Levo-Dromoran（口服）

Levo-Dromoran说明

Levo-Dromoran（酒石酸左啡烷）是一种有效的阿片类镇痛药，其经验式为C 17 H 23 NO•C 4 H 6 O 6 •2H 2 O，分子量为443.5。每毫克酒石酸左啡烷酚相当于0.58毫克左氧啡诺碱。化学上左啡烷是左旋-3-羟基-N-甲基吗啡喃。 USP的命名法是17-甲基吗啡喃3-醇酒石酸酯（1：1）（盐）二水合物。该材料具有3个不对称碳原子。化学结构为：

酒石酸左乙烷酚是白色结晶性粉末，溶于水和乙醚，但不溶于氯仿。

每个1毫升安瓿瓶均含有2毫克酒石酸左啡烷，1.8毫克对羟基苯甲酸丙酯防腐剂，0.2毫克对羟基苯甲酸丙酯防腐剂，将pH值调节至约4.3的氢氧化钠和注射用水。

10毫升小瓶中的每毫升均含2毫克酒石酸左啡烷，4.5毫克苯酚防腐剂，氢氧化钠（将pH值调节至约4.3）和注射用水。

每片含有2毫克酒石酸左啡烷，乳糖，玉米淀粉，硬脂酸和滑石粉。

Levo-Dromoran-临床药理学

药效学

Levo-Dromoran是一种有效的合成阿片类药物，其作用类似于吗啡。像其他的mu-激动剂阿片类药物一样，据信它作用于大脑和脊髓的脑室和导水管周围灰质中的受体，从而改变疼痛的传递和感觉。当以等镇痛剂量给药时，左啡烷酚的镇痛作用和峰镇痛作用与吗啡相似。

左啡烷酚产生的呼吸抑制程度类似于吗啡在等镇痛剂量下产生的呼吸抑制作用，并且像许多μ阿片类药物一样，左啡烷酚引起欣快感或对许多人的情绪产生积极影响。肌注酒石酸左氧烷酚2 mg可使呼吸抑制程度与人体内10至15 mg肌内吗啡产生的呼吸抑制水平相当。尚未在人中研究静脉内施用左啡烷酚后的血流动力学变化，但有望在临床上类似于吗啡后所见的变化。

与其他阿片类药物一样，镇痛所需的血液水平由患者对阿片类药物的耐受性决定，并可能随着长期使用而增加。耐受性的发生率是高度可变的，并由剂量，给药间隔，年龄，伴随药物的使用和患者的身体状况决定。虽然阿片类药物的血药浓度可能有助于评估个别病例，但通常通过对患者进行仔细的临床观察来调整剂量。

药代动力学

静脉注射（IV），肌肉注射（IM）和口服（PO）给药后，已在少数癌症患者中研究了左啡烷的药代动力学。静脉注射后，左啡烷的血浆浓度以三指数方式下降，终末半衰期约为11至16小时，清除率为0.78至1.1 L / kg / hr。根据终末半衰期，应在给药的第三天达到稳态血浆浓度。静脉注射后，左旋芬太尼迅速分布（<1小时）并重新分布（1-2小时），稳态分布体积为10-13 L / kg。蛋白质结合的体外研究表明，左啡烷仅与血浆蛋白结合40％。

目前尚无关于IM levorphanol吸收的药代动力学研究，但临床数据表明，在给药后15至30分钟内吸收迅速，并开始出现作用。

口服给予左旋芬太尼后吸收良好，在给药后约1小时出现峰值血浆浓度。与IM或IV给药相比，左啡烷片的生物利用度尚不清楚。

癌症患者长期服用后，左啡烷酚的血浆浓度随剂量而增加，但镇痛效果取决于患者对阿片类药物的耐受程度。在6小时的给药间隔内，预期稳态血浆浓度可以达到单次给药后血浆浓度的2至5倍，具体取决于患者对药物的个体清除率。由于该药的半衰期较长，因此在长期治疗的患者中可以达到很高的血浆左氧磷酚浓度。一项针对11位使用该药物控制癌症疼痛的患者的研究报告，单次2 mg剂量后，血浆浓度为5至10 ng / mL，反复口服20至50 mg /天，血浆浓度为50至100 ng / mL。

