Advair的适应症和用法

Advair HFA适用于12岁及以上患者的每日两次哮喘治疗。的Advair HFA应该用于在长期控制哮喘药物没有被充分控制的患者，如吸入皮质类固醇（ICS）或其疾病权证治疗开始既与ICS和长效β2 -肾上腺素能激动剂（LABA）。

重要使用限制

Advair HFA不适用于缓解急性支气管痉挛。

Advair剂量和管理

Advair HFA仅应通过口服吸入途径每天两次两次吸入。吸入后，患者应用水漱口而不吞咽，以帮助减少口咽念珠菌病的风险。

不建议按Advair HFA的规定强度更频繁地给药或多次吸入（每天两次，两次以上吸入2次以上），因为一些患者在使用更高剂量的沙美特罗时更可能出现不良反应。使用Advair HFA的患者出于任何原因都不应使用其他LABA。 [请参阅警告和注意事项（5.3，5.12）。]

如果在两次给药之间出现哮喘症状，应服用吸入的短效β2-激动剂以立即缓解。

对于12岁及12岁以上的患者，剂量为每天两次吸入两次，相隔约12小时。

在选择Advair HFA的起始剂量强度时，应根据患者先前的哮喘治疗（包括ICS剂量）以及患者当前对哮喘症状的控制以及将来加重的风险来考虑患者的疾病严重程度。

推荐的最大剂量是每天两次两次Advair HFA 230/21的吸入。

在开始治疗后的30分钟内，吸入Advair HFA后可改善哮喘控制，尽管开始治疗后1周或更长时间可能无法获得最大的益处。个别患者的起病时间和症状缓解程度会有所不同。

对于在治疗2周后对起始剂量没有足够反应的患者，以更高的强度替代Advair HFA的当前强度可能会进一步改善哮喘控制。

如果先前有效的剂量方案不能充分改善哮喘控制，则应重新评估该治疗方案，并应选择其他治疗方案（例如，以更高的强度替代Advair HFA的当前强度，添加更多的ICS，开始口服皮质类固醇激素）。考虑过的。

首次使用前，请先将Advair HFA涂在4个喷雾剂上，然后将其从面部释放到空气中，并在每次喷雾前充分摇动5秒钟。如果没有使用吸入器超过4周或已将其丢弃，请通过将2股喷雾剂释放到远离面部的空气中来再次灌注吸入器，并在每次喷雾前充分摇动5秒钟。

剂型和优势

吸入气雾剂：紫色塑料吸入器，带浅紫色带状罩，内含加压的定量气雾罐，内含60或120次定量吸入，并装有计数器。每次启动都会从吹口中送出丙酸氟替卡松（45、115或230 mcg）和沙美特罗（21 mcg）的组合。

禁忌症

在以下情况下，禁止使用Advair HFA：

•

需要加强措施的状态性哮喘或哮喘其他急性发作的主要治疗[见警告和注意事项（5.2）] 。

•

对任何成分均过敏[请参阅警告和注意事项（5.11），不良反应（6.2），说明（11）] 。

警告和注意事项

严重的哮喘相关事件–住院，插管，死亡

将LABA用作哮喘的单一疗法（无ICS）会增加与哮喘相关的死亡风险[参见Salmeterol多中心哮喘研究试验（SMART）] 。对照临床试验的可用数据还表明，将LABA用作单药治疗会增加儿童和青少年患者哮喘相关住院的风险。这些发现被认为是LABA单一疗法的一种类效应。当将LABA与ICS固定剂量组合使用时，大型临床试验的数据表明，与单独的ICS相比，严重哮喘相关事件（住院，插管，死亡）的风险并未显着增加（请参阅与哮喘相关的严重事件）吸入皮质类固醇/长效Beta 2-肾上腺素激动剂） 。

严重哮喘相关事件与吸入激素/长效β2 -肾上腺素能激动剂

进行了四（4）个为期26周，随机，双盲，主动控制的临床安全性临床试验，以评估将LABA与ICS固定剂量组合使用ICS相比单独使用ICS时发生严重哮喘相关事件的风险。患有哮喘的受试者。三（3）个试验包括12岁及12岁以上的成人和青少年受试者：1个试验比较了丙酸氟替卡松/沙美特罗吸入粉与丙酸氟替卡松的吸入粉； 1个试验比较了糠酸莫米松/福莫特罗与糠酸莫米松； 1个试验比较了布地奈德/福莫特罗与布地奈德。第四项试验包括4至11岁的儿科受试者，并将丙酸氟替卡松/沙美特罗吸入粉与丙酸氟替卡松吸入粉进行了比较。所有4项试验的主要安全终点是严重的哮喘相关事件（住院，插管，死亡）。盲目的评审委员会确定了事件是否与哮喘有关。

