Stivarga的适应症和用法

大肠癌

Stivarga用于治疗转移性结直肠癌（CRC）的患者，这些患者先前已经接受过基于氟嘧啶，奥沙利铂和伊立替康的化学治疗，抗VEGF治疗以及（如果是RAS野生型）抗EGFR治疗。

胃肠道间质瘤

Stivarga适用于治疗以前已接受过甲磺酸伊马替尼和苹果酸舒尼替尼治疗的局部晚期，不可切除或转移性胃肠道间质瘤（GIST）的患者。

肝细胞癌

Stivarga适用于治疗以前接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者。

Stivarga剂量和给药

推荐剂量

推荐剂量为160毫克Stivarga（四片40毫克片剂），在每个28天周期的前21天每天口服一次。继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

每天同一时间服用Stivarga。低脂餐后含水少于600卡路里且脂肪少于30％的水可吞服整个片剂[请参见临床药理学（ 12.3 ）] 。不要在同一天服用两剂Stivarga，以弥补前一天遗漏的剂量。

剂量修改

如果需要调整剂量，以40 mg（一片）为增量减少剂量； Stivarga的最低推荐每日剂量为每天80 mg。

为以下项中断Stivarga：

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2级手足皮肤反应（HFSR）[palma-plantar erythrodysthesia syndrome（PPES）]复发或尽管剂量减少但在7天内仍未改善； 3级HFSR中断治疗至少7天

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有症状的2级高血压

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任何3级或4级不良反应

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任何级别的感染情况都在恶化

将Stivarga的剂量减少至120 mg：

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对于任何持续时间的第一次2级HFSR

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恢复任何3级或4级不良反应后（感染除外）

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对于3级天门冬氨酸转氨酶（AST）/丙氨酸转氨酶（ALT）升高，只有在潜在益处大于肝毒性风险时才能恢复

将Stivarga的剂量减少至80 mg：

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以120 mg剂量再次发生2级HFSR

•

在以120 mg剂量恢复任何3级或4级不良反应后（肝毒性或感染除外）

永久停用Stivarga，以实现以下目的：

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无法耐受80 mg剂量

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任何超过正常上限（ULN）上限20倍的AST或ALT

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任何AST或ALT超过ULN 3倍，同时胆红素超过ULN 2倍

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尽管剂量减少至120 mg，但AST或ALT的再次出现超过ULN的5倍以上

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对于任何4级不良反应；仅在潜在利益大于风险的情况下恢复

剂型和优势

Stivarga是一种40毫克的浅粉红色椭圆形薄膜衣片，在一侧刻有“ BAYER”，另一侧刻有“ 40”。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

肝毒性

在临床试验中，Stivarga治疗的患者发生了严重的药物性肝损伤并导致致命的后果。在大多数情况下，肝功能不全在治疗的前两个月内发生，其特征是肝细胞损伤。

在CORRECT研究中，瑞戈非尼组发生致命性肝功能衰竭的患者为1.6％，安慰剂组为0.4％。在GRID研究中，瑞戈非尼组中有0.8％的患者发生致命性肝功能衰竭。在RESORCE研究中，与安慰剂相比，致命性肝衰竭的发生率没有增加[见不良反应（ 6.1 ）] 。

在开始使用Stivarga之前，应先进行肝功能检查（ALT，AST和胆红素），并在治疗的前2个月中至少每两周进行一次监测。此后，每月或更频繁地根据临床指示进行监测。每周对肝功能检查升高的患者进行肝功能检查，直到其改善到ULN或基线的3倍以下。

根据肝功能检查或肝细胞坏死的升高所表现出的肝毒性的严重性和持续性，暂时停药，然后减少或永久停用Stivarga [请参阅剂量和给药方法（ 2.2 ）和在特定人群中的使用（ 8.6 ）] 。

传染病

Stivarga导致感染的风险增加。在随机安慰剂对照试验中，与对照组相比，在1142个接受Stivarga治疗的患者中，总感染发生率（1-5级）更高（32％比17％）。在Stivarga中3级或更高级别感染的发生率治疗的患者为9％。最常见的感染是尿路感染（5.7％），鼻咽炎（4.0％），粘膜皮肤和全身真菌感染（3.3％）和肺炎（2.6％）。与接受安慰剂的患者（0.3％）相比，接受Stivarga治疗的患者（1.0％）更容易发生由感染引起的致命后果。最常见的致命感染是呼吸道感染（接受Stivarga治疗的患者为0.6％，接受安慰剂的患者为0.2％）。

对于3级或4级感染，或任何级别的感染恶化，请停止服用Stivarga。感染消退后，以相同剂量恢复Stivarga [请参阅剂量和给药方法（ 2.2 ）] 。

出血

Stivarga引起出血的发生率增加。在随机，安慰剂对照试验中，使用Stivarga治疗的1142例患者的总发生率（1-5级）为18.2％，接受安慰剂的患者为9.5％。接受Stivarga治疗的患者发生3级以上出血的发生率为3.0％。致命性出血事件的发生率为0.7％，涉及中枢神经系统或呼吸道，胃肠道或泌尿生殖道。

