秦洛克

秦洛克的适应症和用法

Qinlock适用于治疗晚期胃肠道间质瘤（GIST）的成年患者，这些患者先前接受了3种或更多种激酶抑制剂（包括伊马替尼）的治疗。

秦洛克剂量和用法

推荐用量

Qinlock的推荐剂量是每天150 mg，口服或不食用，直到疾病进展或不可接受的毒性。

指导患者完整吞服药片。

建议患者每天同一时间服用Qinlock。

如果自计划的错过剂量开始少于8小时，建议患者服用错过的剂量。

如果服用Qinlock后呕吐，建议患者不要再服用其他剂量，并继续其下一个预定的剂量。

不良反应的剂量调整

建议减少不良反应的剂量为：

• 秦洛克口服100毫克，每天一次。

无法每天口服一次100 mg的患者，请永久停用Qinlock。

表1提供了Qinlock用于不良反应的推荐剂量修改。

剂型和优势

片剂：50毫克，白色至灰白色，椭圆形，在一侧凹陷有“ DC1”。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

手掌红斑感觉异常综合征

在INVICTUS，接受Qinlock的85例患者中有21％发生了1-2级手掌-足底红细胞感觉异常综合征（PPES） [请参阅不良反应（ 6.1 ）]。 PPES导致1.2％的患者停药，2.4％的患者停药和1.2％的患者减药。

根据严重程度，不使用Qinlock，然后以相同或减少的剂量恢复使用[请参阅剂量和用法（ 2.2 ）] 。

新的原发性皮肤恶性肿瘤

在INVICTUS，接受Qinlock的85例患者中有4.7％发生了皮肤鳞状细胞癌（cuSCC），中位事件发生时间为4.6个月（范围：3.8至6个月）。在汇集的安全人群中，cuSCC和角化棘皮瘤分别发生在351例患者中，分别占7％和1.9％。

在INVICTUS中，接受Qinlock的85名患者中有2.4％发生了黑色素瘤。在汇集的安全人群中，黑色素瘤发生在351例患者中，占0.9％。

启动Qinlock时以及治疗期间应定期进行皮肤病学评估。通过切除和皮肤病理学评估处理可疑的皮肤病变。继续以相同剂量使用Qinlock。

高血压

在INVICTUS，接受Qinlock的85例患者中有14％发生了1-3级高血压，其中7％发生了3级高血压[见不良反应（ 6.1 ）] 。

高血压未得到控制的患者请勿启动Qinlock。启动Qinlock之前要充分控制血压。在用Qinlock进行治疗期间，按照临床指示监测血压，并酌情启动或调整降压治疗。根据严重程度，扣留Qinlock，然后以相同或减少的剂量恢复服用，或永久停药[参见剂量和用法（ 2.2 ）] 。

心功能不全

在INVICTUS，接受Qinlock的85例患者中有1.2％发生心力衰竭。在汇集的安全人群中，351例患者中有1.7％发生了心脏功能障碍（包括心力衰竭，急性左心衰竭，舒张功能障碍和心室肥大），其中1.1％发生了3级不良反应。

在INVICTUS中，接受Qinlock并具有基线和至少一张基线后超声心动图的77例患者的2.6％发生了3级射血分数降低。在汇集的安全人群中，接受Qinlock且有基线和至少一张基线后超声心动图的263例患者中，有3.4％的患者射血分数降低3级。

在INVICTUS中，心功能不全导致接受Qinlock的85名患者中1.2％的剂量停用。基线射血分数低于50％的患者尚未评估Qinlock的安全性。

根据临床指示，在开始Qinlock之前和治疗期间，通过超声心动图或MUGA扫描评估射血分数。对于3级或4级左心室收缩功能不全，永久停用Qinlock [请参阅剂量和给药方法（ 2.2 ）] 。

伤口愈合不良的风险

接受抑制血管内皮生长因子（VEGF）信号通路的药物的患者可能会发生伤口愈合并发症。因此，Qinlock有可能对伤口愈合产生不利影响。

在进行选择性手术之前，请至少扣留Qinlock 1周。大手术后至伤口充分愈合之前，至少2周不要服用。尚未解决伤口愈合并发症后恢复Qinlock的安全性。

胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的结果及其作用机理，当对孕妇服用时，Qinlock会造成胎儿伤害。在器官发生期间向孕妇和兔子口服利培替尼会导致畸形，其主要与心血管和骨骼系统有关，解剖结构变化，胎儿体重降低以及植入后的损失增加，植入剂量约为推荐剂量的一半。根据曲线下面积（AUC）每天一次150 mg。