动物研究表明，左啡烷酚在肝脏中广泛代谢，并作为葡糖醛酸的代谢产物被清除。这种经肾脏排泄的非活性葡萄糖醛酸代谢物在血浆中的长期剂量累积达到母体化合物浓度的五倍。

年龄，性别，肝肾疾病对左啡烷药代动力学的影响尚不清楚。与该类所有药物一样，由于年龄或疾病引起的更高的药代动力学敏感性和更大的药代动力学变异性，预计极端年龄的患者更容易受到不良反应的影响。

临床试验

在医学文献中已经报道了临床试验，该临床试验调查了左旋Dromoran作为术前药物，术后镇痛药和主要由恶性肿瘤引起的慢性疼痛的治疗方法。在所有这些临床环境中，左旋-Dromoran被证明是一种μ阿片类药物的有效止痛药，类似于吗啡，哌替啶或芬太尼。

作为100例患者的术前常规药物，研究了2 mg肌内注射Levo-Dromoran作为常规术前药物的方法，该方法是对1500例合成阿片类药物进行盲法试验的一部分，发现其镇静作用类似于100 mg哌替啶或10 mg美沙酮毫克。

Levo-Dromoran已在慢性癌症患者中进行了研究。剂量根据每个患者的阿片类药物耐受水平而定。在一项研究中，每天两次两次2 mg的起始剂量通常必须在开始治疗的几周内提高50％或更多。左啡烷的研究表明，相对效力约为吗啡的4至8倍，具体取决于使用的具体情况。在术后患者中，肌内左啡烷的效力被确定为肌内吗啡的约8倍，而在患有慢性疼痛的癌症患者中，它的效力仅为约4倍。

剂量个性化

公认的医学实践表明，任何阿片类镇痛药的剂量均应适合于缓解的疼痛程度，临床环境，患者的身体状况以及同时用药的种类和剂量。由于麻醉剂的残留中枢神经系统抑制作用以及手术对呼吸储备的不利影响，这在麻醉恢复过程中尤为重要。因此，在可能增加患者对阿片类药物不良反应的敏感性的情况下，应减少左旋-Dromoran的剂量。由于左啡烷醇的动力学有实质性的重新分配，因此单剂量的作用时间可能会有所不同，医师必须根据患者的临床反应判断是否需要重复剂量。建议临床医生记住，尽管左啡烷酚具有较长的终末半衰期，可以减少术后镇痛药的需要，但术前给予过量剂量可能会导致术后自发呼吸恢复延迟或通气时间延长。此外，术后过量用药后的药物蓄积可能会延长或导致换气不足。

Levo-Dromoran的半衰期长，类似于美沙酮或其他缓慢排出的阿片类药物，而不是快速排出的药物（例如吗啡或哌替啶）。缓慢排泄的药物可能在控制慢性疼痛方面有一些优势。不幸的是，不能总是从药代动力学原理预测单剂缓慢排泄的阿片类药物后疼痛缓解的持续时间，并且可能必须调整剂量间隔以适应患者的个体药效学反应。

Levo-Dromoran的效力是吗啡的4至8倍，并且半衰期更长。由于阿片类药物之间的交叉耐受性不完全，当将患者从吗啡转为左旋-Dromoran时，口服左旋-Dromoran的每日总剂量应从口服吗啡的每日总剂量的约1/15至1/12开始。此类患者以前曾有过需求，然后应根据患者的临床反应调整剂量。如果要将患者按固定时间表（全天候）服用该药物，则应注意在每次更改剂量后（约72小时）留出足够的时间使患者达到新的稳态在进行后续剂量调整之前，应避免由于药物蓄积而引起的过度镇静作用。

Levo-Dromoran的适应症和用法

Levo-Dromoran适用于中度至重度疼痛的治疗，或适合使用阿片类镇痛剂的术前药物。

禁忌症

Levo-Dromoran对酒石酸左啡烷过敏的患者禁用。

警告事项

呼吸抑制

如果过量，太频繁地给全天候或易受伤害的患者服用左旋Dromoran，就像吗啡一样，可能会导致严重的或潜在的致命性呼吸抑制。这是因为在一般临床人群中产生镇痛所需的剂量可能会导致脆弱患者的严重呼吸抑制。安全使用这种有效的阿片类药物需要根据疼痛的严重程度，体重，年龄，诊断和身体状况以及同时给药的药物的种类和剂量，为每个患者量身定制剂量和给药间隔。