3项成人和青少年试验的设计排除风险系数为2.0，而儿科试验的设计排除风险系数为2.7。每个单独的试验均达到了预定的目标，并证明了ICS / LABA与ICS相比没有劣势。对这3项成人和青少年试验的荟萃分析显示，与单独使用ICS相比，ICS / LABA固定剂量联合用药可导致严重哮喘相关事件的风险显着增加（表1）。这些试验并非旨在排除与ICS相比使用ICS / LABA发生严重哮喘相关事件的所有风险。

表1.年龄在12岁及以上的哮喘患者中与哮喘相关的严重事件的Meta分析

ICS =吸入皮质类固醇，LABA =长效Beta 2-肾上腺素激动剂。

服用至少1剂研究药物的随机受试者。用于分析的计划的处理。

b使用Cox比例风险模型估算首次事件发生的时间，并通过3次试验中的每项对基线危害进行分层。

c在首次使用研究药物后的6个月内或在研究药物的最后日期后7天（以较晚的日期为准）发生事件的受试者人数。受试者可以有一个或多个事件，但是只有第一个事件才被分析。一个单一的，独立的，独立的裁决委员会确定事件是否与哮喘有关。

儿科安全性试验包括接受ICS / LABA（丙酸氟替卡松/沙美特罗吸入粉）或ICS（丙酸氟替卡松吸入）的6208名4至11岁的儿科患者。在该试验中，随机分为ICS / LABA的27 / 3,107（0.9％）个受试者和随机分为ICS的21 / 3,101（0.7％）个受试者经历了严重的哮喘相关事件。没有与哮喘相关的死亡或插管。根据预先确定的风险裕度（2.7），ICS / LABA与ICS相比，没有出现严重的与哮喘相关的事件的风险显着增加，首次发生时间的估计风险比为1.29（95％CI：0.73） ，2.27）。

沙美特罗多中心哮喘研究试验（SMART）

一项为期28周的美国安慰剂对照试验，比较了沙美特罗和安慰剂的安全性（均添加到常规哮喘治疗中），沙美特罗的接受治疗的受试者与哮喘相关的死亡增加（沙美特罗治疗的受试者为13 / 13,176，而沙美特尔为3 / 13,179；接受安慰剂治疗的受试者；相对风险：4.37 [95％CI：1.25，15.34]。 SMART中不需要使用后台ICS。与哮喘相关的死亡风险增加被认为是LABA单一疗法的一种类效应。

疾病恶化和急性发作

在迅速恶化或可能危及生命的哮喘发作期间，不应在患者中开始Advair HFA。 Advair HFA尚未在患有急性恶化哮喘的受试者中进行过研究。在这种情况下不建议启动Advair HFA。

哮喘严重恶化或严重恶化的患者开始服用沙美特罗（Advair HFA的一种成分）后会发生严重的急性呼吸道事件，包括死亡。在大多数情况下，这些情况发生在患有严重哮喘的患者中（例如，具有皮质类固醇依赖史，肺功能低下，插管，机械通气，频繁住院，先前危及生命的急性哮喘急性发作的患者）和某些急性恶化的患者哮喘（例如，患者显著增加症状;越来越需要吸入短效β2受体激动剂;降低反应通常使用的药物;越来越需要全身皮质类固醇激素，最近急诊室就诊，恶化肺功能）。但是，这些事件也发生在少数哮喘较轻的患者中。从这些报告中无法确定沙美特罗是否促成了这些事件。

越来越多地使用吸入，短效β-激动剂2的是哮喘恶化的标记物。在这种情况下，患者需要立即重新评估并重新评估治疗方案，并特别考虑可能需要以更高的强度替代Advair HFA的当前强度，增加额外的ICS或开始全身性糖皮质激素。患者每天两次Advair HFA吸入不应超过2次。

Advair HFA不应用于缓解急性症状，即，作为治疗急性支气管痉挛发作的急救疗法。尚未研究Advair HFA缓解急性症状的情况，因此不应使用额外剂量。急性症状时，应与吸入短效β-激动剂2进行处理。

