盐酸洛非替丁

介绍

选择性中央_α2 -肾上腺素能激动剂。 ^{1 9}

盐酸洛非替丁的用途

阿片类药物退出

用于缓解阿片戒断症状，​​以利于突然停用阿片。 ^{1 2 12 20}

不是鸦片使用障碍（OUD）的治疗；仅在与综合治疗计划结合使用的情况下才可用于OUD患者。 ^1个

在有OUD的患者中，鸦片戒断治疗（即排毒）通常涉及短期使用逐渐减少剂量的丁丙诺啡（鸦片部分激动剂）或美沙酮（全鸦片激动剂）以减少戒断症状。 ^{12 16 21 1300 1301 1302}然而_，α2 -肾上腺素能激动剂（例如，洛非西定，可乐定）在住院和门诊设置也用于去甲肾上腺素介导的阿片戒断症状（例如，流泪，出汗，发抖，鼻漏）的症状缓解，并且可以允许在较短的时间内退出。 ^{1 5 6 12}

_α2 -肾上腺素能激动剂看起来比丁丙诺啡或美沙酮阿片戒断的管理不太有效; ^{16 1300 1301 1302 1303}一些专家建议_α2 -肾上腺素能激动剂可以是最有用的戒断管理作为助剂阿片激动剂或部分激动剂^{，16 1302，}以促进过渡到阿片拮抗剂（纳曲酮）治疗预防复发^{，12 13 14 1302 1303}或禁止，无法接受或无法使用鸦片激动剂或部分激动剂治疗时。 ^{14 16 21 1300 1302 1303}

经常对其他戒断症状（例如腹部绞痛，腹泻，恶心和呕吐，肌肉痉挛，焦虑或不安，失眠）进行辅助治疗。 ^{5 12 16 1300 1301 1303}

几项较小的比较研究表明，洛氟西定和可乐定在治疗阿片戒断症状方面具有相似的功效，但洛非替定可能会降低低血压。 ^{5 6 9 12 13 17}还必须考虑与非标签可乐定的使用相比，洛氟丁定的成本更高。 ^{17 21}

由于低血压和心动过缓潜力，一些专家状态_α2 -肾上腺素能激动剂，并非用于老年患者或患者的冠状动脉供血不足，缺血性心脏疾病，心动过缓，或脑血管疾病戒断管理的首选药物。 ¹²

在接受长期阿片类镇痛的患者中，戒断症状通常通过缓慢减少阿片类镇痛剂量来解决。 ¹⁴

盐酸洛美定剂量和给药

一般

• 给药前监测生命体征。 ¹监测某些有QT间隔延长风险的患者的心电图。 ¹ （请参见低血压，心动过缓和晕厥，另请参见“注意下的QT间隔延长”。）

行政

口头管理

每天口服4次（即每5-6小时一次），不考虑进餐。 ^1个

剂量

可用盐酸洛非替丁制成；剂量以洛美替丁表示。 ¹剂量也以盐表示； 0.18 mg洛非西定等同于0.2 mg洛非西定盐酸盐。 ^{1 14}

大人

阿片类药物退出

口服

制造商指出，通常的初始剂量是每天2.16毫克，在高峰戒断症状期间（通常是在上次使用鸦片制剂后的头5-7天），每5-6小时分4剂，每5-6小时服用一次，剂量为0.54 mg，剂量以症状和不良反应为指导效果。 ¹服药长达14天，剂量以症状为指导。 ¹不要超过0.72 mg的单剂量或2.88 mg的每日总剂量。 ^1个

一些专家建议每天两次的初始剂量为0.36-0.54 mg。视需要增加剂量，在2-4次分剂量中每天最多可耐受2.16 mg，总持续时间为7-10天。 ¹²

降低剂量或在个体中停用或停药表明其对不良反应的敏感性更高。 ^{1 12}随着鸦片戒断症状的消失，可能需要降低剂量。 ^1个

当停用洛美替丁时，应在2-4天内逐渐减少剂量（例如每1-2天每剂量减少0.18 mg），以减轻洛美替丁的戒断症状和血压回升。 ^{1 12} （请参见因谨慎而突然中断洛美替丁导致的症状。）