当向患有任何影响呼吸储备的疾病或与其他影响呼吸中枢的药物合用时，应将Levo-Dromoran的初始剂量减少50％或更多。随后应根据患者的反应单独滴定后续剂量。酒石酸左啡烷产生的呼吸抑制可以通过纳洛酮逆转，纳洛酮是一种特定的拮抗剂（请参见过量）。

既往肺病

由于Levo-Dromoran会引起呼吸抑制，因此应谨慎对待呼吸储备受损或其他原因（例如其他药物，尿毒症，严重感染，阻塞性呼吸道疾病，限制性呼吸系统疾病，肺内分流或其他原因）引起的呼吸抑制的患者慢性支气管哮喘）。与其他强阿片类药物一样，不建议将Levo-Dromoran用于急性或重度支气管哮喘（请参阅呼吸抑制）。

头部受伤和颅内压增高

在头部受伤，其他颅内病变或颅内压升高的情况下，左旋-Dromoran对二氧化碳的保留和继发性脑脊髓液压力继发升高的呼吸抑制作用可能会被明显夸大。阿片类药物（包括Levo-Dromoran）产生的作用可能会掩盖颅脑损伤患者压力进一步升高的神经系统症状。另外，左旋-Dromoran可能会影响意识水平，使神经系统评估复杂化。

心血管效应

应该限制​​在急性心肌梗塞或患有心肌功能障碍或冠状动脉功能不全的心脏病患者中使用左旋-Dromoran，因为尚不清楚左氧吗啡诺对心脏功能的影响。

降压作用

Levo-Dromoran的使用可能会导致术后患者或任何因血液量不足或药物（例如吩噻嗪或全身麻醉剂）而影响维持血压的能力的严重低血压患者。阿片类药物可在非卧床患者中产生体位性低血压。

用于肝病

对于患有广泛肝病的患者，应谨慎使用左旋-Dromoran，这些患者可能由于药效学敏感性增加或药物代谢受损而容易过度镇静。

胆道手术

当使用镇痛剂时，左旋-Dromoran被证明可引起胆总管中度至明显的压力升高。不建议在胆道手术中使用。

在酗酒或药物依赖中使用

Levo-Dromoran具有与吗啡一样大的滥用潜力，该药的处方必须始终在预期利益与滥用和依赖风险之间取得平衡。尚无专门研究在有酒精或其他药物依赖病史（活跃或缓解）的患者中使用左啡烷酚的方法（请参阅药物滥用和依赖性）。

预防措施

一般

与其他阿片类药物一样，Levo-Dromoran的使用可能会掩盖急性腹部疾病患者的诊断或临床过程。对于年老或虚弱的患者以及肝或肾功能严重受损，甲状腺功能减退，艾迪生氏病，中毒性精神病，前列腺肥大或尿道狭窄，急性的患者，应谨慎使用左旋-Dromoran，并应减少初始剂量酗酒或ir妄症。

给患者的信息

如果将Levo-Dromoran用于非卧床患者，则应警告他们不要从事需要完全精神警觉的危险职业，例如操作机器或驾驶汽车。还应警告他们，将左旋-Dromoran与中枢神经系统抑制剂（例如，酒精，镇静剂，催眠药，其他阿片类药物，巴比妥酸盐，三环类抗抑郁药，吩噻嗪，镇定剂，骨骼肌松弛药和抗组胺药）同时使用可能会导致中枢神经系统抑制作用。应使患者意识到服用左旋Dromoran的非卧床患者体位性低血压，头晕和晕厥的风险。

药物相互作用

与其他CNS药物的相互作用： Levo-Dromoran与所有中枢神经系统抑制剂同时使用（例如，酒精，镇静剂，催眠药，其他阿片类药物，全身麻醉剂，巴比妥类药物，三环类抗抑郁药，吩噻嗪类，镇定剂，骨骼肌松弛剂和抗组胺药）可能会导致累加的中枢神经系统抑制作用。可能会出现呼吸抑制，低血压和严重的镇静或昏迷。当考虑这种联合疗法时，应减少一种或两种药物的剂量。尽管未观察到MAO抑制剂与Levo-Dromoran之间的相互作用，但不建议与MAO抑制剂一起使用。

