Cabometyx

Cabometyx的适应症和用法

肾细胞癌

Cabometyx适用于晚期肾细胞癌（RCC）患者的治疗。

肝细胞癌

Cabometyx适用于治疗以前接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者。

Cabometyx剂量和给药

重要剂量信息

• 与Cabometyx至少预定手术，包括牙科手术[见前3周停止治疗警告和注意事项（5.1 ， 5.8 ， 5.9） ]。
• 不要用卡博替尼胶囊代替卡博美片。
• 不要与食物一起使用Cabometyx。进食前至少1小时或进食后至少2小时服用[请参阅临床药理学（12.3） ] 。
• 吞咽Cabometyx片整个。不要压碎Cabometyx片剂。
• 不要在下一次服药后的12小时内服药。
• 修改剂量对于某些肝损伤患者和用于取已知强烈诱导或抑制细胞色素P450药物的患者[见剂量和给药（2.5 ， 2.6 ， 2.7） ]。

肾细胞癌的推荐剂量

Cabometyx的推荐剂量是每天60 mg，不食用，直到患者不再具有临床益处或出现不可接受的毒性。

肝细胞癌的推荐剂量

Cabometyx的建议剂量是每天60 mg，无食物，直到疾病进展或不可接受的毒性。

不良反应的剂量调整

扣留Cabometyx用于：

• 难以忍受的2级不良反应
• 3或4级不良反应
• 颌骨坏死

解决/改善不良反应后（即恢复基线或达到1级疗效），请按以下方式减少剂量：

• 如果以前曾接受每日60 mg的剂量，则以每天40 mg的剂量恢复治疗。
• 如果以前接受每日40毫克的剂量，则以每天20毫克的剂量恢复治疗。
• 如果以前曾接受每日20 mg的剂量，则在耐受的情况下以20 mg的剂量恢复，否则，停用Cabometyx。

由于以下任何原因，永久停用Cabometyx：

• 严重出血
• 出现胃肠道（GI）穿孔或4级瘘管
• 需要医疗干预的急性心肌梗塞或动脉或静脉血栓栓塞事件
• 无法通过抗高血压治疗或高血压危机控制的严重高血压
• 肾病综合征
• 可逆性后脑白质脑病综合征

与强效CYP3A4抑制剂共同给药的剂量修改

将每日Cabometyx剂量减少20 mg（例如，每天60 mg至40 mg或每天40 mg至20 mg）。停用强效抑制剂后2至3天恢复开始使用强效CYP3A4抑制剂之前的剂量[见药物相互作用（7.1） ，临床药理学（12.3） ] 。

与强效CYP3A4诱导剂共同给药的剂量修改

允许的每日Cabometyx剂量增加20 mg（例如，每天60 mg至80 mg或40 mg至60 mg）。在停止使用强CYP3A4诱导剂后2至3天恢复开始使用强CYP3A4诱导剂之前的剂量。每日剂量不得超过80 mg [请参阅药物相互作用（7.1） ，临床药理学（12.3） ] 。

中度和重度肝功能不全患者的剂量调整

对于中度肝功能不全的患者（Child-Pugh B），每天将Cabometyx的起始剂量降低至40 mg。避免在患有严重肝功能不全（Child-Pugh C）的患者中使用Cabometyx [请参阅在特定人群中使用（8.6） ，临床药理学（12.3） ] 。

剂型和优势

平板电脑：

• 60 mg：黄色膜衣，椭圆形，无刻痕，凹陷处一侧带有“ XL”，另一侧带有“ 60”。
• 40 mg：黄色膜衣，三角形，无刻痕，凹陷处一侧带有“ XL”，另一侧带有“ 40”。
• 20 mg：黄色膜衣，无痕圆形，凹陷处一侧有“ XL”，另一侧有“ 20”。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

出血

Cabometyx引起严重和致命的出血[见不良反应（6.1） ] 。在RCC和HCC研究中，接受Cabometyx治疗的患者发生3至5级出血事件的发生率为5％。

中止3级或4级出血的Cabometyx [参见剂量和用法（2.4） ] 。不要对最近有出血史（包括咯血，呕血或黑便）的患者服用Cabometyx。

穿孔和瘘管

在接受卡博美治疗的患者中，有1％发生了瘘管，包括死亡病例[见不良反应（6.1） ] 。 1％的经过Cabometyx治疗的患者发生胃肠道（GI）穿孔，包括致命病例。

监测患者的瘘管和穿孔（包括脓肿和败血症）的体征和症状。在经历了4级瘘管或GI穿孔的患者中停用Cabometyx [请参阅剂量和给药方法（2.4） ] 。

血栓事件

Cabometyx增加了血栓形成事件的风险[见不良反应（6.1） ] 。在接受Cabometyx治疗的患者中，有7％发生了静脉血栓栓塞（包括4％的肺栓塞），而有2％发生了动脉血栓栓塞。致命的血栓形成事件发生在接受Cabometyx治疗的患者中。