当使用的Advair HFA开始治疗，患者谁一直在服用口服或吸入，短效定期测试2激动剂（例如，每日4次）应指示中止定期使用这些药物。

过量使用Advair HFA和与其他长效Beta2-激动剂一起使用

Advair HFA的使用量不应超过建议的剂量，剂量不应超过建议的剂量或与其他含有LABA的药物联合使用，否则可能会导致过量。与过量使用吸入拟交感神经药有关的临床上显着的心血管影响和死亡已有报道。由于任何原因，使用Advair HFA的患者均不应使用其他包含LABA的药物（例如沙美特罗，富马酸福莫特罗，酒石酸阿福特罗，茚达特罗）。

吸入糖皮质激素的局部作用

在临床试验中，Advair HFA治疗的受试者发生了白色念珠菌的口腔和咽部局部感染的发展。当发生此类感染时，应在继续使用Advair HFA进行治疗的同时，进行适当的局部或全身（即口服）抗真菌治疗，但有时可能需要中断Advair HFA的治疗。建议患者在吸入后用水漱口，而不要吞咽，以帮助减少口咽念珠菌病的风险。

肺炎

有慢性阻塞性肺疾病（COPD）的患者在吸入皮质类固醇（包括丙酸氟替卡松和Advair DISKUS）后，已下呼吸道感染，包括肺炎的报道。在针对1579名COPD受试者的2个为期1年的重复试验中，接受Advair DISKUS 250/50受试者（7％）的肺炎发生率高于接受沙美特罗50 mcg（3％）的受试者。与年龄小于65岁的受试者（4％）相比，用Advair DISKUS治疗的受试者中肺炎的发病率在65岁以上的受试者中更高（9％）。

在一项针对6,184名COPD受试者的为期3年的试验中，与安慰剂相比，接受Advair DISKUS 500/50受试者的肺炎发病率更高（Advair DISKUS 500/50受试者为16％，丙酸氟替卡松500 mcg，14％，11沙美特罗50 mcg时为％，安慰剂为9％）。与在Advair DISKUS 250/50进行的1年试验中观察到的情况相似，年龄在65岁以上的受试者的肺炎发生率更高（Advair DISKUS 500/50的受试者为18％，而安慰剂组的则为10％），而年龄在25岁以下的受试者则更高。 65岁（Advair DISKUS 500/50使用14％，而安慰剂使用8％）。

免疫抑制

使用抑制免疫系统药物的人比健康人更容易受到感染。例如，使用皮质类固醇的易感儿童或成人，水痘和麻疹的病程可能更严重甚至致命。对于没有这些疾病或未进行适当免疫的儿童或成人，应特别注意避免接触。皮质类固醇给药的剂量，途径和持续时间如何影响发生传播性感染的风险尚不清楚。还不清楚潜在疾病和/或先前的皮质类固醇治疗对风险的贡献。如果患者暴露于水痘，则可能需要预防使用水痘带状疱疹免疫球蛋白（VZIG）。如果患者暴露于麻疹，则可能需要使用合并的肌内免疫球蛋白（IG）进行预防。 （有关完整的VZIG和IG处方信息，请参阅相应的包装插页。）如果出现水痘，可以考虑使用抗病毒药进行治疗。

如果患有呼吸道活动性或静止性结核感染的患者，应谨慎使用ICS；系统性真菌，细菌，病毒或寄生虫感染；或单纯眼疱疹。

从全身性皮质类固醇疗法转移患者

从全身活动性皮质类固醇转移至ICS的患者需要特别护理，因为哮喘患者从全身性皮质类固醇转移至全身性较差的ICS期间和之后都发生了由于肾上腺功能不全导致的死亡。从全身性皮质类固醇戒断后，需要数月的时间恢复下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）功能。

以前一直接受20 mg或更多的泼尼松（或其等效物）治疗的患者可能是最易感的，特别是当其全身性皮质类固醇几乎完全撤出时。在抑制HPA的这段时间内，患者可能会遭受创伤，手术或感染（尤其是肠胃炎）或其他与严重电解质损失有关的疾病，出现肾上腺功能不全的症状和体征。尽管Advair HFA可以控制这些发作期间的哮喘症状，但在推荐剂量下，它全身提供的糖皮质激素的生理剂量低于正常生理水平，并且不提供应对这些紧急情况所需的盐皮质激素活性。

在压力或严重的哮喘发作期间，应指导已退出全身性皮质类固醇的患者立即恢复口服大剂量的皮质类固醇激素，并联系其医生进行进一步指导。还应指示这些患者携带警告卡，表明他们在压力或严重的哮喘发作期间可能需要补充全身性糖皮质激素。

