Nexavar的适应症和用法

肝细胞癌

多吉美®被指示用于治疗患有不可切除的肝细胞癌（HCC）的治疗。

肾细胞癌

Nexavar适用于晚期肾细胞癌（RCC）患者的治疗。

分化型甲状腺癌

Nexavar用于治疗放射性碘治疗难以治疗的局部复发或转移性，进行性，分化型甲状腺癌（DTC）患者。

剂量和给药

推荐剂量

Nexavar的推荐剂量为每天400 mg，口服两次，不进食（饭前至少1小时或饭后2小时），直到患者不再从临床上受益于治疗或直到出现不可接受的毒性。

不良反应的剂量调整

表1、2和3提供了建议的不良反应剂量修改方法。

1个

不良反应根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准版本3.0（NCI CTCAE v3.0）进行分级。

2

如果中断30天后仍未恢复，请停止治疗，除非患者获得临床益处。

3

如果需要减少2次以上剂量，请永久停止治疗。

4

此外，在没有已知骨病理学的情况下，任何等级的碱性磷酸酶升高，而等级2或更差的胆红素升高；以下任何一项：INR≥1.5，腹水和/或脑病（无潜在肝硬化或其他器官衰竭）被认为是药物引起的肝损伤。

在降低剂量的Nexavar上将2级或3级皮肤病学毒性改善至0级或1级至少28天后，Nexavar的剂量可能会从降低的剂量增加1个剂量水平。预计约有50％的因皮肤病学毒性而需要减少剂量的患者符合恢复较高剂量的这些标准，并且大约50％的患者在恢复以前的剂量后将耐受较高的剂量（即维持较高的剂量水平）没有复发的2级或更高的皮肤毒性）。

剂型和优势

片剂：200 mg索拉非尼，圆形，双凸，红色薄膜衣片，一侧刻有“拜耳十字架”，另一侧刻有“ 200”。

禁忌症

•

已知对索拉非尼或任何其他Nexavar严重过敏的患者禁用Nexavar。

•

Nexavar与卡铂和紫杉醇联合使用在鳞状细胞肺癌患者中是禁忌的[见警告和注意事项（ 5.8 ）] 。

警告和注意事项

心血管事件

在SHARP（HCC）研究中，接受Nexavar治疗的患者的心脏缺血/梗塞发生率为2.7％，而接受安慰剂的患者为1.3％。在TARGET（RCC）研究中，与接受安慰剂的患者（0.4％）相比，在Nexavar治疗组中心脏缺血/梗塞的发生率（2.9％）高，而在DECISION（DTC）研究中，心脏缺血/梗死的发生率更高。 Nexavar治疗组的缺血/梗塞率为1.9％，而接受安慰剂的患者为0％。患有不稳定冠状动脉疾病或近期心肌梗塞的患者被排除在本研究之外。在多项临床试验中，据报道有1.9％的接受Nexavar治疗的患者发生充血性心力衰竭（N = 2276） [参见不良反应（ 6.2 ）] 。

在发生心血管事件的患者中考虑暂时或永久停用Nexavar [请参阅剂量和给药方法（ 2.2 ）]。

出血

服用Nexavar后可能会增加出血的风险。在SHARP（HCC）研究中，在接受Nexavar治疗的患者和接受安慰剂的患者中，食管静脉曲张出血的出血率（2.4％和4％）和任何部位致命的出血结果（2.4％和4％）相似。 ， 分别 。在TARGET（RCC）研究中，在Nexavar治疗组中报告了15.3％的患者出血，在接受安慰剂的患者中报告了8.2％的出血。 Nexavar治疗的患者发生3级和4级出血的发生率分别为2％和0％，接受安慰剂的患者分别为1.3％和0.2％。在TARGET（RCC）研究中，每个治疗组均发生致命性出血。在决策（DTC）研究中，据报道，接受Nexavar治疗的患者中有17.4％的患者出血，接受安慰剂的患者中有9.6％出血；然而，在接受Nexavar治疗的患者和接受安慰剂的患者中，3级出血的发生率相似（分别为1％和1.4％）。

如果有任何出血需要医疗干预，请考虑永久停用Nexavar [参见剂量和用法（ 2.2 ）] 。由于存在潜在的出血风险，因此在DTC患者中使用Nexavar之前应先通过局部疗法治疗气管，支气管和食道浸润。