在发生急性心肌梗塞或严重的动脉或静脉血栓栓塞事件并需要药物干预的患者中停用Cabometyx [参见剂量和给药方法（2.4） ] 。

高血压和高血压危机

Cabometyx可以引起高血压，包括高血压危象[见不良反应（6.1） ] 。据报道，接受Cabometyx治疗的患者中有36％（3％为17％，4级为<1％）患有高血压。

高血压未得到控制的患者请勿开始使用Cabometyx。 Cabometyx治疗期间应定期监测血压。扣留Cabometyx进行高血压治疗，而药物治疗无法充分控制；当受到控制时，以降低的剂量恢复Cabometyx [请参阅剂量和用法（2.4） ] 。对于无法通过抗高血压疗法控制的严重高血压或高血压危象，请停用Cabometyx。

腹泻

使用卡博美治疗的患者中有63％出现腹泻。 Cabometyx治疗的患者中有11％发生3级腹泻[见不良反应（6.1） ] 。

停用Cabometyx直至改善为1级，然后以降低的剂量恢复Cabometyx，以治疗无法忍受的2级腹泻，无法通过标准止泻药或4级腹泻治疗的3级腹泻[请参见剂量和用法（2.4） ] 。

手掌红斑感觉异常

卡博美治疗的患者中有44％发生手掌-足底红细胞感觉异常[ PPE ] [见不良反应（6.1） ] 。使用Cabometyx治疗的患者中有13％发生3级PPE。

对于无法忍受的2级PPE或3级PPE，请停放Cabometyx直至改善为1级，然后以降低的剂量恢复Cabometyx [请参阅剂量和用法（2.4） ] 。

蛋白尿

在接受Cabometyx的患者中观察到7％的蛋白尿[见不良反应（6.1） ] 。 Cabometyx治疗期间应定期监测尿蛋白。在患有肾病综合征的患者中停用Cabometyx [请参阅剂量和给药方法（2.4） ] 。

颚骨坏死

在使用Cabometyx治疗的患者中，<1％的患者发生了颌骨坏死[ONJ ] [见不良反应（6.1） ] 。 ONJ可表现为颌骨疼痛，骨髓炎，骨炎，骨侵蚀，牙齿或牙周感染，牙痛，牙龈溃疡或糜烂，持续的颌骨疼痛或牙科手术后口腔或颌骨缓慢愈合。在开始使用Cabometyx之前和在Cabometyx期间定期进行口腔检查。向患者建议良好的口腔卫生习惯。如果可能的话，在预定的牙科手术或侵入性牙科手术之前至少扣留Cabometyx 3周。保留Cabometyx用于开发ONJ，直到完全解决[请参阅剂量和用法（2.1） ] 。

伤口愈合不良

Cabometyx引起伤口并发症[见不良反应（6.1） ] 。在进行选择性手术之前，至少要停用Cabometyx 3周[请参见剂量和用法（2.1） ] 。大手术后至少2周内不要施用Cabometyx，直到伤口充分愈合为止。尚未解决伤口愈合并发症后恢复Cabometyx的安全性。

可逆性后脑白质脑病综合征

Cabometyx可发生可逆性后脑白质脑病综合征（RPLS），一种通过MRI的特征性诊断诊断出的皮层下血管性水肿综合征。对出现癫痫，头痛，视力障碍，精神错乱或精神功能异常的任何患者进行RPLS评估。在发生RPLS的患者中停用Cabometyx [请参阅剂量和给药方法（2.4） ] 。

胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的数据及其作用机理，Cabometyx对孕妇的使用会对胎儿造成伤害。卡博替尼在器官发生过程中对怀孕动物的给药导致胚胎致死率低于临床上推荐剂量下的致死率，并增加了大鼠骨骼变化和兔子内脏变化和畸形的发生率。

建议孕妇注意胎儿的潜在危险。劝告有生殖潜力的女性在使用Cabometyx治疗期间以及最后一次给药后的4个月内使用有效的避孕方法（请参阅“在特定人群中使用（ 8.1，8.3 ） ，临床药理学（12.1） ”） 。

不良反应

标签上其他地方讨论了以下临床上显着的不良反应：

• 出血[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 穿孔和瘘管[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 血栓事件[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 高血压和高血压危机[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 腹泻[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 手掌-性红斑感觉异常[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 蛋白尿[请参阅警告和注意事项（5.7） ]
• 颚骨坏死[请参阅警告和注意事项（5.8） ]
• 伤口愈合不良[请参阅警告和注意事项（5.9） ]
• 可逆性后脑白质脑病综合征[见警告和注意事项（5.10） ]

临床试验经验

“警告和注意事项”部分以及下面的“警告和注意事项”部分所述的数据反映了参与随机有效对照试验（CABOSUN，METEOR）的409例RCC患者和接受了随机安慰剂对照的467例HCC患者暴露于Cabometyx单药的情况试用版（CELESTIAL）。