向制造商或FDA报告的大多数涉及Levo-Dromoran的严重或致命不良事件案例均涉及向非阿片类药物耐受的患者服用大剂量初始药物或过于频繁地服用该药物，或同时服用左啡烷与其他影响阿片类药物的药物呼吸（请参见剂量和警告的个性化）。与其他影响呼吸的药物一起给予患者时，左啡烷酚的初始剂量应减少约50％或更多。

与混合激动剂/拮抗剂类阿片镇痛药的相互作用：激动剂/拮抗剂类镇痛药（例如喷他佐辛，纳布啡，丁啡烷，地佐辛和丁丙诺啡）不应施用于已接受或正在接受使用纯激动剂阿片类镇痛药治疗的患者作为Levo-Dromoran。在阿片类药物依赖的患者中，激动剂/拮抗剂混合镇痛药可能会引起戒断症状。

在门诊病人中使用

Levo-Dromoran已在住院和门诊患者中使用，但医生和患者都必须意识到门诊患者体位性低血压，头晕和晕厥的风险。

与其他阿片类药物一样，使用Levo-Dromoran可能会损害执行潜在危险任务或行使正常的良好判断所需要的精神和/或身体能力，应相应建议患者和工作人员。

Levo-Dromoran与中枢神经系统抑制剂（例如，酒精，镇静剂，催眠药，其他阿片类药物，巴比妥酸盐，三环类抗抑郁药，吩噻嗪，镇定剂，骨骼肌松弛剂和抗组胺药）同时使用可能会导致中枢神经系统抑制作用加重。

致癌，诱变，生育力受损

没有关于左旋Dromoran对癌发生，诱变或生育力影响的信息。

怀孕

怀孕类别C。当以25 mg / kg的单次口服剂量给药时，Levo-Dromoran对小鼠具有致畸性。测试剂量导致小鼠胚胎的死亡率接近50％。没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。仅当潜在益处证明对胎儿具有潜在风险时，才应在怀孕中使用左旋-Dromoran。

母亲在分娩前定期服用阿片类药物所生的婴儿可能在身体上有依赖性。

在兔子身上进行的一项研究表明，以1.5至20 mg / kg的剂量静脉内施用的Levo-Dromoran可以穿过胎盘屏障并抑制胎儿呼吸。

人工与分娩

尚未研究左旋-Dromoran在人工分娩中的用途。但是，与其他阿片类药物一样，分娩和分娩时向母亲服用左旋-Dromoran可能会导致新生儿呼吸抑制。因此，不建议在人工和分娩时使用。

护理母亲

尚未进行母乳中左啡烷浓度的研究。但是，在结构上类似于左啡烷的吗啡会从人乳中排出。由于Levo-Dromoran可能对哺乳婴儿产生严重的不良反应，因此应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停止使用该药物。

儿科用

不建议在18岁以下的儿童中使用Levo-Dromoran，因为该人群中该药物的安全性和有效性尚未确定。

老人用

即使没有关于老年人中意外不良事件的报道，在体弱的老年患者中，Levo-Dromoran的初始剂量应减少50％或更多。出于药代动力学和药效学原因，所有此类药物均可能对老年患者产生深远或长期的影响，因此应谨慎行事。

不良反应

在对照临床试验中，大约有1400名使用Levo-Dromoran治疗的患者，其不良反应的类型和发生率与阿片类镇痛药的预期作用相同，且未见意外或异常的毒性报道。

除止痛外，这类药物有望产生一系列典型的阿片类药物作用，包括恶心，呕吐，情绪和精神改变，瘙痒，潮红，排尿困难，便秘和胆道痉挛。这些作用的频率和强度似乎与剂量有关。尽管被列为不良事件，但这些是这些药物的预期药理作用，临床医生应对此进行解释。

据报道，使用左旋-Dromoran有以下不良事件：

整个身体：腹痛，口干，出汗

心血管系统：心脏骤停，休克，低血压，心律失常（包括心动过缓和心动过速），心pal，收缩期前

消化系统：恶心，呕吐，消化不良，胆道痉挛

神经系统：昏迷，企图自杀，抽搐，抑郁，头晕，精神错乱，嗜睡，梦境异常，思维异常，神经质，药物戒断，运动障碍，运动障碍，运动亢进，中枢神经系统刺激，人格障碍，健忘症，失眠