建议孕妇注意胎儿的潜在危险。建议有生育潜力的女性在使用Qinlock治疗期间以及最终剂量后至少1周内使用有效的避孕方法。提醒男性生殖潜在的女性伴侣与Qinlock治疗过程中使用有效的避孕和为最终剂量后至少1周[见特殊人群中使用（ 8.1 ， 8.3 ），非临床毒理学（ 13.1 ）]。

不良反应

标签上其他地方讨论了以下临床上显着的不良反应：

• 手掌红斑感觉异常综合征[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 新的原发性皮肤恶性肿瘤[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
• 高血压[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
• 心脏功能障碍[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

“警告和注意事项”中所述的汇总安全性人群反映了在队列扩展试验或INVICTUS纳入开放标签剂量研究的351例晚期实体瘤患者中，单药暴露于Qinlock的情况。在这些试验中接受Qinlock的患者中，有52％暴露了6个月或更长时间，而21％暴露了1年以上。

胃肠道间质瘤

接受伊马替尼，舒尼替尼和雷戈非尼治疗的患者

在INVICTUS中对Qinlock的安全性进行了评估[参见临床研究（ 14 ）] 。患者每天口服一次Qinlock 150 mg（n = 85）或安慰剂（n = 43）。在接受Qinlock的患者中，有46％的患者暴露了6个月或更长时间，而3.5％的患者暴露了一年以上。

接受Qinlock的患者中有31％发生了严重的不良反应。在> 2％的患者中发生的严重不良反应为腹痛（4.7％），贫血（3.5％），恶心（2.4％）和呕吐（2​​.4％）。

接受Qinlock的患者中有8％因不良反应而永久停药。导致≥1％的患者永久停药的不良反应包括一般身体健康恶化（2.4％），贫血（1.2％），心力衰竭（1.2％），PPES（1.2％）和呕吐（1.2％）。

接受Qinlock的患者中有24％因不良反应导致剂量中断。在> 2％的患者中需要中断剂量的不良反应包括恶心（3.5％），血液胆红素升高（2.4％）和PPES（2.4％）。

接受Qinlock的患者中有7％因不良反应而减少剂量。导致反应减少剂量≥1.2％的不良反应为腹痛，躁动，脱发，关节炎，皮肤病，胃肠道疾病，感觉异常，肌痛，PPES和体重减轻。

最常见的不良反应（≥20％）为脱发，疲劳，恶心，腹痛，便秘，肌痛，腹泻，食欲下降，PPES和呕吐。最常见的3级或4级实验室异常（≥4％）是脂肪酶增加和磷酸盐减少。

表2总结了INVICTUS中的不良反应。

表3总结了INVICTUS中的实验室异常。

其他不良反应

在合并的安全人群中，发生于＜10％的患者的临床相关不良反应包括心脏缺血事件（心脏骤停，急性冠状动脉综合征和心肌梗塞），发生于1.1％的患者。其中，心脏骤停和心肌梗死被报告为致命的不良反应。

药物相互作用

其他药物对秦洛克的作用

表4包括影响ripretinib药代动力学的药物相互作用。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据动物研究的发现及其作用机理[参见临床药理学（ 12.1 ）] ，当对孕妇服用时，秦洛克会引起胎儿伤害。目前尚无孕妇使用Qinlock来告知与药物相关风险的数据。在器官发生期间将retretinib给予怀孕的大鼠和兔子会导致主要与心血管和骨骼系统有关的畸形，解剖结构变化，胎儿体重降低以及母体暴露时植入后损失增加，与人的暴露大致相等。以建议的150毫克剂量服用（请参阅资料）。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在一项胚胎-胎儿发育研究中，研究了在大鼠器官发生期间服用ripretinib的每日剂量，ripretinib导致的畸形主要与心血管和骨骼系统有关，包括间断或食管后主动脉弓和锁骨后锁骨下动脉，枕骨融合到第一个颈椎，分支和融合的肋骨，颈椎，胸椎，尾椎和骨椎骨的异常，前臂指骨缺失和掌骨缺失，剂量为20 mg / kg / day（大约是人类暴露于一半的剂量）建议剂量为150毫克）。在20 mg / kg / day时，也观察到解剖变化的发生率增加。变异包括颈动脉和锁骨下动脉起源不正确，锁骨下动脉错位，无名或无名的无节动脉，肋骨畸形和结节状，两部分，骨化不全或未骨化，椎弓小或畸形，后足弓变小，后肢骨化和骨化骨和尾椎骨。