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

肾细胞癌

流星

Cabometyx的安全性在METEOR（一项随机，开放标签的试验）中进行了评估，其中331名晚期肾细胞癌患者每天接受一次60 mg Cabometyx，322名患者每天接受一次10 mg依维莫司，直至疾病进展或出现无法接受的毒性。在研究中，有疾病进展的双臂患者可以继续治疗[见临床研究（14） ] 。接受Cabometyx的患者的中位治疗时间为7.6个月（范围0.3 – 20.5），接受依维莫司的患者的中位治疗时间为4.4个月（范围0.21 – 18.9）。

≥25％的接受Cabometyx治疗的患者发生的不良反应依次为：腹泻，疲劳，恶心，食欲下降，掌-红斑感觉异常（PPE），高血压，呕吐，体重减轻和便秘。 ≥5％的患者发生3-4级不良反应和实验室异常是高血压，腹泻，疲劳，PPE，低钠血症，低磷酸盐血症，低镁血症，淋巴细胞减少症，贫血，低钾血症和GGT升高。

60％接受Cabometyx的患者和24％接受依维莫司的患者降低剂量。每天有20％（20％）的患者接受Cabometyx 20 mg作为其最低剂量。使用卡博美治疗的导致患者减少剂量的最常见不良反应是：腹泻，PPE，疲劳和高血压。接受Cabometyx的患者中有70％发生不良反应，导致剂量中断，接受依维莫司的患者中有59％发生不良反应。不良反应导致接受Cabometyx的患者中有10％和接受依维莫司的患者中有10％停止研究治疗。接受Cabometyx治疗的患者中，导致永久停药的最常见不良反应是食欲下降（2％）和疲劳（1％）。

在使用卡博美治疗的患者中，<10％的患者报告了其他临床上重要的不良反应（所有级别），包括：伤口并发症（2％），惊厥（<1％），胰腺炎（<1％），颌骨坏死（< 1％）和肝炎胆汁淤积（<1％）。

卡波森

Cabometyx的安全性在CABOSUN中进行了评估，CABOSUN是一项针对晚期肾细胞癌患者的随机，开放标签试验，其中78名患者每天接受一次60 mg Cabometyx，72名患者每天接受一次50 mg舒尼替尼（治疗4周，随后进行2周），直到疾病进展或出现不可接受的毒性[请参阅临床研究（14.1） ] 。接受Cabometyx的患者的中位治疗时间为6.5个月（0.2至28.7范围），接受舒尼替尼的患者的中位治疗时间为3.1个月（0.2至25.5范围）。

在治疗30天内，使用Cabometyx治疗的患者中有4例死亡，使用舒尼替尼治疗的患者中有6例死亡。在使用Cabometyx进行治疗的4例患者中，有2例因胃肠道穿孔死亡，1例患有急性肾衰竭，1例因临床恶化而死亡。所有3-4级不良反应均收集在整个安全人群中。用卡博美治疗的患者中最常见的3-4级不良反应（≥5％）为高血压，腹泻，低钠血症，低磷血症，PPE，疲劳，ALT升高，食欲下降，口腔炎，疼痛，低血压和晕厥。

Cabometyx的平均每日平均剂量为50.3 mg，舒尼替尼的每日平均剂量为44.7 mg（不包括计划的舒尼替尼非给药日）。接受卡博美治疗的患者中46％的患者和接受舒尼替尼的患者中的35％降低了剂量。 73％的接受Cabometyx的患者和71％的接受舒尼替尼的患者均使用该剂量。根据患者的处置情况，接受卡博美治疗的患者有21％，接受舒尼替尼的患者有22％由于不良反应而停药。

肝细胞癌

Cabometyx的安全性在CELESTIAL中进行了评估，CELESTIAL是一项随机，双盲，安慰剂对照试验，其中704名晚期肝细胞癌患者被随机分配为每天口服一次60 mg Cabometyx（n = 467）或安慰剂（n = 237）。直至疾病进展或出现不可接受的毒性[请参阅临床研究（14.2） ] 。接受Cabometyx的患者的中位治疗时间为3.8个月（0.1 – 37.3范围），接受安慰剂的患者的中位治疗时间为2.0个月（0.0 – 27.2范围）。接触Cabometyx的人口是81％男性，56％白人，中位年龄为64岁。

≥25％的接受Cabometyx治疗的患者发生的不良反应依次为：腹泻，食欲下降，PPE，疲劳，恶心，高血压和呕吐。 ≥5％的患者发生3-4级不良反应为PPE，高血压，疲劳，腹泻，乏力和食欲下降。接受Cabometyx的患者有6种导致死亡的不良反应（肝衰竭，肝肾综合征，食管支气管瘘，门静脉血栓形成，肺栓塞，上消化道出血）。

Cabometyx的平均每日平均剂量为35.8 mg。 62％的接受卡博美治疗的患者减少了剂量； 33％的患者需要减少至每天20 mg。导致Cabometyx剂量减少的最常见不良反应或实验室异常是：PPE，腹泻，疲劳，高血压和AST升高。接受Cabometyx的患者中有84％发生不良反应，导致剂量中断。导致Cabometyx永久停用的不良反应发生在16％的患者中。导致Cabometyx永久停用的最常见不良反应是PPE（2％），疲劳（2％），食欲下降（1％），腹泻（1％）和恶心（1％）。