限度

大人

阿片类药物退出

口服

制造商建议最大剂量为单剂量0.72毫克，每日总剂量为2.88毫克。 ^1个

一些专家指出最大每日总剂量为2.16毫克。 ¹²

特殊人群

肝功能不全

轻度肝功能不全（Child-Pugh评分5-6）：每天4次，每次0.54 mg。 ^1个

中度肝功能损害（Child-Pugh评分7–9）：每天4次，每次0.36 mg。 ^1个

严重肝功能不全（Child-Pugh评分> 9）：每天4次，每次0.18 mg。 ^1个

肾功能不全

轻度肾功能不全：目前无具体剂量建议。 ^1个

中度肾功能不全（eGFR 30-89.9 mL /分钟/1.73 m ² ）：0.36 mg，每天4次。 ^1个

严重肾功能不全或终末期肾脏疾病（eGFR <30 mL /分钟/1.73 m ² ）：0.18 mg每天4次。 ^1个

接受透析的患者：每天4次，每次0.18毫克，不考虑透析时间；透析后无需补充剂量。 ^1个

老年患者

考虑与肾功能不全患者推荐的剂量调整相似的剂量。 ^1个

盐酸洛非替丁的注意事项

禁忌症

• 制造商声明未知。 ^1个

警告/注意事项

低血压，心动过缓和晕厥

低血压，心动过缓和晕厥的风险。 ^1个

洛氟丁定给药前评估生命体征。 ¹监测心动过缓和体位性低血压的症状。 ^1个

在门诊接受洛氟西定的患者应能够自我监测低血压，正位，心动过缓和相关症状。 ¹ （请参阅对患者的建议。）在临床上重要的或有症状的低血压和/或心动过缓后减少，延迟或省略剂量。 ^1个

避免在患有严重冠状动脉供血不足，近期心梗，脑血管疾病，慢性肾功能衰竭或明显心动过缓的患者中使用。 ^{1 12}还要避免与已知会降低心率或血压的药物同时使用。 ^1个