在一项初步的胚胎-胎儿发育研究中，研究了在器官形成期间给兔子服用ripretinib的过程，ripretinib在150 mg / kg的剂量下导致完全丧失妊娠（在150 mg的推荐剂量下约为人的3.5倍） 。剂量为40 mg / kg（约为建议剂量150 mg下人体暴露量的2.1倍），其毒性包括植入后损失增加和胎儿体重减少。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中利培替尼或其代谢物的存在或其对母乳喂养的孩子或产奶量的影响的数据。由于母乳喂养的孩子可能会出现严重的不良反应，因此建议女性在使用Qinlock治疗期间以及最终剂量后至少1周内不要母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

当对孕妇服用时，Qinlock可能会造成胎儿伤害[请参见“在特定人群中使用（ 8.1 ）”] 。

验孕

在开始使用Qinlock之前，请验证具有生殖潜能的女性的怀孕状况[请参阅在特定人群中使用（ 8.1 ）] 。

避孕

女性

劝告有生殖潜力的女性在治疗过程中以及最终剂量后至少1周内使用有效的避孕方法。

雄性

建议具有生殖潜能的女性伴侣的男性在治疗期间以及最终剂量后至少1周内使用有效的避孕方法。

不孕症

根据动物研究的结果，秦洛克可能会损害具有生殖潜力的男性的生育能力[请参阅非临床毒理学（ 13.1 ）] 。

儿科用

尚无Qinlock在儿科患者中的安全性和有效性。

动物毒性数据

在对大鼠进行的为期13周的重复剂量研究中，剂量≥30 mg / kg / day时，成骨细胞表面增加，股骨小梁减少（在推荐剂量为150 mg时，人体暴露的一半左右），其剂量依赖性研究结果）。在≥30 mg / kg / day的剂量下，还发现了牙齿缺失或变色的情况，并伴有剂量依赖性门牙退变。

老人用

每天一次口服Qinlock 150 mg的INVICTUS的85位患者中，有24％的年龄在65至74岁之间，而9％的年龄在75岁以上。 Qinlock的临床研究没有包括足够多的65岁及以上的患者来确定他们是否与年轻患者有所不同。

肝功能不全

对于轻度肝功能不全（总胆红素≤ULN和AST> ULN或总胆红素1至1.5×ULN和AST中的任意值）的患者，不建议调整剂量。对于中度或重度肝功能不全的患者，尚未确定Qinlock的推荐剂量[请参见临床药理学（ 12.3 ）] 。

琴锁说明

瑞普替尼是一种激酶抑制剂。 ripretinib的化学名称为1-（4-溴-5- [1-乙基-7-（甲基氨基）-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基] -2-氟苯基）-3-苯基脲。分子式为C 24 H 21 BrFN 5 O 2 ，分子量为510.36 g / mol。利培替尼的化学结构如下所示：

瑞普替尼是白色至类白色结晶固体。瑞普替尼是一种亲脂性弱碱，几乎不溶于水性介质。

Qinlock是白色至灰白色的椭圆形口服片剂，含有50 mg ripretinib。平板电脑的一面凹陷有“ DC1”。每片含有以下非活性成分：交聚维酮，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，乳糖一水合物，硬脂酸镁，微晶纤维素和二氧化硅。

Qinlock-临床药理学

作用机理

瑞普替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，可抑制KIT原癌基因受体酪氨酸激酶（KIT）和血小板衍生生长因子受体A（PDGFRA）激酶，包括野生型，原发性和继发性突变。瑞普替尼在体外还抑制其他激酶，例如PDGFRB，TIE2，VEGFR2和BRAF。