呼吸系统：呼吸暂停，发cyan，通气不足

皮肤及附属物：瘙痒，荨麻疹，皮疹，注射部位反应

特殊感觉：视力异常，瞳孔紊乱，复视

泌尿生殖系统：肾功能衰竭，尿retention留，排尿困难

药物滥用和依赖性

警告：可能是习惯形成

Levo-Dromoran是一种附表II受控物质。所有此类药物（吗啡类型的μ阿片类药物）均已形成习惯，应进行相应的存储，处方，使用和处置。反复服用Levo-Dromoran可能会产生心理/生理依赖性和耐受性。

长期使用后停用Levo-Dromoran会导致戒断综合征，并且已经收到一些过度使用和自我报告的成瘾的报告。在使用该药物少于一周的术后患者或在长期使用后逐渐逐渐减少药物使用的患者，通常都不会期望戒断或戒断症状。

过量

制造商和FDA知道的大多数关于用药过量的报告都涉及三种临床情况。它们是：1.使用比推荐剂量大的剂量或太频繁的剂量； 2.在不降低剂量的情况下向儿童或成年成年人给药；以及3.在并发受损的患者中以常规剂量使用药物疾病。

与所有阿片类药物一样，由于意外或故意滥用本产品，可能会发生药物过量，尤其是在可能在家中使用该药物的婴儿和儿童中。根据其药理学，左氧吗啡酚的过量使用会产生呼吸抑制，心血管衰竭（尤其是易感患者）和/或中枢神经系统抑制的迹象。 Levo-Dromoran严重过量服用，其特点是呼吸抑制（呼吸频率和/或潮气量减少，周期性呼吸，发osis），极端嗜睡逐渐发展为木僵或昏迷，骨骼肌松弛，皮肤发冷，发粘，瞳孔狭窄和有时有心动过缓和低血压。严重过量时，可能发生呼吸暂停，循环衰竭，心脏骤停甚至死亡。

治疗：疑似酒石酸左氧烷酚过量的具体治疗方法是立即建立足够的呼吸道和通气，然后（如有必要）随后静脉注射纳洛酮。应持续监测患者的呼吸和心脏状况，并在需要时采取适当的支持措施，例如氧气，静脉输液和/或升压药。提醒医生，左啡烷的作用持续时间远远超过纳洛酮的作用持续时间，可能需要反复服用纳洛酮。纳洛酮应谨慎地用于已知或怀疑身体依赖左旋-Dromoran的人。在这种情况下，阿片类药物作用的突然和完全逆转可能会引发急性戒断综合症。如果有必要向身体上依赖的患者服用纳洛酮，则应格外小心并以比平常剂量小的剂量进行滴定来施用拮抗剂。

Levo-Dromoran剂量和给药

静脉注射：静脉注射的一般推荐起始剂量最高为1 mg，分次给药，缓慢注射。如果需要评估患者是否有换气不足或过度镇静的迹象，可以根据需要在3至6个小时内重复进行一次。剂量应根据疼痛的严重程度进行调整；患者的年龄，体重和身体状况；患者的基础疾病；伴随药物的使用；和其他因素（请参阅剂量，警告和注意事项的个性化）。在24小时内的总的每日剂量大于4至8mg IV的一般不推荐作为起始剂量在非阿片耐受患者;降低每日总剂量可能是合适的。

肌内或皮下： IM或SC的通常推荐起始剂量为1至2 mg。如果需要评估患者是否有换气不足或过度镇静的迹象，可以根据需要在6到8个小时内重复进行一次。剂量应根据疼痛的严重程度进行调整；患者的年龄，体重和身体状况；患者的基础疾病；伴随药物的使用；和其他因素（请参阅剂量，警告和注意事项的个性化）。对于非阿片类药物耐受的患者，一般不建议24小时内每日总剂量超过3至8 mg IM作为起始剂量。降低每日总剂量可能是合适的。