需要口服皮质类固醇的患者应在转入Advair HFA后逐渐停用全身性皮质类固醇。泼尼松的减少可通过在Advair HFA治疗期间每周将每日泼尼松剂量减少2.5 mg来实现。停用皮质类固醇激素期间，应仔细监测肺功能（1秒内的平均强迫呼气量[FEV 1 ]或早晨最大呼气流量[AM PEF]），使用β-激动剂和哮喘症状。此外，应观察患者肾上腺功能不全的体征和症状，例如疲劳，精神不振，虚弱，恶心和呕吐以及低血压。

将患者从全身性皮质类固醇疗法转移到Advair HFA可能会掩盖以前被全身性皮质类固醇疗法抑制的过敏性疾病（例如，鼻炎，结膜炎，湿疹，关节炎，嗜酸性疾病）。

从口服皮质类固醇戒断期间，尽管呼吸功能得以维持或什至有所改善，一些患者仍可能会出现全身性主动皮质类固醇戒断症状（例如，关节和/或肌肉疼痛，疲倦，抑郁）。

皮质亢进和肾上腺抑制

丙酸氟替卡松是Advair HFA的一种成分，与治疗等效的泼尼松口服剂量相比，通常可以帮助控制哮喘症状，同时抑制HPA功能。由于丙酸氟替卡松可以吸收到循环系统中，并且在高剂量时具有全身活性，因此只有在不超过推荐剂量且将各个患者滴定至最低有效剂量时，才能预期Advair HFA在最大程度降低HPA功能障碍方面的有益作用。丙酸氟替卡松吸入气雾剂治疗4周后，显示丙酸氟替卡松血浆水平与对刺激皮质醇产生的抑制作用之间的关系。由于存在对皮质醇产生影响的个体敏感性，因此医师在开处方Advair HFA时应考虑这些信息。

由于敏感患者可能会大量吸收ICS，因此，应仔细观察接受Advair HFA治疗的患者是否有全身皮质类固醇作用的证据。在肾上腺反应不足的情况下，应特别注意患者术后或压力期间的观察。

少数对这些效应敏感的患者可能会出现全身性皮质类固醇激素效应，例如皮质激素过多和肾上腺抑制（包括肾上腺危机）。如果发生此类影响，应按照公认的减少全身​​性皮质类固醇激素的程序缓慢降低Advair HFA，并应考虑采用其他治疗哮喘症状的方法。

与强细胞色素P450 3A4抑制剂的药物相互作用

不建议与Advair HFA一起使用强力细胞色素P450 3A4（CYP3A4）抑制剂（例如ritonavir，atazanavir，clarithromycin，indinavir，itraconazole，nefazodone，nelfinavir，saquinavir，keconconazole，telithromycin）与Advair HFA并用，因为不建议增加心血管不良反应并增加全身性皮质类固醇发生[见药物相互作用（7.1），临床药理学（12.3）] 。

矛盾性支气管痉挛和上呼吸道症状

与其他吸入药物一样，Advair HFA可能产生反常的支气管痉挛，可能危及生命。如果在服用Advair HFA后出现反常的支气管痉挛，应立即用吸入的短效支气管扩张剂治疗； Advair HFA应该立即停产；并且应该建立替代疗法。据报道，接受Advair HFA治疗的患者的上呼吸道症状包括喉痉挛，刺激或肿胀，如喘鸣和窒息。

立即超敏反应

服用Advair HFA后可能会立即发生过敏反应（例如荨麻疹，血管性水肿，皮疹，支气管痉挛，低血压），包括过敏反应[见禁忌症（4）] 。

心血管和中枢神经系统的影响

过度的β-肾上腺素能刺激与癫痫发作，心绞痛，高血压或低血压，心动过速（最高200次/分钟），心律不齐，神经质，头痛，震颤，心lp，恶心，头晕，疲劳，不适和失眠有关[请参阅过量（10.2）] 。因此，Advair HFA像所有含有拟交感神经胺的产品一样，在患有心血管疾病，尤其是冠状动脉供血不足，心律不齐和高血压的患者中应谨慎使用。

沙美特罗是Advair HFA的成分，可以通过脉搏率，血压和/或症状来衡量，在某些患者中产生临床上显着的心血管效应。尽管以推荐剂量给予沙美特罗后这种作用并不常见，但如果发生，则可能需要停药。此外，据报道，β激动剂会产生心电图（ECG）变化，例如T波变平，QTc间隔延长和ST段压低。这些发现的临床意义尚不清楚。大剂量吸入或口服沙美特罗（推荐剂量的12至20倍）与QTc间隔的临床显着延长有关，这可能会导致室性心律失常。据报导，过量吸入吸入拟交感神经药可导致死亡。