高血压

在SHARP（HCC）研究中，据报道有9.4％的接受Nexavar治疗的患者和4.3％接受安慰剂的患者患有高血压。在TARGET（RCC）研究中，据报道在接受Nexavar治疗的患者中16.9％和接受安慰剂的患者中有1.8％患有高血压。在决策（DTC）研究中，据报道，接受Nexavar治疗的患者中有40.6％患有高血压，接受安慰剂的患者中有12.4％患有高血压。高血压通常为轻度至中度，在治疗过程的早期发生，并通过标准的降压治疗进行控制。在SHARP（HCC）研究中，在297名接受Nexavar治疗的患者中，有1名因高血压而永久停药；在TARGET（RCC）研究中，在451名服用Nexavar的患者中有1名；在DECISION（DTC）中，207名接受Nexavar的患者中有1名）学习。

在Nexavar的前6周内每周监测一次血压。此后，根据标准医疗惯例监测血压并根据需要治疗高血压。在尽管进行了降压治疗的情况下发生严重或持续性高血压的情况下，应考虑暂时或永久停用Nexavar [参见剂量和给药方法（ 2.2 ）] 。

皮肤毒性

手足皮肤反应和皮疹是归因于Nexavar的最常见不良反应。皮疹和手足皮肤反应通常为1级和2级，通常出现在使用耐克沙华治疗的前六周。 297例接受Nexavar治疗的HCC患者中有4名（1.3％）因手足皮肤反应而永久终止治疗，451例接受Nexavar治疗的RCC患者中有3名（0.7％）和207例Nexavar患者发生了永久性中止治疗DTC治疗的患者。

皮肤毒性的管理可能包括局部缓解症状的药物，暂时性中断治疗和/或降低Nexavar的剂量，或者在严重或持续的情况下，永久性停用Nexavar [请参阅剂量和给药方法（ 2.2 ）] 。

有严重皮肤病学毒性的报道，包括史蒂文斯-约翰逊综合症（SJS）和毒性表皮坏死溶解症（TEN）。这些情况可能会危及生命。如果怀疑是SJS或TEN，请中止Nexavar。

胃肠道穿孔

据报道，服用Nexavar的患者中胃肠道穿孔少于1％。在某些情况下，这与明显的腹腔内肿瘤无关。如果发生胃肠道穿孔，请永久停用Nexavar。

与华法林同时使用会增加出血风险

据报道，在服用Nexavar时服用华法林的某些患者很少发生出血或国际标准化比率（INR）升高。定期监测服用华法令的患者的凝血酶原时间（PT），INR或临床出血发作的变化。

伤口愈合不良的风险

接受抑制VEGF信号通路的药物的患者可能会出现伤口愈合不良的情况。因此，Nexavar有可能对伤口愈合产生不利影响。

在进行选择性手术之前，请至少停用Nexavar 10天。大手术后至伤口充分愈合之前，至少2周不要服用。尚未解决伤口愈合并发症后恢复Nexavar的安全性。

与卡铂/紫杉醇和吉西他滨/顺铂联用的耐克沙星治疗鳞癌的死亡率增加

在一项针对未经化学治疗的IIIB-IV期非小细胞肺癌患者的两项随机对照试验的子集分析中，与单独使用卡铂/紫杉醇治疗的患者相比，添加Nexavar的鳞状细胞癌患者的死亡率更高1.81； 95％CI 1.19，2.74）和吉西他滨/顺铂单独使用（HR 1.22； 95％CI 0.82，1.80）。 Nexavar与卡铂/紫杉醇联合使用在鳞状细胞肺癌患者中是禁忌的。不建议将Nexavar与吉西他滨/顺铂联合用于鳞状细胞肺癌患者。 Nexavar在非小细胞肺癌患者中的安全性和有效性尚未确定。

QT间隔延长

Nexavar可以延长QT / QTc间隔。 QT / QTc间隔延长会增加发生室性心律失常的风险。

先天性长QT综合征患者应避免使用Nexavar。监测充血性心力衰竭，缓慢性心律失常，已知可延长QT间隔的药物（包括Ia和III类抗心律不齐）的电解质和心电图。纠正电解质异常（镁，钾，钙）。如果QTc间隔大于500毫秒或从基线开始增加60毫秒或更大，则中断Nexavar [请参阅临床药理学（ 12.2 ）] 。

药物引起的肝损伤

索拉非尼诱导的肝炎的特征是肝损伤的肝细胞模式，转氨酶的显着增加，可能导致肝衰竭和死亡。胆红素和INR也可能升高。严重药物性肝损伤的发生率定义为转氨酶水平升高至正常或转氨酶升高上限的20倍以上，并伴有严重的临床后遗症（例如INR升高，腹水，致命或移植），是3,357名患者中的两名（0.06％）在全球单一疗法数据库中。