药效学

暴露-反应关系

瑞普替尼的暴露-反应关系和药效学的时程尚未完全表征。

心脏电生理学

每天口服一次建议剂量150 mg的Qinlock治疗后，未检测到QTc间隔的大幅度平均增加（即> 20 ms）。

药代动力学

在健康受试者中单剂量和晚期恶性肿瘤患者多剂量后，评估了retretinib及其同等活性代谢物（DP-5439）的药代动力学。结果总结在表5中。

特定人群

根据年龄（19至87岁），性别，种族（白人，黑人和亚洲人），体重（39至138公斤），肿瘤（GIST或其他实体瘤），未观察到利培替尼的药代动力学在临床上无显着差异。 ，先前的胃切除术，轻至中度肾功能不全（Cockcroft-Gault估计为CLcr 30至<90 mL / min）和轻度肝功能不全（总胆红素≤ULN和AST> ULN或总胆红素1至1.5×ULN和AST任意） 。尚未研究严重肾功能不全（CLcr 15至29 mL / min）或中度至重度肝功能不全（总胆红素> 1.5×ULN，AST任意）对利培替尼药代动力学的影响。

药物相互作用研究

临床研究

强效CYP3A抑制剂： Qinlock与伊曲康唑（一种强效CYP3A抑制剂和P-gp抑制剂）的共同给药会使ripretinib C max升高36％，AUC 0-INF升高99％，还将DP-5439 AUC 0-INF升高99％ C max不变。

强效CYP3A诱导剂：尚未研究Qinlock与强效CYP3A诱导剂共同给药的作用。 Ripretinib和DP-5439被CYP3A代谢。

质子泵抑制剂：当将Qinlock与r托拉唑（质子泵抑制剂）并用时，在血浆中暴露于ripretinib和DP-5439的血浆中没有临床上的显着差异。

体外研究

CYP酶： Ripretinib和DP-5439是CYP2C8的抑制剂。 Ripretinib和DP-5439并非CYP1A2，CYP2B6或CYP3A4的诱导剂。

转运系统：瑞普替尼是P-gp（P-糖蛋白）和BCRP（乳腺癌抗性蛋白）的抑制剂。 DP-5439是P-gp和BCRP的底物。 DP-5439是BCRP和MATE1（多种药物和毒素挤出蛋白1）的抑制剂。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未使用ripretinib进行致癌性研究。

瑞普替尼在体外细菌反向突变（Ames）试验中不致突变，在体外人淋巴细胞培养微核试验或体内大鼠骨髓微核试验中均无致突变性。

利培替尼未在雄性动物中进行专门的生育力研究。在重复剂量毒性研究中发现了雄性生殖器官的发现，其中包括≥30 mg / kg /天的雄性睾丸变性和附睾细胞碎片（在建议剂量为150 mg的情况下约为人类暴露的一半） 。

临床研究

在国际多中心，随机（2：1），双盲，安慰剂对照试验（NCT03353753）中，INVICTUS对Qinlock的疗效进行了评估。符合条件的患者患有无法切除，局部晚期或转移性胃肠道间质瘤（GIST），并且先前接受过伊马替尼，舒尼替尼和雷戈非尼的治疗。根据既往治疗方案（3对≥4）和东部合作肿瘤小组（ECOG）的表现状态（0对1或2）对随机分组。患者每天口服一次Qinlock 150 mg或安慰剂，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。在最初的4个月中，每28天进行一次肿瘤反应评估，此后每56天进行一次。主要疗效结局指标是使用改良的RECIST 1.1标准通过盲法独立中央评价（BICR）对疾病进行评估的无进展生存期（PFS），其中淋巴结和骨病变不是目标病变，并且内逐渐形成新的肿瘤结节既往存在的肿瘤块必须符合特定标准，才能被视为明确的进展证据。其他疗效结果指标包括BICR的客观缓解率（ORR）和总生存期（OS）。疾病进展时，随机接受安慰剂的患者可以用Qinlock进行治疗。

总共129例患者被随机分组​​，Qinlock随机分组85例，安慰剂随机分组44例。

INVICTUS的意向性治疗（ITT）人群的患者特征为中位年龄为60岁（范围：29至83岁），其中39％≥65岁。 57％是男性； 75％是白人； ECOG的状态为0或1； 92％的患者接受过3种既往治疗，而37％的患者接受过4种或更多过往治疗。疾病进展后，随机分配至安慰剂的患者中有66％（66％）改用Qinlock。

表6总结了INVICTUS的疗效结果。