口服：口服的通常推荐起始剂量为2 mg。如果需要评估患者是否有换气不足和过度镇静的迹象，可以根据需要在6到8个小时内重复进行一次。如果需要，在对患者的反应进行充分评估后，剂量可每6至8小时增加至3 mg。阿片耐受患者可能需要更高剂量。剂量应根据疼痛的严重程度进行调整；患者的年龄，体重和身体状况；患者的基础疾病；伴随药物的使用；和其他因素（请参阅剂量，警告和注意事项的个性化）。对于非阿片类药物耐受的患者，一般不建议24小时内口服总日剂量超过6至12 mg作为起始剂量。降低每日总剂量可能是合适的。

在慢性疼痛中的使用：对于患有癌症或有其他需要慢性阿片类药物治疗的疾病的患者，必须单独使用Levo-Dromoran的剂量（请参见剂量的个体化）。 Levo-Dromoran的效力是吗啡的4至8倍，并且半衰期更长。由于阿片类药物之间的交叉耐受性不完全，当将患者从吗啡转为左旋-Dromoran时，口服左旋-Dromoran的每日总剂量应从口服吗啡的每日总剂量的约1/15至1/12开始。此类患者以前曾有过需求，然后应根据患者的临床反应调整剂量。如果要将患者按固定时间表（全天候）服用该药物，则应注意在每次更改剂量后（约72小时）留出足够的时间使患者达到新的稳态在进行后续剂量调整之前，应避免由于药物蓄积而引起的过度镇静作用。

围手术期使用： Levo-Dromoran在术前和术后一直用于镇痛作用。确定剂量时应考虑的因素包括年龄，体重，身体状况，潜在的病理状况，其他药物的使用，所用麻醉的类型，所涉及的手术过程以及疼痛的严重程度（请参见剂量的个体化，警告和注意事项） 。

术前用药： Levo-Dromoran的术前用药剂量应个体化（参见剂量，警告和注意事项的个体化）。对于健康的年轻成年人，通常在手术前60到90分钟内通过肌肉或皮下注射1至2 mg。年龄较大或虚弱的患者通常需要较少的药物。 2 mg的Levo-Dromoran大约相当于10至15 mg的吗啡或100 mg的哌替啶。

注意：每当溶液和容器允许时，应在注射前目视检查肠胃外药品是否有颗粒物和变色。

左旋Dromoran的药物不相容性：酒石酸左旋芬太尼注射液据报道与含有氨茶碱，氯化铵，氨巴比妥钠，氯噻嗪钠，肝素钠，甲氧西林钠，硝基呋喃妥因钠，新生物素钠，戊巴比妥钠，奋乃静苯那比钠的溶液在物理上不相容，苯妥英钠，癸巴比妥钠，碳酸氢钠，碘化钠，磺胺嘧啶钠，磺胺异恶唑二乙醇胺和硫喷妥钠。

安全和处理： Levo-Dromoran采用密封系统包装，意外接触医疗保健人员的风险较低。在准备使用注射器时，应采取常规措施避免产生气溶胶。意外的皮肤暴露不会显着吸收，因此应通过用冷水冲洗从皮肤上冲洗掉溢出的Levo-Dromoran。与所有受控物质一样，医护人员可能会滥用药物，因此应对药物进行相应处理。

Levo-Dromoran如何提供

安培： 1毫升，2毫克/毫升酒石酸左啡烷– 10盒（NDC 0187-3072-10）。

多剂量小瓶： 10 mL，2 mg / mL酒石酸左啡烷– 1盒（NDC 0187-3074-20）。

计分的口服片剂：每100瓶装2 mg圆形，白色，平坦斜角边缘片剂（NDC 0187-3251-10）；一侧刻有LEVO，另一侧刻有3251，而全等分。

存放：平板电脑应存放在25°C（77°F）的温度下。允许的温度范围是15°C-30°C（59°F-86°F）。

分配在USP / NF定义的密闭容器中。

肠胃外剂型应在25°C（77°F）下保存；允许在15°C-30°C（59°F-86°F）之间进行偏移。

DEA订单单。

制造用于：
Valeant Pharmaceuticals International
哥斯达黎加梅萨，CA 92626

Valeant Pharmaceuticals International
3300 Hyland Ave.，科斯塔梅萨，CA 92626美国
714-545-0100

3325197EX03

2004年4月修订