降低骨矿物质密度

长期服用含ICS的产品可观察到骨矿物质密度（BMD）下降。关于骨折等长期后果，BMD小变化的临床意义尚不清楚。骨矿物质含量降低的主要危险因素，例如长时间的固定，骨质疏松症的家族史，绝经后的状况，吸烟，老年，营养不良或长期服用会降低骨量的药物（例如抗惊厥药，口服皮质类固醇）的患者），应按照既定的护理标准进行监控和治疗。

丙酸氟替卡松2年试验

这项为期160年的160例受试者（年龄在18至40岁的女性，年龄在18至50岁的男性）的哮喘患者进行了为期2年的试验，每天两次接受氯氟烃（CFC）推动的丙酸氟替卡松雾化吸入雾剂88或440 mcg，在任何时候BMD均无统计学意义腰椎区域L1至L4的双能X线吸收法评估的临界点（双盲治疗的24、52、76和104周）。

对生长的影响

当给小儿患者服用时，口服糖皮质激素可能会导致生长速度降低。定期监测接受Advair HFA的小儿患者的生长情况（例如，通过测压法）。为了使口服吸入的皮质类固醇（包括Advair HFA）的全身作用最小化，应将每位患者的剂量调整为可有效控制其症状的最低剂量[请参阅剂量和用法（2），在特定人群中使用（8.4）] 。

青光眼和白内障

长期服用ICS的哮喘患者中，已有青光眼，眼压升高和白内障的报道，包括Advair HFA的丙酸氟替卡松。考虑到出现眼部症状或长期使用Advair HFA的患者，可以考虑转诊给眼科医生[请参阅不良反应（6）] 。

嗜酸性疾病和Churg-Strauss综合征

在极少数情况下，吸入丙酸氟替卡松（Advair HFA的组成部分）的患者可能会出现全身性嗜酸细胞病。这些患者中有一些具有与Churg-Strauss综合征相符的血管炎的临床特征，该病症通常用全身性皮质类固醇激素治疗。这些事件通常但并非总是与引入丙酸氟替卡松后减少和/或停用口服皮质类固醇激素疗法有关。在这种临床情况下，其他ICS也曾报道过严重的嗜酸性疾病。医师应警惕患者的嗜酸性粒细胞增多，皮疹，肺部症状加重，心脏并发症和/或神经病变。尚未确定丙酸氟替卡松与这些潜在疾病之间的因果关系。

共存条件

与所有含有拟交感神经胺的药物一样，Advair HFA在惊厥性疾病或甲状腺毒症患者以及对拟交感神经胺有异常反应的患者中应谨慎使用。大剂量相关的β-2肾上腺素能受体兴奋剂沙丁胺醇，静脉给药时，已报会加重现有的糖尿病酮症酸中毒和。

低钾血症和高血糖症

β-肾上腺素能激动药可能会通过细胞内分流在某些患者中产生明显的低钾血症，这可能会产生不利的心血管作用[见临床药理学（12.2）] 。血清钾的减少通常是短暂的，不需要补充。在使用推荐剂量的Advair HFA进行的临床试验中，很少见到血糖和/或血清钾的临床显着变化。

不良反应

使用LABA可能会导致以下结果：

•

严重的哮喘相关事件–住院，插管，死亡[请参阅警告和注意事项（5.1）]

•

心血管和中枢神经系统的影响[请参阅警告和注意事项（5.12）]

全身和局部使用皮质类固醇激素可能导致以下情况：

•

白色念珠菌感染[请参阅警告和注意事项（5.4）]

•

COPD患者的肺炎[请参阅警告和注意事项（5.5）]

•

免疫抑制[参见警告和注意事项（5.6）]

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皮质亢进和肾上腺抑制[见警告和注意事项（5.8）]

•

降低骨矿物质密度[请参阅警告和注意事项（5.13）]

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生长效应[请参阅警告和注意事项（5.14）]

•

青光眼和白内障[请参阅警告和注意事项（5.15）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

12岁及以上的成人和青少年科目

表2中与Advair HFA相关的不良反应的发生率是基于两项为期12周，安慰剂对照的美国临床试验（试验1和3）和1项活性为对照的12周美国临床试验（试验2）。总计1,008名先前单独接受沙丁胺醇，沙美特罗或ICS治疗的哮喘成年和青少年受试者（556名女性和452名男性）每天两次接受两次Advair HFA 45/21或Advair HFA 115/21吸入，丙酸氟替卡松CFC的治疗吸入气雾剂（44或110 mcg剂量），沙美特罗CFC吸入气雾剂21 mcg或安慰剂HFA吸入气雾剂。积极治疗组的平均暴露时间为71至81天，而安慰剂组为51天。

