麦金主义者

1适应症和用途

BRAF V600E或V600K突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤

Mekinist®被指示，如在BRAF抑制剂治疗初治患者或与dabrafenib组合的单一药剂，用于治疗患有与BRAF V600E或V600K突变不可切除或转移性黑色素瘤的治疗中，通过FDA批准的试验，检测[见剂量和用法（2.1）] 。

BRAF V600E或V600K突变阳性黑色素瘤的辅助治疗

Mekinist与达拉非尼联合使用，可通过FDA批准的试验检测到具有BRAF V600E或V600K突变的黑色素瘤患者的辅助治疗，并在完全切除后发现淋巴结肿大[请参阅剂量和给药方法（ 2.1）]。

BRAF V600E突变阳性转移性NSCLC

如由FDA批准的测试所检测，Mekinist与达拉非尼联合用于治疗具有BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者[见剂量和给药方法（2.1）] 。

BRAF V600E突变阳性局部晚期或转移性间变性甲状腺癌

Mekinist与达拉非尼合用于治疗患有BRAF V600E突变且局部区域治疗选择不理想的局部晚期或转移性变性甲状腺癌（ATC）的患者[见剂量和用法（2.1）] 。

2剂量和给药

患者选择

黑色素瘤

• 在开始用Mekinist作为单药或与dabrafenib联合治疗之前，确认肿瘤标本中存在BRAF V600E或V600K突变[请参阅临床研究（ 14.1，14.2 ）] 。
• 有关FDA批准的用于检测黑色素瘤中BRAF V600突变的测试的信息，请访问：http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics。

非小细胞肺癌

• 在开始用Mekinist和dabrafenib治疗之前，请确认肿瘤标本中存在BRAF V600E突变[请参阅临床研究（14.3）] 。
• 可通过以下网址获得有关FDA批准的用于检测NSCLC中的BRAF V600E突变的测试的信息：http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics。

空中交通管制

• 在开始用Mekinist和dabrafenib治疗之前，请确认肿瘤标本中存在BRAF V600E突变[参见临床研究（14.4）] 。目前尚无FDA批准的用于检测ATC中BRAF V600E突变的测试。

不可切除或转移性黑色素瘤的推荐剂量

Mekinist的推荐剂量为2 mg，每天一次，作为单药或与达拉非尼联用，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。有关推荐的dabrafenib剂量信息，请参阅dabrafenib的处方信息。

辅助治疗黑色素瘤的推荐剂量

Mekinist的推荐剂量为2毫克，每日一次，与达拉非尼联合口服，直至疾病复发或出现不可接受的毒性，长达1年。有关推荐的dabrafenib剂量信息，请参阅dabrafenib的处方信息。

非小细胞肺癌的推荐剂量

Mekinist的推荐剂量为2毫克，每日一次与达拉非尼联合口服，直至疾病复发或出现不可接受的毒性。有关推荐的dabrafenib剂量信息，请参阅dabrafenib的处方信息。

ATC推荐剂量

Mekinist的推荐剂量为2毫克，每日一次与达拉非尼联合口服，直至疾病复发或出现不可接受的毒性。有关推荐的dabrafenib剂量信息，请参阅dabrafenib的处方信息。

行政

• 间隔大约24小时服用Mekinist剂量。
• 饭前至少1小时或饭后2小时服用Mekinist [请参阅临床药理学（12.3）] 。
• 不要在下一剂Mekinist的12小时内服用错过剂量的Mekinist。

不良反应的剂量调整

表1列出了与Mekinist相关的不良反应的剂量减少。

表2列出了与Mekinist相关的不良反应的剂量调整方法。

有关达拉非尼相关不良反应的剂量调整，请参考达拉非尼处方信息。

3剂型和强度

平板电脑：

• 0.5毫克：黄色，修饰的椭圆形，双凸，薄膜包衣片，其一面上刻有“ GS”，而另一面上刻有“ TFC”。
• 2 mg：粉红色，圆形，双凸，薄膜包衣的片剂，在一个面上刻有“ GS”，在相反面上刻有“ HMJ”。