QT间隔延长

洛非替丁可延长QT间隔。 ^{1 3具有}重要临床意义的QT间隔延长可能发生在肝或肾功能不全的患者中，尤其是那些严重受损的患者。 ^1个

监测患有心力衰竭，心律失常或肝或肾功能不全的患者以及接受已知延长QT间隔的其他药物（例如美沙酮）的患者的ECG。 ¹ （请参阅在相互作用下延长QT间隔的药物。）

对于有电解质异常（例如，低血钾，低镁血症）的患者，应在给予洛美替丁之前纠正现有的异常情况，并在开始用药时监测ECG。 ^1个

先天性长QT综合征患者避免使用。 ^1个

伴随使用中枢神经系统抑制剂

洛非替丁可增强苯二氮卓类药物的中枢神经系统抑制作用，并有望增强酒精和其他镇静药物的这种作用。 ¹ （请参见相互作用下的特定药物。）

再次使用鸦片后出现鸦片过量的风险

完全停用鸦片药物的患者可能对鸦片药物的耐受性降低，并且如果他们继续使用鸦片药物，则致命致命的鸦片药物过量的风险会增加。 ^1个

洛非西定不是OUD的治疗药物；仅在与综合治疗方案结合使用时才能用于缓解OUD患者的阿片戒断症状。 ^1个

洛美替丁突然停药导致的症状

洛非替丁的突然停药会导致血压明显升高，腹泻，失眠，焦虑，畏寒，多汗和四肢疼痛。 ^1个

逐渐减少剂量。 ¹ （请参阅“剂量和给药方法”中的剂量。）通过恢复以前的剂量然后逐渐减少剂量来管理与洛美替丁停药有关的症状。 ^1个

特定人群

怀孕

未在孕妇中建立安全性。 ^1个

在动物研究中，观察到胎儿体重减轻，胎儿吸收增加，产仔减少，死产增加，生存力和泌乳指数降低以及后代发育延迟（性成熟延迟，听觉惊吓和表面矫正）。 ^1个

专家指出，孕妇对阿片类药物依赖的推荐治疗方法是维持使用丁丙诺啡或美沙酮进行的治疗。这种方法优于医学指导的撤药，因为撤药与复发率高和预后差有关。 ^{18 19 1302 1303}

哺乳期

尚不知道洛氟西定或其代谢物是否会分布到牛奶中，影响母乳喂养的婴儿或影响牛奶产量。 ¹ Lofexidine在化学和药理上与可乐定有关，可乐定在牛奶和母乳喂养的婴儿中浓度很高。 ⁷

如果对哺乳妇女，尤其是那些哺乳期的新生儿或早产儿^1，应特别注意。 ⁷考虑母乳喂养的好处和药物对妇女的重要性；还应考虑药物或潜在的母体疾病对母乳喂养的孩子的潜在不利影响。 ^1个

儿科用

小儿患者的安全性和疗效尚未确立。 ^1个

老人用

未在老年患者中建立安全性和有效性。 ¹ > 65岁以上的患者请多加注意。 ¹ （请参阅剂量和给药方式下的老年患者。）

肝功能不全

肝功能不全会降低洛氟丁定的清除；建议根据肝功能损害程度调整剂量。 ¹ （请参阅药代动力学，还请参见剂量和给药方式下的肝功能损害。）

建议进行心电图监测。 ¹ QT间隔的临床重要延长可能会发生，特别是在严重肝功能不全的患者中。 ^1个

肾功能不全

肾功能不全会减少洛氟西定的清除；建议根据肾功能不全的程度调整剂量。 ¹ （请参阅药代动力学，还请参见剂量和给药方式下的肾功能损害。）

建议进行心电图监测。 ¹ QT间期的临床重要延长可能会发生，特别是在严重肾功能不全的患者中。 ^1个

药物基因组学和CYP2D6代谢不良

CYP2D6代谢者表型较差的患者中的Lofexidine暴露预期与接受Lofexidine并用强效CYP2D6抑制剂（例如，帕罗西汀）的患者相似。 ¹ （请参见相互作用下的特定药物。）监视不良反应（例如，体位性低血压，心动过缓）。 ^1个

常见不良反应

失眠， ^{1 2 20}体位性低血压， ^{1 20}心动过缓， ^{1 2 20}低血压， ^{1 2 20}头晕， ^{1 2 20}嗜睡， ^{1 2 20}镇静， ^{1 2 20}口干。 ^{1 2 20}