表2.成人和青少年哮喘患者中Advair HFA发生率≥3％的不良反应

在第4次试验中报告了常见不良反应的发生率，该试验是对509位先前接受过ICS治疗的受试者进行的为期12周的非美国临床试验，每天接受两次两次Advair HFA 230/21吸入，丙酸氟替卡松CFC吸入气雾剂220 mcg，或Advair DISKUS 500/50的1次吸入与表2中报告的发生率相似。

其他不良反应

在接受Advair HFA的组中发生的，先前发生的其他不良反应（无论是否与药物相关），发生率在1％至3％之间，发生率比安慰剂高，包括以下各项：心动过速，心律不齐，心肌梗塞，术后并发症，伤口和撕裂伤，软组织损伤，耳部症状和体征，鼻漏/滴鼻液，鼻epi，鼻塞/阻塞，喉炎，未明确的口咽斑块，鼻子干燥，体重增加，过敏性眼疾，眼水肿和肿胀，胃肠道不适和疼痛，牙齿不适和疼痛，念珠菌病口腔/咽喉，唾液分泌不足，胃肠道感染，牙齿硬组织疾病，腹部不适和疼痛，口腔异常，关节痛和关节风湿病，肌肉痉挛和痉挛，肌肉骨骼炎症，骨骼和骨骼疼痛，肌肉损伤，睡眠障碍，偏头痛，过敏过敏反应，病毒感染，细菌感染，念珠菌病未明确部位，充血，炎症，细菌生殖感染，下呼吸道症状和体征，下呼吸道感染，下呼吸道出血，湿疹，皮炎和皮肤病，泌尿道感染。

实验室检查异常

在试验3中，有更多关于接受Advair HFA的成年人和青少年高血糖的报道，但是在试验1和2中没有发现。

上市后经验

除临床试验中报告的不良反应外，在批准使用Advair，丙酸氟替卡松和/或沙美特罗的任何制剂后，无论适应症如何，均已发现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。由于这些事件的严重性，报告频率或与Advair，丙酸氟替卡松和/或沙美特罗的因果关系或这些因素的组合，因此选择将这些事件包括在内。

心血管的

心律不齐（包括房颤，收缩期前，室上性心动过速），高血压，室性心动过速。

耳朵，鼻子和喉咙

失音症，耳痛，面部和口咽水肿，鼻旁窦疼痛，鼻炎，喉咙痛，扁桃体炎。

内分泌和代谢

库欣综合症，库欣族特征，儿童/青少年的生长速度降低，皮质激素过多，骨质疏松症。

眼

白内障，青光眼。

胃肠道

消化不良，口干。

肝胆道和胰腺

肝功能检查异常。

免疫系统

Immediate and delayed hypersensitivity reactions, including rash and rare events of angioedema, bronchospasm, and anaphylaxis.

Infections and Infestations

Esophageal candidiasis.

Musculoskeletal

Back pain, myositis.

Neurology

Paresthesia, restlessness.

Non-Site Specific

Fever, pallor.

Psychiatry

Agitation, aggression, anxiety, depression. Behavioral changes, including hyperactivity and irritability, have been reported very rarely and primarily in children.

Respiratory

Asthma; asthma exacerbation; chest congestion; chest tightness;咳嗽; dyspnea; immediate bronchospasm; influenza; paradoxical bronchospasm; tracheitis; wheezing; pneumonia; reports of upper respiratory symptoms of laryngeal spasm, irritation, or swelling such as stridor or choking.

Skin

Contact dermatitis, contusions, ecchymoses, photodermatitis, pruritus.

Urogenital

Dysmenorrhea, irregular menstrual cycle, pelvic inflammatory disease, vaginal candidiasis, vaginitis, vulvovaginitis.

药物相互作用

Advair HFA has been used concomitantly with other drugs, including short-acting beta 2 -agonists, methylxanthines, and intranasal corticosteroids, commonly used in patients with asthma without adverse drug reactions [see Clinical Pharmacology (12.2)] . No formal drug interaction trials have been performed with Advair HFA.

Inhibitors of Cytochrome P450 3A4

Fluticasone propionate and salmeterol, the individual components of Advair HFA, are substrates of CYP3A4. The use of strong CYP3A4 inhibitors (eg, ritonavir, atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazole, nefazodone, nelfinavir, saquinavir, ketoconazole, telithromycin) with Advair HFA is not recommended because increased systemic corticosteroid and increased cardiovascular adverse effects may occur.