4禁忌症

没有。

5警告和注意事项

新的原发性恶性肿瘤

皮肤恶性肿瘤

在Mekinist联合达拉非尼给药的整个临床试验中，有2％的患者发生了皮肤鳞状细胞癌（cuSCC）和角膜棘皮瘤。基底细胞癌和新发原发性黑色素瘤分别发生在3％和<1％的患者中。

在与达拉非尼一起使用时，在开始Mekinist之前，在治疗期间每2个月和中止组合后最多6个月进行皮肤病学评估。

非即时恶性肿瘤

根据其作用机理，达布拉非尼可能通过突变或其他机制激活RAS，从而促进恶性肿瘤的生长和发展。请参阅达拉非尼的处方信息。在Mekinist联合达拉非尼给药的临床试验中，有1％的患者发生了非皮肤恶性肿瘤。

密切监测接受Mekinist和dabrafenib治疗的患者的非皮肤恶性肿瘤的体征或症状。对于非皮肤恶性肿瘤患者，Mekinist无需调整剂量。

出血

Mekinist可能会发生出血，包括定义为关键区域或器官的症状性出血的严重出血。致命病例已有报道。

在Mekinist联合达拉非尼的临床试验中，有17％的患者发生了出血事件。接受Mekinist达拉非尼治疗的患者中有3％发生胃肠道出血。接受Mekinist达拉非尼治疗的患者中有0.6％发生颅内出血。接受Mekinist达拉非尼治疗的患者中有0.5％发生致命性出血。致命事件是脑出血和脑干出血。

对于所有4级出血事件和任何未改善的3级出血事件，永久终止Mekinist。拒绝Mekinist进行3级出血事件；如果有所改善，则在下一个较低的剂量水平恢复。

结肠炎和胃肠道穿孔

据报道，以Mekinist为单药并与达拉非尼联合使用的患者，结肠炎和胃肠道穿孔，包括致命的后果。在Mekinist的所有临床试验中，结肠炎发生在<1％的患者中，胃肠道穿孔发生在<1％的患者中。在使用达拉非尼的Mekinist的所有临床试验中，结肠炎发生在<1％的患者中，胃肠道穿孔发生在<1％的患者中。

密切监视患者的结肠炎和胃肠道穿孔。

静脉血栓栓塞事件

在Mekinist联合dabrafenib的临床试验中，有2％的患者发生了深静脉血​​栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）。

如果患者出现DVT或PE症状，如呼吸急促，胸痛或手臂或腿部肿胀，建议患者立即就医。永久终止使用Mekinist来威胁生命的PE。不使用Mekinist进行简单的DVT和PE长达3周；如果得到改善，则可以以较低的剂量恢复Mekinist [参见剂量和用法（2.7）] 。

心肌病

Mekinist可能会发生心肌病，包括心力衰竭。

在Mekinist联合达拉非尼给药的所有临床试验中，有6％的患者发生了心肌病，心肌病的定义是左室射血分数（LVEF）相对基线降低了10％以上，并低于正常的机构下限（LLN）。心肌病的发展分别导致3％和<1％的患者出现剂量中断或Mekinist中断。在接受Mekinist联合达拉非尼治疗的50例患者中，有45例心肌病得以解决。

在开始使用Mekinist单药或达拉非尼之前，应于开始后1个月通过超声心动图或多门获取（MUGA）扫描评估LVEF，然后在治疗期间每2至3个月间隔一次。对于低于LLN的基线，LVEF的无症状绝对降低10％或更多，请禁用Mekinist长达4周。如果改善至正常LVEF值，则以较低剂量恢复。如果4周内LVEF正常值没有改善，请永久停用Mekinist。对于有症状的心肌病或LVEF绝对值从基线低于LLN的绝对值降低超过20％时，请永久停用Mekinist [请参阅剂量和用法（2.7）] 。

眼毒性

视网膜静脉阻塞

在使用Mekinist单一疗法的临床试验中，视网膜静脉阻塞（RVO）的发生率为0.6％。在Mekinist与达拉非尼联合使用的所有临床试验中，没有RVO病例。 RVO可能导致黄斑水肿，视觉功能下降，新血管形成和青光眼。