盐酸洛非替丁的相互作用

主要由CYPD26代谢，而由CYP1A2和2C19代谢程度较小。 ^{1 14 21}

引起轻微的CYP2D6抑制作用，但在临床相关浓度下不太可能抑制或诱导主要的CYP同工酶。 ^{1 14}可能不是P-糖蛋白（P-gp）的底物。 ¹⁴

影响肝微粒体酶的药物

CYP2D6抑制剂：药代动力学相互作用（洛氟丁定暴露增加）。 ¹监视不良影响（例如体位性低血压，心动过缓）。 ^1个

肝微粒体酶代谢的药物

CYP2D6底物：预期的临床重要药代动力学相互作用。 ^1个

延长QT间隔的药物

洛非替丁可延长QT间隔。 ^{1 3}当与其他已知会延长QT间隔的药物同时使用时，请监测ECG。 ^{1 4}

特殊药物

盐酸洛非替丁药代动力学

吸收性

生物利用度

绝对口服生物利用度为72％；首次通过肝脏时，约有30％的口服剂量转化为无活性代谢物。 ^1个

药代动力学的剂量比例在每天0.72–2.88 mg的洛氟丁定剂量范围内。 ^{1 10 14}

口服后3-5小时达到血浆峰值浓度。 ^{1 10 14}

阿片依赖性患者和健康个体的药代动力学相似。 ^{9 11}

餐饮

高脂，高热量餐食不会改变血浆峰值浓度或AUC； ^{1 14}仅略微延迟了达到峰值血浆浓度的中值时间（从5小时到6小时）。 ¹⁴

特殊人群

肾和肝功能不全会增加暴露，对峰值血浆浓度的影响要小于AUC。 ¹ （请参阅表1和表2。）

透析：在4小时的透析过程中，洛美定的血浆浓度暂时下降；透析完成后数小时内，血药浓度会回到接近透析前的水平。 ^1个

分配

程度

不知道是否分配到牛奶中。 ^1个

分布量表明组织分布广泛。 ^{1 14}

血浆蛋白结合

大约55％。 ^{1 14}

消除

代谢

广泛代谢，主要由CYP2D6代谢，较小程度由CYP1A2和2C19代谢。 ^{1 14 21}

淘汰路线

尿（93.5％；未改变药物的15-20％）和粪便（0.9％）排出。 ^1个

半衰期

消除半衰期：大约12小时。 ^1个

终末半衰期：初始剂量后约11-13小时。 ¹在稳定状态下，大约需要17-22个小时。 ^1个

特殊人群

肾脏和肝功能损害会降低洛美替丁的清除率。 ¹ （请参阅表3和表4。）

典型的4小时透析疗程仅去除了可忽略的lofexidine剂量。 ^1个

赋予新陈代谢不良的CYP2D6表型可能导致洛氟西定的暴露增加。 ¹ （参见“药物基因组学”和“ CYP2D6代谢不良”的警告）。

稳定性

存储

口服

平板电脑

25°C（可能暴露于15–30°C）。 ¹存放在原始容器中；防止过热和潮湿。 ^1个

动作

• 中枢作用的_α2 -肾上腺素能激动剂。 ^{1 9 14}

• 与肾上腺素能神经元的受体结合，减少去甲肾上腺素的释放并降低交感神经张力。 ^{1 9}减少了蓝斑所在地的交感神经传递，这是急性停药期间许多鸦片停药症状的原因。 ^{9 21}

• 在结构上和药理上与可乐定有关。 ^{9 14}用于_α2A -肾上腺素能受体更大的选择性被认为是负责洛非西定的改进的不利影响轮廓在可乐定（例如，低血压和镇静减少）。 ^{5 6 9 12 13 15 21}

• 不是有效的降压药。 ^{9 14}

• 不抑制心理渴望。 ⁹

给病人的建议

• 读取制造商提供的患者信息的重要性。 ^1个

• 告知患者洛氟西丁可以减轻但不能完全预防与阿片戒断综合征相关的症状（例如，感到不适，胃痉挛，肌肉痉挛或抽搐，感到寒冷，心，肌肉紧张，疼痛和疼痛，打哈欠，流眼，睡觉干扰）。 ¹根据需要推荐其他支持措施。 ^1个

• 低血压和心动过缓的风险。 ¹建议患者警惕任何低血压，矫正或心动过缓的症状（例如头晕，头晕，休息或突然站立时的晕眩感）；避免脱水和过热；并从坐姿或仰卧姿势小心抬起。 ¹指导患者如何降低发生低血压时的严重后果风险（例如，坐下或躺下）。 ¹建议门诊患者出现低血压，矫正或心动过缓的症状发作时，应停用洛美替丁，并联系其临床医生以获取指导。 ^1个

