要服用。解决伤口愈合并发症后恢复Votrient的安全性尚未确定。

甲状腺功能减退

甲状腺功能减退症根据TSH的同时升高和T4的下降而确定，在随机RCC试验（VEG105192）中接受Votrient的290例患者中发生了7％，在STS随机试验（VEG110727）中接受过Votrient的240例患者中有5％发生了甲状腺功能减退）。甲状腺功能减退症在RCC试验的586例患者中占4％，在STS试验的382例患者中占5％。

在基线，治疗期间和临床指示期间监测甲状腺检查，并酌情处理甲状腺功能减退症。

蛋白尿

在随机RCC试验（VEG105192）中，接受Votrient的290名患者中有9％发生蛋白尿。在2例患者中，蛋白尿导致Votrient停药。

在随机STS试验（VEG110727）中，蛋白尿发生在240例患者中的1％，肾病综合征发生在1例患者中。肾病综合征患者中止治疗。

在治疗期间进行基线和定期尿液分析，并根据临床指示对24小时尿蛋白进行后续测量。然后根据蛋白尿的严重程度，以减少的剂量恢复禁食沃特利恩或永久停药。肾病综合征患者永久停药[见剂量和给药方法（2.2）] 。

5.15肿瘤溶解综合征

已经报道了用Votrient治疗的RCC和STS患者中包括致命病例的肿瘤溶解综合征（TLS）病例[见不良反应（6.2）] 。如果患者患有快速生长的肿瘤，高肿瘤负担，肾功能不全或脱水，则可能存在TLS风险。密切监视有风险的患者，考虑适当的预防措施，并按临床指示进行治疗。

感染

据报道，严重的感染（有或没有中性粒细胞减少症），包括一些具有致命后果的感染。监视患者的感染迹象和症状。立即进行适当的抗感染治疗，并考虑严重感染应中断或终止Votrient。

与其他癌症疗法的毒性增加

没有表明Votrient与其他药剂一起使用。由于毒性和死亡率增加，Votrient与培美曲塞和拉帕替尼联合使用的临床试验已提前终止。观察到的致命毒性包括肺出血，胃肠道出血和猝死。这些方案尚未确定安全有效的联合剂量。

器官发育中毒性增加

尚未确定Votrient在小儿患者中的安全性和有效性。尚不建议在儿科患者中使用Votrient。基于其作用机理，帕唑帕尼在产后早期可能会对器官的生长和成熟产生严重影响。对小于21天的幼年大鼠服用帕唑帕尼会导致对肺，肝，心脏和肾脏的毒性，并导致死亡，其剂量大大低于临床建议的剂量或对年长动物的耐受剂量。滋养剂可能对儿科患者的器官发育造成严重的不利影响，特别是在2岁以下的患者中[见在特定人群中使用（8.4）] 。

胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的结果及其作用机理，当对孕妇服用时，Votrient会引起胎儿伤害。在器官形成期间向怀孕的大鼠和兔子服用Votrient会导致母体毒性，致畸性和流产，其全身暴露低于推荐的最大人类剂量（MRHD）800 mg（基于曲线下面积[AUC]） ）]）。

建议孕妇注意胎儿的潜在危险。建议有生殖潜力的女性在用Votrient治疗期间以及最终剂量后至少2周内使用有效的避孕方法。建议具有生殖潜力的女性伴侣（包括接受输精管切除术的男性）与有性繁殖能力的女性伴侣在接受Votrient治疗期间以及最后一次给药后至少2周内使用安全套[请参见在特定人群中使用（8.1，8.3）] 。

不良反应

标签上其他地方存在以下具有临床意义的不良反应：

• 肝毒性[请参阅警告和注意事项（5.1）]
• QT延长和尖顶扭转节[请参阅警告和注意事项（5.2）]
• 心脏功能障碍[请参阅警告和注意事项（5.3）]
• 出血事件[请参阅警告和注意事项（5.4）]
• 动脉血栓栓塞事件[请参阅警告和注意事项（5.5）]
• 静脉血栓栓塞事件[请参阅警告和注意事项（5.6）]
• 血栓性微血管病（TMA） [请参阅警告和注意事项（5.7）]
• 胃肠道穿孔和瘘管[见警告和注意事项（5.8）]
• 间质性肺疾病（ILD）/肺炎[请参阅警告和注意事项（5.9）]
• 后可逆性脑病综合征（PRES） [请参阅警告和注意事项（5.10）]
• 高血压[请参阅警告和注意事项（5.11）]
• 甲状腺功能减退[请参阅警告和注意事项（5.13）]
• 蛋白尿[请参阅警告和注意事项（5.14）]
• 肿瘤溶解综合征[见警告和注意事项（5.15）]
• 感染[请参阅警告和注意事项（5.16）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

“警告和注意事项”部分中描述的数据反映了977例接受Votrient单药治疗的患者的暴露，包括586例接受Votrient治疗的RCC患者。这977名患者的中位治疗时间为7.4个月（范围为0.1至27.6），这586名患者中最常见的不良反应（≥20％）为腹泻，高血压，头发变色，恶心，疲劳，厌食，和呕吐。

警告和注意事项中描述的数据还反映了382名接受Votrient单药治疗的晚期软组织肉瘤患者的暴露，中位治疗时间为3.6个月（范围为0到53）。在这382名患者中，最常见的不良反应（≥20％）是疲劳，腹泻，恶心，体重减轻，高血压，食欲下降，呕吐，肿瘤疼痛，头发颜色变化，肌肉骨骼疼痛，头痛，消化不良，呼吸困难和皮肤色素沉着。

肾细胞癌

在参加VEG105192这项随机，双盲，安慰剂对照试验的290例RCC患者中，评估了Votrient的安全性[参见临床研究（14.1）] 。接受Votrient的患者的中位治疗时间为7.4个月（0到23个范围）。

Votrient上有42％的患者需要中断剂量，而36％的患者需要减少剂量。

表3列出了VEG105192中的不良反应。

在Votrient治疗的患者中观察到的其他不良反应比安慰剂更常见，并且发生在<10％（任何级别）中的其他不良反应是脱发（8％对<1％），胸痛（5％对1％），消化不良（8％对<1％），消化不良（5％对<1％），呼吸困难（4％对<1％），面部浮肿（1％对0％），掌-红斑感觉不良（6％对<1％），蛋白尿（分别为9％和0％），皮疹（8％和3％），皮肤色素沉着（3％和0％）和体重减轻（9％和3％）。

表4列出了VEG105192中的实验室异常。

接受Votrient治疗的RCC患者的其他临床试验的其他不良反应包括关节痛和肌肉痉挛。

软组织肉瘤

在参加VEG110727的240位患者中评估了Votrient的安全性，该患者是一项随机，双盲，安慰剂对照试验[参见临床研究（14.2）] 。接受Votrient的患者的中位治疗时间为4.5个月（0到24个范围）。

使用Votrient的患者中有58％需要中断剂量，而38％需要减少剂量。接受Votrient的患者中有17％由于不良反应而中断了治疗。

表5列出了VEG110727中的不良反应。