紧急（在24小时内）对患者报告的视力丧失或其他视觉障碍进行眼科评估。已有RVO的患者永久停用Mekinist [请参阅剂量和用法（2.7）] 。

视网膜色素上皮分离

视网膜色素上皮脱离（RPED）可能与Mekinist发生。视网膜脱离可能是双侧的和多灶的，发生在视网膜的中央黄斑区域或视网膜的其他地方。在黑色素瘤和NSCLC试验中，未对患者进行常规监测以发现无症状的RPED。因此，该发现的真实发生率未知。

定期进行眼科评估，并在任何时候患者报告视觉障碍。如果诊断为RPED，请拒绝Mekinist。如果在3周内通过重复眼科评估发现RPED消退，请以相同或减少的剂量恢复Mekinist。如果3周后仍无改善，则以减少的剂量恢复或永久终止Mekinist [请参阅剂量和用法（2.7）] 。

间质性肺疾病/肺炎

在Mekinist单一疗法的整个临床试验中，有2％的患者发生了间质性肺疾病或肺炎。在使用达拉非尼的Mekinist的所有临床试验中，有1％的患者发生了间质性肺疾病或肺炎。

在出现新的或进行性的肺部症状和发现（包括咳嗽，呼吸困难，缺氧，胸腔积液或浸润）的患者中，不接受Mekinist治疗，有待临床研究。对于诊断为与治疗有关的ILD或肺炎的患者，请永久停用Mekinist [请参阅剂量和给药方法（2.7）] 。

严重的发热反应

将Mekinist与dabrafenib一起给药时，可能会发生严重的发热反应和任何严重程度的发烧，并伴有低血压，严峻或发冷，脱水或肾功能衰竭。

在Mekinist与达拉非尼联合使用的所有临床试验中，有58％的患者发烧。 5％的患者发生严重的发热反应和任何严重程度的发烧，并伴有低血压，严峻或发冷，脱水或肾衰竭。低血压占4％，脱水占3％，晕厥占2％，肾衰竭占1％，严重发冷/严峻的患者<1％，并发高热。

对于超过104ºF的发烧或伴有低血压，严峻或发冷，脱水或肾衰竭的发烧，应拒绝Mekinist，并评估感染的体征和症状。监测严重发热期间和之后的血清肌酐和其他肾功能证据。解决后，以相同或更低的剂量恢复[参见剂量和用法（2.7）] 。如果患者先前曾发生严重的发热反应或伴有并发症的发烧，则恢复Mekinist时应使用退烧药作为继发性预防措施。如果第二天或以后的发热患者在发热后3天内温度未恢复到基线，或与合并症相关的发热如脱水，低血压，肾功能衰竭，至少要连续5天服用皮质类固醇（例如每天10 mg泼尼松），或严重的寒战/严寒，并且没有活动性感染的迹象。

严重的皮肤毒性

重度皮肤不良反应（疤痕），包括Stevens-Johnson综合征（SJS）及嗜酸性粒细胞和全身症状（DRESS）药物反应，其可以是威胁生命的或致命的，与Mekinist治疗dabrafenib施用期间已经报道[见不良反应（6.2）] 。

在Mekinist与达拉非尼联合使用的临床试验中，其他严重的皮肤毒性发生在<1％的患者中。

监视是否有新的或恶化的严重皮肤反应。永久终止Mekinist治疗SCAR [请参阅剂量和用法（2.7）]。对于其他皮肤毒性，请禁止Mekinist进行不可忍受或严重的皮肤毒性。在3周内从皮肤毒性改善或恢复的患者中恢复较低剂量的Mekinist。如果皮肤毒性在3周内没有改善，请永久停用Mekinist [请参阅剂量和用法（2.7）] 。

高血糖症

在服用达布拉非尼的Mekinist的所有临床试验中，接受Mekinist达拉非尼治疗的15％的糖尿病病史患者需要更强化的降糖治疗。 2％的患者发生3级和4级高血糖。