严重或危及生命的出血患者应永久停用Stivarga。接受华法林的患者应更频繁地监测INR水平[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

胃肠道穿孔或瘘

在所有以单药形式进行的Stivarga临床试验中，有45％的Stivarga治疗患者中有0.6％发生胃肠道穿孔；其中包括八项致命事件。

在随机，安慰剂对照试验中，Stivarga治疗的患者中有0.8％发生胃肠道瘘，安慰剂组中有0.2％发生胃肠道瘘。在出现胃肠道穿孔或瘘管的患者中永久停用Stivarga。

皮肤毒性

在随机，安慰剂对照试验中，瑞戈非尼组和安慰剂组中分别有71.9％和25.5％的患者出现不利的皮肤反应，包括手足皮肤反应（HFSR），也称为手掌-红斑感觉异常综合征（ PPES）和严重的皮疹，需要调整剂量。

在随机，安慰剂对照试验中，1142接受Stivarga治疗的患者（53％）的HFSR总体发生率高于安慰剂治疗的患者（8％）。接受Stivarga治疗的患者中大多数HFSR病例出现在治疗的第一个周期。 3级HFSR的发生率（16％对<1％），3级皮疹（3％对<1％），多形性红斑的严重不良反应（<0.1％对0％）和史蒂文斯约翰逊综合症（<0.1） （％vs. 0％）在接受Stivarga治疗的患者中也更高[见不良反应（6.1）] 。在所有试验中，在接受Stivarga治疗的亚洲患者中，HFSR的发生率较高（所有等级：72％； 3级：18％） [请参见在特定人群中使用（8.8）] 。

在所有以Stivarga单一药物治疗的临床试验中，有45％接受Stivarga治疗的患者中有0.02％发生了毒性表皮坏死。

根据皮肤病学毒性的严重程度和持续性，暂不服用Stivarga，降低剂量或永久停用Stivarga [请参阅剂量和用法（ 2.2 ）] 。研究所对症缓解的支持措施。

高血压

在随机，安慰剂对照试验中，雷戈非尼组0.2％的患者发生高血压危象，安慰剂组中无患者发生高血压危象。 Stivarga导致高血压的发生率升高（CORORECT中30％比8％，GRID中59％比27％，RESORCE中31％比6％） [见不良反应（ 6.1）]。在大多数发展为高血压的患者中，高血压的发作发生在治疗的第一个周期中（随机，安慰剂对照试验中为67％）。

除非血压得到适当控制，否则不要开始使用Stivarga。在治疗的前6周内应每周监测一次血压，然后在每个周期或临床上更频繁地监测血压。对于严重或不受控制的高血压，暂时或永久停用Stivarga [请参阅剂量和给药方法（ 2.2 ）]。

心脏缺血和梗死

在随机安慰剂对照试验中，Stivarga增加了心肌缺血和梗塞的发生率（0.9％比0.2％） [见不良反应（ 6.1 ）] 。在发生新的或急性发作的心脏缺血或梗死的患者中停用Stivarga。如果潜在的益处大于进一步的心脏缺血的风险，则仅在解决急性心脏缺血事件后才恢复Stivarga。

可逆性后脑白质脑病综合征

在所有临床试验中，经4800例接受Stivarga治疗的患者之一发生了可逆性后脑白质脑病综合征（RPLS），这是一种通过MRI特征发现诊断的皮层下血管性水肿综合征。对患有癫痫发作，严重头痛，视力障碍，精神错乱或精神功能异常的任何患者进行RPLS评估。在发生RPLS的患者中停用Stivarga。

伤口愈合不良的风险

接受抑制VEGF信号通路的药物的患者可能会发生伤口愈合并发症。因此，Stivarga有可能对伤口愈合产生不利影响。

在进行选择性手术之前，应至少扣留Stivarga 2周。大手术后至伤口充分愈合之前，至少2周不要服用。解决伤口愈合并发症后恢复Stivarga的安全性尚未确定。

胚胎-胎儿毒性

根据动物研究及其作用机理，施替加对孕妇给药可能会造成胎儿伤害。没有有关孕妇使用Stivarga的可用数据。 Regorafenib在大鼠和兔子中的致死性和致畸性低于推荐剂量下的人体暴露，心血管，泌尿生殖道和骨骼畸形的发生率增加。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

建议有生殖潜力的女性在使用Stivarga治疗期间以及最终剂量后2个月内使用有效的避孕方法。建议具有生殖潜力的女性伴侣在使用Stivarga治疗期间以及最终剂量后2个月内使用有效的避孕方法（请参见“在特定人群中使用（ 8.1 ），（ 8.3 ）”） 。

不良反应

标签中其他地方还讨论了以下严重不良反应：

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肝毒性[参见警告和注意事项（ 5.1 ）]

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感染[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]

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出血[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]

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胃肠道穿孔或瘘管[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]

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皮肤毒性[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）]

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高血压[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]

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心脏缺血和梗死[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]

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可逆性后脑白质脑病综合征（RPLS） [请参阅警告和注意事项（ 5.8 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