定期监测肝功能检查。如果转氨酶显着增加而无其他解释，例如病毒性肝炎或进展为潜在的恶性肿瘤，请停用Nexavar [请参阅剂量和给药方法（ 2.2 ）]。

胚胎-胎儿毒性

根据其作用机理和在动物中的发现，索非非尼对孕妇给药可能会造成胎儿伤害。索拉非尼在母体暴露下对动物的胚胎-胎儿毒性明显低于建议剂量400 mg两次下的人类暴露。日常。建议孕妇和具有生殖能力的女性对胎儿的潜在危险。劝告有生殖潜能的女性在治疗期间以及最后一次服用耐克沙芬后的6个月内使用有效的避孕方法。建议具有生殖潜力的女性伴侣和怀孕伴侣的男性患者在治疗期间以及最后一次服用Nexavar后3个月内使用有效的避孕药[请参见在特定人群中使用（ 8.1，8.3 ）]。

分化型甲状腺癌中甲状腺刺激激素抑制的损害。

Nexavar损害外源性甲状腺抑制。在决策（DTC）研究中，有99％的患者基线甲状腺刺激激素（TSH）水平低于0.5 mU / L。在接受Nexavar治疗的患者中，有41％的患者的TSH水平升高至0.5 mU / L以上，而接受安慰剂的患者为16％。对于接受Nexavar期间TSH抑制受损的患者，最大TSH中位数为1.6 mU / L，25％的TSH水平高于4.4 mU / L。

每月监测TSH水平，并根据需要调整DTC患者的甲状腺替代药物。

不良反应

标签上其他地方讨论了以下临床上显着的不良反应：

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心血管事件[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

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出血[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]

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高血压[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]

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皮肤毒性[见警告和注意事项（ 5.4 ）]

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胃肠道穿孔[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）]

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QT间期延长[见警告和注意事项（ 5.9 ）和临床药理学（ 12.2 ）]

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药物性肝损伤[请参阅警告和注意事项（ 5.10 ）]

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DTC中的TSH抑制功能受损[请参阅警告和注意事项（ 5.12 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

所描述的数据反映了参加肝细胞癌（N = 297），晚期肾细胞癌（N = 451）或分化型甲状腺癌（N = 207）的安慰剂对照研究的955名患者的Nexavar暴露。在HCC，RCC或DTC患者中，最常见的不良反应（≥20％）被认为与Nexavar有关，包括腹泻，疲劳，感染，脱发，手足皮肤反应，皮疹，体重减轻，食欲下降，恶心，胃肠道和腹痛，高血压和出血。

表4显示了SHARP（HCC）研究中发生不良反应的患者百分比，据报道，在接受Nexavar治疗的患者中，至少有10％的患者发生此反应的比例高于接受安慰剂的患者。

1个

不良反应根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准版本3.0（NCI CTCAE v3.0）进行分级。

据报道，接受Nexavar治疗的患者中有9％有高血压，接受安慰剂的患者中有4％有高血压。据报道，接受Nexavar治疗的患者中有4％有3级高血压，接受安慰剂的患者有1％。

据报道，接受Nexavar治疗的患者中有18％发生出血/出血，接受安慰剂的患者中有20％存在出血/出血。接受安慰剂的患者的3级和4级出血率也更高（3 – 3％的Nexavar和5％安慰剂以及4 – 2％的Nexavar和4％安慰剂）。据报道，在接受Nexavar治疗的患者中有2.4％发生食管静脉曲张出血，接受安慰剂的患者中有4％出现出血。

据报道，在接受Nexavar治疗的患者中，只有不到1％的患者出现肾衰竭，接受安慰剂的患者中，只有3％发生了肾功能衰竭。 297名接受Nexavar治疗的患者中有1名报告了临床胰腺炎（2级）。

在接受Nexavar治疗的患者和接受安慰剂的患者中，导致永久停药的不良反应（包括与进行性疾病相关的不良反应）的发生率相似（接受Nexavar治疗的患者为32％，接受安慰剂的患者为35％）。

表5列出了SHARP中报告的实验室测试异常。

1-

根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准版本3.0（NCI CTCAE v3.0）对实验室参数进行分级。

NR =未报告

表6显示了在TARGET（RCC）研究中发生不良反应的患者百分比，在接受过Nexavar治疗的患者组中，至少有10％的患者发生这种情况的发生率高于接受安慰剂的患者。

接受Nexavar治疗的患者和接受安慰剂的患者中导致永久停药的不良反应（包括与进行性疾病相关的不良反应）的发生率相似（分别为10％和8％）。

451名接受Nexavar治疗的患者中有3名报告了临床胰腺炎（1名2级和2名4级）。