在患有糖尿病或高血糖的患者中，在开始时以及在临床上适当时应与达拉非尼联合使用Mekinist时监测血清葡萄糖水平。根据临床指示启动或优化抗高血糖药物。

联合治疗相关的风险

Mekinist被指定与达拉非尼联合使用。复查达布拉非尼的处方信息，以获取有关达布拉非尼在开始使用达布拉非尼的Mekinist之前的严重风险的信息。

胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的发现及其作用机理，Mekinist孕妇服用可导致胎儿伤害。曲美替尼对兔子具有胚胎毒性和流产作用，其剂量大于或等于在推荐的临床剂量下所致暴露量约为人暴露量的0.3倍。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。劝告有生殖潜力的女性患者在接受Mekinist治疗期间和治疗后4个月内使用有效的避孕方法[请参见在特定人群中使用（ 8.1，8.3 ）] 。

6不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：

• 新的原发性恶性肿瘤[请参阅警告和注意事项（ 5.1）]
  
• 出血[请参阅警告和注意事项（5.2）]
  
• 结肠炎和胃肠道穿孔[请参阅警告和注意事项（5.3）]
  
• 静脉血栓栓塞[请参阅警告和注意事项（5. 4 ）]
  
• 心肌病[请参阅警告和注意事项（5. 5 ）]
  
• 眼毒性[请参阅警告和注意事项（5. 6 ）]
  
• 间质性肺疾病[请参阅警告和注意事项（5. 7 ）]
  
• 严重的发热反应[请参阅警告和注意事项（5. 8 ）]
  
• 严重的皮肤毒性[请参阅警告和注意事项（5. 9 ）]
  
• 高血糖[请参阅警告和注意事项（5. 10 ）]

达拉非尼还有其他不良反应。有关其他信息，请参阅dabrafenib的处方信息。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

警告和注意事项中所述的汇总安全性人群反映了METRIC，MEK113583和MEK111054入组的329例各种实体瘤患者接受Mekinist作为单一药物的暴露情况，以及COMBI-d，COMBI入组的1087例患者接受了达拉非尼给药的Mekinist暴露-v，COMBI-AD和BRF113928合并不可切除或转移的黑色素瘤，辅助性黑色素瘤或NSCLC。在329位接受Mekinist单药治疗的患者中，有33％的患者暴露了6个月或更长时间，而9％的患者暴露了至少一年。在接受Mekinist联合达拉非尼治疗的1087例患者中，有70％的患者暴露了6个月或更长时间，而21％的患者暴露了一年以上。

无法切除或转移的BRAF V600E或V600K突变阳性黑色素瘤

Mekinist作为单一代理

在METRIC研究中评估了Mekinist的安全性，这项研究是一项每天接受口服Mekinist（N = 211）2 mg或化学疗法（N = 211）的BRAF V600E或V600K突变阳性，不可切除或转移性黑色素瘤患者的随机，开放标签试验。 99）（达卡巴嗪每3周1000 mg / m 2或紫杉醇每3周175 mg / m 2 ） [参见临床研究（14.1）] 。 LVEF异常，6个月内有急性冠状动脉综合症病史或II级或更高级别充血性心力衰竭（纽约心脏协会）的当前证据被排除在外。 Mekinist治疗的中位时间为4.3个月。

在这项研究中，接受Mekinist治疗的患者中有9％出现不良反应，导致永久终止试验药物治疗。导致Mekinist永久停用的最常见不良反应是LVEF降低，肺炎，肾衰竭，腹泻和皮疹。不良反应导致接受Mekinist治疗的患者中27％的剂量减少。皮疹和LVEF降低是Mekinist降低剂量的最常见原因。表3和表4分别显示了Metricist作为METRIC研究中的单一药物的不良反应和实验室异常。

在≤10％接受Mekinist治疗的患者（N = 329）中观察到的其他临床上重要的不良反应是：

心脏：心动过缓

胃肠道：口干

感染：毛囊炎，皮疹脓疱，蜂窝织炎

肌肉骨骼和结缔组织：横纹肌溶解

神经系统：头晕，消化不良

眼睛：视力模糊，干眼

达布拉非尼的Mekinist

在两项试验（COMBI-d研究（n = 209），多中心，双重研究）中接受Mekinist的559例先前未接受治疗，不可切除或转移性，BRAF V600突变阳性黑色素瘤的患者中，评估了dakinfenib联合使用Mekinist的安全性。双盲，随机（1：1），主动对照试验和COMBI-v研究（n = 350），多中心，开放标签，随机（1：1），主动对照试验。在这两个试验中，患者每天一次口服Mekinist 2 mg，每天两次口服dabrafenib 150 mg，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。该试验排除了LVEF异常，6个月内有急性冠脉综合征史，II级或更大程度的充血性心力衰竭史（纽约心脏协会），RVO或RPED史，QTcB间隔≥480毫秒，高血压不受控制，心律失常不受控制的患者，活跃的脑转移瘤或已知的6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏症病史。