• 建议在门诊环境中接受洛氟西定的患者避免驾驶，操作重型机械或进行其他危险活动，直到他们知道该药如何影响他们。 ¹并用苯二氮卓类，酒精，巴比妥类药物或其他具有镇静作用的药物会增加CNS抑郁症的风险。 ^1个

• 建议患者避免突然停药，并在停药前咨询临床医生。 ^1个

• 如果在一段时间不使用（即复发）后恢复使用鸦片，则有鸦片过量的风险。 ¹告知患者，如果他们在一段时间不使用阿片类药物后继续使用阿片类药物，可能会对阿片类药物的影响更为敏感，并且有更大的致命过量风险。 ^1个

• 妇女告知临床医生是否怀孕或计划怀孕或计划母乳喂养的重要性。 ^1个

• 告知临床医生现有或考虑的伴随疗法，包括处方药和非处方药以及饮食或草药补品，以及任何伴随疾病（例如，肾或肝功能不全，脑血管或心血管疾病）的重要性。 ^1个

• 告知患者其他重要的预防信息的重要性。 ¹ （请参阅注意事项。）

准备工作

市售药物制剂中的赋形剂可能对某些个体具有重要的临床意义。有关详细信息，请咨询特定的产品标签。

有关一种或多种这些制剂短缺的信息，请咨询ASHP药物短缺资源中心。

对于消费者

适用于洛美替丁：口服片剂

需要立即就医的副作用

除其所需的作用外，洛美替丁可能引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用洛美替丁时，如果出现以下任何副作用，请立即咨询医生：

比较普遍;普遍上

• 胸痛或不适
• 发冷
• 冷汗
• 混乱
• 从躺着或坐着的姿势突然起床时头晕，晕眩或头晕
• 心律缓慢或不规则
• 不寻常的疲倦

不需要立即就医的副作用

可能出现洛氟西丁的一些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 头晕
• 睡意
• 口干
• 放松而平静的感觉
• 嗜睡
• 睡眠困难
• 异常嗜睡

不常见

• 持续不断的耳鸣或嗡嗡声或其他无法解释的声音
• 听力损失

发病率未知

• 焦虑
• 腹泻
• 出汗增加
• 使手臂或腿部疼痛

对于医疗保健专业人员

适用于洛美替丁：口服片剂

一般

较常见的不良反应包括体位性低血压，心动过缓，低血压，头晕，嗜睡，镇静和口干。 ^[参考]

心血管的

据报告，不良反应的平均日剂量高达2.88 mg / day。平均剂量为2.16 mg / day，据报道失眠，体位性低血压，心动过缓和低血压分别为51％，29％，24％和30％。据报道0.9％的患者接受2.16 mg /天的晕厥（接受2.88 mg /天的患者为1.4％，安慰剂为0％）。

中断2.88 mg /天的5天疗程后，有39.7％（n = 23/58）的患者出现140 mmHg（收缩压）或更高的血压（BP）升高，并且高于受试者的预处理BP。停药后第二天血压达到峰值。

自从市场投放市场（1992年在英国）以来，已有1例QT延长，心动过缓，足尖扭转和心脏骤停并成功复苏；有3例同时使用美沙酮的患者的QT延长临床意义显着。

在健康正常志愿者中，单剂量1.44至1.8 mg的心脏电生理研究分别产生了相对于基线QTcF分别为14.4和13.6毫秒的最大平均变化。在一项针对阿片类药物依赖性受试者的3期研究中，分别以2.16和2.88 mg /天的剂量出现了7.3和9.3毫秒的QTcF间隔的最大平均延长。有肾或肝功能不全的患者，有QT延长的报​​道。在患有严重肾或肝功能不全的受试者中更为明显。