“警告和注意事项”部分中描述的数据反映了4800例患者的Stivarga暴露情况，这些患者参加了四项随机，安慰剂对照试验（n = 1142），扩展访问计划（CONSIGN，n = 2864）或单臂临床试验（单一药物或与其他药物合用）。有4518名患者接受Stivarga单药治疗；潜在的恶性肿瘤分布为：CRC 80％，GIST 4％，HCC 10％，其他实体瘤6％。白人是74％，亚裔是11％，未知种族是15％。在这4518例患者中，83％接受Stivarga至少21天，20％接受Stivarga 6个月或更长时间。

在随机安慰剂对照试验（CORRECT，GRID，RESORCE和CONCUR）中，接受Stivarga的患者中最常见的药物不良反应（≥20％）为疼痛（包括胃肠道和腹部疼痛），HFSR，虚弱/疲劳，腹泻，食欲/食物摄入减少，高血压，感染，声音障碍，高胆红素血症，发烧，粘膜炎，体重减轻，皮疹和恶心。

大肠癌

除非另有说明，否则以下所述的安全性数据来自于一项随机（2：1），双盲，安慰剂对照试验（CORRECT），其中500例患者（中位年龄61岁； 61％的男性）接受过先前治疗在每个4周的治疗周期的前3周，转移性结直肠癌（CRC）接受Stivarga的单剂治疗，每日剂量为160 mg，253名患者（中位年龄61岁； 60％的男性）接受安慰剂。接受Stivarga的患者的中位治疗时间为1.7个月（范围为2天，10.8个月）。由于不良反应，接受Stivarga的患者中有61％需要中断剂量，而有38％的患者减少了剂量。导致停药的不良反应发生在接受Stivarga治疗的患者中8.2％，而接受安慰剂的患者为1.2％。永久性停用Stivarga的最常见原因是手足皮肤反应（HFSR）和皮疹。

表1提供了CORRECT患者中不良反应的发生率（≥10％）。

a根据美国国家癌症研究所不良事件通用毒性版本3.0（NCI CTCAE v3.0）分级的不良反应。

b皮疹一词表示有关药物喷发，皮疹，红斑性皮疹，全身性皮疹，黄斑皮疹，黄斑丘疹，丘疹性皮疹和瘙痒性皮疹的报道。

c观察到致命结果。

表2提供了在CORRECT中观察到的实验室异常。

在此基础上可以小于500（regorafenib）或253（安慰剂）的患者的基线后的样本数的百分比表示。

b NCI CTCAE v3.0。

c基于尿蛋白-肌酐比率数据。

d国际归一化比率：NCI CTCAE，v3.0中未指定4级。

胃肠道间质瘤

下文所述的安全性数据来自一项随机（2：1），双盲，安慰剂对照试验（GRID），其中132例接受过GIST治疗的GIST患者（中位年龄60岁； 64％男性）接受了Stivarga的治疗。在每个4周的治疗周期的前3周中，单剂每日剂量为160 mg，66例患者（中位年龄61岁； 64％男性）接受了安慰剂。接受Stivarga的患者的中位治疗时间为5.7个月（范围为1天，11.7个月）。 58％接受Stivarga的患者需要中断不良事件的剂量，而50％的患者应降低剂量。据报道，2.3％的接受Stivarga治疗的患者发生了导致治疗中断的不良反应，而接受安慰剂的患者为1.5％。

表3提供了GRID患者的不良反应发生率（≥10％）。

a不良反应根据NCI CTCAE v4.0分级。

b皮疹一词表示皮疹，红斑皮疹，黄斑皮疹，黄斑丘疹，丘疹性皮疹和瘙痒性皮疹的报道。

c观察到致命结果。

d甲状腺功能低下的发生率基于TSH正常且基线时未补充甲状腺的患者的子集。

表4提供了GRID中观察到的实验室异常。

a基于基线后样本的患者数量的百分比，该数量可能少于132（regorafenib）或66（安慰剂）。

b NCI CTCAE v4.0。

c基于尿蛋白-肌酐比率数据。

d NCI CTCAE v4.0中未指定4级。

肝细胞癌

以下描述的安全性数据来自一项随机（2：1），双盲，安慰剂对照试验（RESORCE），其中先前治疗过的HCC患者在第1天口服了Stivarga（n = 374）160 mg每4周治疗周期中有21个或安慰剂（n = 193）。中位年龄为63岁，男性为88％，Child-Pugh A肝硬化为98％，ECOG绩效状态（PS）为0，PS为1为34％。治疗中位时间为3.5个月（ 1天至29.4个月）。在接受Stivarga的患者中，有33％暴露于Stivarga大于或等于6个月，而14％暴露于Stivarga大于或等于12个月。接受Stivarga的患者中有58.3％的患者需要中断不良事件的剂量，并且有48％的患者降低剂量。需要调整剂量（中断或降低剂量）的最常见不良反应是HFSR / PPES（20.6％），血液胆红素升高（5.9％），疲劳（5.1％）和腹泻（5.3％）。据报导，接受Stivarga治疗的患者中有10.4％的不良反应导致治疗中断，而接受安慰剂的患者为3.6％。最常见的不良反应需要停药