在这559名患者中，有197名（35％）暴露于Mekinist≥6个月至12个月，而185名（33％）暴露于Mekinist≥1年。中位年龄为55岁（范围：18至91岁），男性57％，白人98％，基线ECOG表现状态为0的72％，ECOG表现状态为1的28％，M1c期疾病为64％，35 ％的患者基线时乳酸脱氢酶（LDH）升高，0.5％的患者有脑转移史。

在接受Mekinist加达拉非尼治疗的患者中，Mekinist最常见的不良反应（≥20％）为：发热，恶心，皮疹，发冷，腹泻，呕吐，高血压和周围性水肿。

临床研究总结了参加COMBI-d研究的患者的人口统计学和基线肿瘤特征[请参阅临床研究（14.1）] 。接受Mekinist加上dabrafenib的患者的Mekinist中位暴露时间为11个月（范围：3天至30个月）。在接受Mekinist加达拉非尼治疗的209名患者中，有26％暴露于Mekinist≥6个月至12个月，而46％暴露于Mekinist≥1年。

在COMBI-d研究中，接受Mekinist加达拉非尼的患者中有11％发生了导致Mekinist停药的不良反应。最常见的是发热（1.4％）和射血分数降低（1.4％）。接受Mekinist加达拉非尼治疗的患者中有18％发生了不良反应，导致Mekinist剂量降低。最常见的是发热（2.9％），中性粒细胞减少（1.9％），射血分数降低（1.9％）和皮疹（1.9％）。接受Mekinist加达拉非尼治疗的患者中有46％发生了不良反应，导致Mekinist剂量中断。最常见的是发热（18％），发冷（7％），呕吐（6％）和射血分数降低（4.8％）。

表5和表6分别显示了在COMBI-d研究中观察到的Mekinist的某些不良反应和实验室异常。

在不到10％的接受Mekinist联合达拉非尼治疗的患者中观察到的其他对Mekinist具有重要临床意义的不良反应（N = 559）：

心脏：心动过缓

肌肉骨骼：横纹肌溶解

BRAF V600E或V600K突变阳性黑色素瘤的辅助治疗

在435例完全切除后患有BRAF V600E或V600K突变的III期黑色素瘤患者中，对达巴非尼给药时Mekinist的安全性进行了评估，并在COMBI-AD研究中接受了至少一剂研究治疗[见临床研究（14.2）] 。患者每天口服一次Mekinist 2 mg，每天两次口服dabrafenib 150 mg，持续12个月。该试验排除了LVEF异常的患者。 6个月内有急性冠脉综合征，冠状动脉成形术或支架置入史； II级或更高级别的充血性心力衰竭（纽约心脏协会）； QTc间隔≥480毫秒;治疗难治性高血压；不受控的心律失常；或RVO的历史。

接受Mekinist联合达拉非尼联合治疗的患者的Mekinist中位暴露时间为11个月（范围：0到12）。在435位接受Mekinist联合达拉非尼治疗的患者中，有72％暴露于Mekinist≥6个月。接受Mekinist联合达拉非尼治疗的患者的中位年龄为50岁（范围：18至89），其中男性56％，白人99％，基线ECOG表现为0，基线ECOG表现为8％。 1。

在接受Mekinist联合达拉非尼治疗的患者中，最常见的不良反应（≥20％）为：发热，疲劳，恶心，头痛，皮疹，畏寒，腹泻，呕吐，关节痛和肌痛。

导致Mekinist中断和剂量中断的不良反应分别发生在24％和54％的患者中；每种情况最常见的是发热