Ritonavir

Fluticasone Propionate: A drug interaction trial with fluticasone propionate aqueous nasal spray in healthy subjects has shown that ritonavir (a strong CYP3A4 inhibitor) can significantly increase plasma fluticasone propionate exposure, resulting in significantly reduced serum cortisol concentrations [see Clinical Pharmacology (12.3)] . During postmarketing use, there have been reports of clinically significant drug interactions in patients receiving fluticasone propionate and ritonavir, resulting in systemic corticosteroid effects including Cushing's syndrome and adrenal suppression.

Ketoconazole

Fluticasone Propionate: Coadministration of orally inhaled fluticasone propionate (1,000 mcg) and ketoconazole (200 mg once daily) resulted in a 1.9-fold increase in plasma fluticasone propionate exposure and a 45% decrease in plasma cortisol area under the curve (AUC), but had no effect on urinary excretion of cortisol.

Salmeterol: In a drug interaction trial in 20 healthy subjects, coadministration of inhaled salmeterol (50 mcg twice daily) and oral ketoconazole (400 mg once daily) for 7 days resulted in greater systemic exposure to salmeterol (AUC increased 16-fold and C max increased 1.4-fold). Three (3) subjects were withdrawn due to beta 2 -agonist side effects (2 with prolonged QTc and 1 with palpitations and sinus tachycardia). Although there was no statistical effect on the mean QTc, coadministration of salmeterol and ketoconazole was associated with more frequent increases in QTc duration compared with salmeterol and placebo administration.

Monoamine Oxidase Inhibitors and Tricyclic Antidepressants

Advair HFA should be administered with extreme caution to patients being treated with monoamine oxidase inhibitors or tricyclic antidepressants, or within 2 weeks of discontinuation of such agents, because the action of salmeterol, a component of Advair HFA, on the vascular system may be potentiated by these agents.

Beta-adrenergic Receptor Blocking Agents

Beta-blockers not only block the pulmonary effect of beta-agonists, such as salmeterol, a component of Advair HFA, but may also produce severe bronchospasm in patients with asthma. Therefore, patients with asthma should not normally be treated with beta-blockers. However, under certain circumstances, there may be no acceptable alternatives to the use of beta-adrenergic blocking agents for these patients; cardioselective beta-blockers could be considered, although they should be administered with caution.

Non–Potassium-Sparing Diuretics

The ECG changes and/or hypokalemia that may result from the administration of non–potassium-sparing diuretics (such as loop or thiazide diuretics) can be acutely worsened by beta-agonists, such as salmeterol, a component of Advair HFA, especially when the recommended dose of the beta-agonist is exceeded. Although the clinical significance of these effects is not known, caution is advised in the coadministration of Advair HFA with non–potassium-sparing diuretics.

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

There are insufficient data on the use of Advair HFA or individual monoproducts, fluticasone propionate and salmeterol xinafoate, in pregnant women. There are clinical considerations with the use of Advair HFA in pregnant women. (See Clinical Considerations.) In animals, teratogenicity characteristic of corticosteroids, decreased fetal body weight and/or skeletal variations, in rats, mice, and rabbits were observed with subcutaneously administered maternal toxic doses of fluticasone propionate less than the maximum recommended human daily inhaled dose (MRHDID) on a mcg/m 2 basis. (See Data.) However, fluticasone propionate administered via inhalation to rats decreased fetal body weight but did not induce teratogenicity at a maternal toxic dose less than the MRHDID on a mcg/m 2 basis. (See Data.) Experience with oral corticosteroids suggests that rodents are more prone to teratogenic effects from corticosteroids than humans. Oral administration of salmeterol to pregnant rabbits caused teratogenicity characteristic of beta-adrenoceptor stimulation at maternal doses approximately 25 times the MRHDID on an AUC basis. These adverse effects generally occurred at large multiples of the MRHDID when salmeterol was administered by the oral route to achieve high systemic exposures. No such effects occurred at an oral salmeterol dose approximately 10 times the MRHDID. (See Data.)

The estimated risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. In the US general population, the estimated risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively.

Clinical Considerations

Disease-Associated Maternal and/or Embryofetal Risk: In women with poorly or moderately controlled asthma, there is an increased risk of several perinatal outcomes such as pre‑eclampsia in the mother and prematurity, low birth weight, and small for gestational age in the neonate. Pregnant women should be closely monitored and medication adjusted as necessary to maintain optimal control of asthma.