很常见（10％或更高）：体位性低血压（高达42％）；心动过缓（高达32％）;低血压（30％），高血压并突然停药

罕见（0.1％至1％）：晕厥

上市后报告：QT延长

神经系统

非常常见（10％或更多）：头晕（最高23％），嗜睡（最高13％），镇静（最高13％）

胃肠道

很常见（10％或更多）：口干（高达11％）

其他

罕见（0.1％至1％）：耳鸣

精神科

据报告，平均每天平均剂量为2.16毫克/天的患者中有51％失眠，而每天2.88毫克的患者中有55％失眠；但是，也有48％接受安慰剂的人报告了这一情况。

对于服用这种药物的患者，与服用安慰剂的患者相比，接受药物治疗的患者腹泻，失眠，焦虑，畏寒，多汗症和四肢疼痛的发生率更高。

很常见（10％或更多）：失眠（高达55％）

未报告频率：戒断症状

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

阿片类药物的常规成人剂量

初始剂量：在停药高峰期每天口服4次，每次0.54 mg
-剂量应以症状和副作用为指导
给药频率：每5至6小时
最大单次剂量：0.72毫克
每日最大剂量：2.88毫克/天
最大治疗时间：14天

评论：
-戒断症状高峰期通常是在最后一次使用阿片类药物后的前5至7天。
-在症状指导下给药可继续治疗长达14天；由于阿片类药物戒断症状逐渐消失，可能需要降低剂量。
-停药应在2到4天的时间内进行，以减轻洛氟丁定的戒断作用（例如，每1到2天每剂减少1片）。

使用：用于缓解阿片类药物戒断症状，​​以利于突然停用阿片类药物。

肾脏剂量调整

轻度或中度肾功能不全（GFR：30至89.9 mL / min / 1.73 m2）：每天4次口服0.36 mg;每日最大剂量：1.44毫克/天
严重损害或ESRD（GFR：小于30 mL / min / 1.73 m2）：每天口服0.18 mg，4次；每日最大剂量：0.72毫克/天

肝剂量调整

轻度损害（Child-Pugh评分5至6）：初始剂量：每天4次口服0.54 mg；最大每日剂量2.16毫克/天
中度损害（Child-Pugh 7至9）：初始剂量：每天口服4次，每次0.36毫克；每日最大剂量：1.44毫克/天
严重损害（Child-Pugh大于9）：每天4次口服0.18 mg；每日最大剂量：0.72毫克/天

剂量调整

老人：谨慎使用；考虑在所有老年患者中不要超过肾脏剂量。

停产：
-停药后，在2到4天的时间内逐渐减少剂量，以缓解洛氟西定的戒断症状。

预防措施

禁忌症：无

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

初始剂量：0.18毫克，每天口服4次
每日最大剂量：0.72毫克/天

其他的建议

行政建议：
-口服或不食用食物

一般：
-服药应以症状为指导。
-建议的最大单剂量为0.72毫克（四片0.18毫克片剂）；建议的最大每日剂量为2.88毫克（十六片0.18毫克片剂）。

监控：
-给药前监测生命体征，监测与心动过缓和矫正有关的症状
-对充血性心力衰竭，缓慢性心律失常，肝功能不全，肾功能不全，电解质异常（给药前纠正异常）的患者以及同时服用可能导致QT延长的其他产品的患者，监测ECG。

患者建议：
-阅读美国FDA批准的患者信息。
-患者应了解这种药物可以缓解但不能完全预防与阿片类药物停药有关的症状；他们应该期望退出绝非易事。
-应指导患者如何监测低血压和心动过缓以及发生这些情况时应采取的措施；患者应避免脱水或过热，这可能增加发生此类疾病的风险。
-应指导患者与医疗保健提供者讨论所有药物使用情况，尤其是中枢神经系统抑制剂和酒精的使用；未经指导，他们不应突然停药。
-患者应了解，禁欲一段时间后对阿片类药物的耐受性会降低；如果他们重新使用阿片类药物，则很有可能会服用过量。
-该药物可能会削弱其执行危险任务的能力；患者应避免驾驶或操作机械，直到他们对这种药物有足够的经验来确定其如何影响他们。