Labor and Delivery: There are no human studies evaluating the effects of Advair HFA during labor and delivery. Because of the potential for beta-agonist interference with uterine contractility, use of Advair HFA during labor should be restricted to those patients in whom the benefits clearly outweigh the risks.

数据

Human Data: Fluticasone Propionate: Following inhaled administration, fluticasone propionate was detected in the neonatal cord blood after delivery.

Animal Data: Fluticasone Propionate and Salmeterol: In an embryofetal development study with pregnant rats that received the combination of subcutaneous administration of fluticasone propionate and oral administration of salmeterol at doses of 0/1,000; 30/0; 10/100; 30/1,000; and 100/10,000 mcg/kg/day (as fluticasone propionate/salmeterol) during the period of organogenesis, findings were generally consistent with the individual monoproducts and there was no exacerbation of expected fetal effects. Omphalocele, increased embryofetal deaths, decreased body weight, and skeletal variations were observed in rat fetuses in the presence of maternal toxicity when combining fluticasone propionate at a dose approximately equivalent to the MRHDID (on a mcg/m 2 basis at a maternal subcutaneous dose of 100 mcg/kg/day) and salmeterol at a dose approximately 1,200 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis at a maternal oral dose of 10,000 mcg/kg/day). The rat no observed adverse effect level (NOAEL) was observed when combining fluticasone propionate at a dose less than the MRHDID (on a mcg/m 2 basis at a maternal subcutaneous dose of 30 mcg/kg/day) and salmeterol at a dose approximately 120 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis at a maternal oral dose of 1,000 mcg/kg/day).

In an embryofetal development study with pregnant mice that received the combination of subcutaneous administration of fluticasone propionate and oral administration of salmeterol at doses of 0/1,400; 40/0; 10/200; 40/1,400; or 150/10,000 mcg/kg/day (as fluticasone propionate/salmeterol) during the period of organogenesis, findings were generally consistent with the individual monoproducts and there was no exacerbation of expected fetal effects. Cleft palate, fetal death, increased implantation loss, and delayed ossification were observed in mouse fetuses when combining fluticasone propionate at a dose approximately equivalent to the MRHDID (on a mcg/m 2 basis at a maternal subcutaneous dose of 150 mcg/kg/day) and salmeterol at a dose approximately 580 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis at a maternal oral dose of 10,000 mcg/kg/day). No developmental toxicity was observed at combination doses of fluticasone propionate up to approximately 0.2 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis at a maternal subcutaneous dose of 40 mcg/kg) and doses of salmeterol up to approximately 80 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis at a maternal oral dose of 1,400 mcg/kg).

Fluticasone Propionate: In embryofetal development studies with pregnant rats and mice dosed by the subcutaneous route throughout the period of organogenesis, fluticasone propionate was teratogenic in both species. Omphalocele, decreased body weight, and skeletal variations were observed in rat fetuses, in the presence of maternal toxicity, at a dose approximately equivalent to the MRHDID (on a mcg/m 2 basis with a maternal subcutaneous dose of 100 mcg/kg/day). The rat NOAEL was observed at approximately 0.3 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis with a maternal subcutaneous dose of 30 mcg/kg/day). Cleft palate and fetal skeletal variations were observed in mouse fetuses at a dose approximately 0.2 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis with a maternal subcutaneous dose of 45 mcg/kg/day). The mouse NOAEL was observed with a dose approximately 0.08 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis with a maternal subcutaneous dose of 15 mcg/kg/day).

In an embryofetal development study with pregnant rats dosed by the inhalation route throughout the period of organogenesis, fluticasone propionate produced decreased fetal body weights and skeletal variations, in the presence of maternal toxicity, at a dose approximately 0.3 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis with a maternal inhalation dose of 25.7 mcg/kg/day); however, there was no evidence of teratogenicity. The NOAEL was observed with a dose approximately 0.05 times the MRHDID (on a mcg/m 2 basis with a maternal inhalation dose of 5.5 mcg/kg/day).

In an embryofetal development study in pregnant rabbits that were dosed by the subcutaneous route throughout organogenesis, fluticasone propionate produced reductions of fetal body weights, in the presence of maternal toxicity, at doses less than the MRHDID (on a mcg/m 2 basis with a maternal subcutaneous dose of 0.57 mcg/kg/day). Teratogenicity was evident based upon a finding of cleft palate for 1 fetus at a dose approximately 0.09 times the MRHDID (on