多洛芬

多洛芬的适应症和用法

Dolophine片剂适用于：

1。

疼痛的治疗严重到需要每天，全天候，长期的阿片类药物治疗，而替代疗法的选择是不够的。

使用限制

•

由于即使使用推荐剂量的阿片类药物也会有成瘾，滥用和误用的风险，并且长效阿片类药物的过量用药和死亡风险更大[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ） ]，因此请保留Dolophine片剂用于对于其他镇痛治疗选择（例如，非阿片类镇痛药或速释阿片类镇痛药）无效，不能耐受或无法提供足够的疼痛控制的患者。

•

Dolophine片剂未显示为需要的（prn）镇痛药。

2。

阿片类药物成瘾的排毒治疗（海洛因或其他吗啡样药物）。

3。

结合适当的社会和医疗服务，维持阿片类药物成瘾（海洛因或其他吗啡样药物）的治疗。

使用限制

在排毒或维持程序中用于治疗阿片类药物成瘾的美沙酮产品必须符合42 CFR 8.12规定的分发和使用条件[参见剂量和用法（ 2.1 ） ]。

多洛芬的剂量和给药

美沙酮产品用于治疗阿片类药物成瘾的分布和使用条件

联邦法规法典第42篇第8节：美沙酮产品在戒毒或维持程序中用于治疗阿片类药物成瘾时，应仅由阿片类药物治疗方案（与机构，从业者或机构经与计划发起者的正式协议分配）由药物滥用和心理健康服务管理局（Undering of Substance and心理健康服务管理局）认证，并由指定的国家主管部门批准。经认证的治疗方案应仅根据美国阿片类药物治疗标准（42 CFR 8.12）中规定的口服要求分配和使用口服美沙酮。有关提供阿片类激动剂治疗的一般认证要求的重要监管例外，请参见下文。

不遵守这些法规的要求可能会导致刑事起诉，扣押药品供应，撤销程序批准以及禁止执行程序的禁令。

提供阿片类激动剂治疗的通用认证要求的法规例外：

•

在住院治疗期间，当患者因并发阿片类药物成瘾以外的其他疾病而入院时（根据21CFR 1306.07（c）的规定，以促进初次入院诊断的治疗）。

•

在不超过3天的紧急期间内，正在适当许可的机构中寻求成瘾的最终护理（依据21CFR 1306.07（b））。

重要的一般信息

•

美沙酮的呼吸抑制作用峰值出现于较晚，且持续时间长于其峰值治疗作用。

•

高度的阿片类药物耐受性并不能消除美沙酮过量，医源性或其他原因的可能性。据报道，在使用其他阿片类激动剂从慢性高剂量治疗转为美沙酮的过程中，以及在先前滥用大剂量其他激动剂的受试者开始用美沙酮治疗成瘾期间，都有死亡。

•

通过反复给药，美沙酮会保留在肝脏中，然后缓慢释放，从而延长了潜在毒性的持续时间。

•

美沙酮具有较窄的治疗指数，尤其是与其他药物合用时。

多洛啡片治疗疼痛

重要剂量和管理信息：

仅由熟悉使用有效阿片类药物治疗慢性疼痛的医疗保健专业人员开处方Dolophine片剂。

考虑以下将美沙酮与其他阿片类镇痛药区分开的重要因素：

•

美沙酮的吸收，代谢和相对镇痛作用的患者之间差异很大。美沙酮与其他阿片类药物之间基于人群的等效镇痛转化率不准确。

•

美沙酮的镇痛作用持续时间为4至8小时（基于单剂量研究），但血浆消除半衰期为8至59小时。

•

反复给药，由于全身蓄积，美沙酮的效力增加。

•

直到服用至少3至5天才能达到稳态血浆浓度和完全的镇痛作用，在某些患者中可能需要更长的时间。

根据个体患者的治疗目标，在最短的时间内使用最低的有效剂量[请参阅警告和注意事项（ 5 ）] 。

考虑到患者的疼痛严重程度，患者的反应，先前的止痛治疗经验以及成瘾，滥用和误用的危险因素，分别为每个患者启动给药方案[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

密切监测患者的呼吸抑制，尤其是在开始治疗的前24到72小时内，以及在服用Dolophine片剂增加剂量后，并相应地调整剂量[见警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

使用Dolophine片剂作为第一种阿片类镇痛药：每8到12小时以2.5 mg口服Dolophine片剂开始治疗。

从其他口服阿片类药物转换为Dolophine片：开始使用Dolophine Tablets疗法后，请停止使用所有其他全天候使用的阿片类药物。耐受阿片类药物的患者在转换为美沙酮期间死亡。

美沙酮相对于其他阿片类镇痛药的效力是非线性的，并且随着剂量的增加而增加。表1提供了将患者从其他阿片类药物转换为美沙酮时使用的估计转换因子。由于患者之间在吸收，代谢和相对效力方面的高度差异，因此避免高估可能导致致命性呼吸抑制的美沙酮剂量至关重要。低估患者的24小时美沙酮剂量并提供急救药物（例如速释阿片类药物）要比高估24小时的美沙酮剂量和管理因过量而引起的不良反应更为安全。

使用表1中的信息时，请考虑以下几点：

•

这不是镇痛剂量表。

•

该表中的转换因子仅用于从另一种口服阿片类镇痛药向Dolophine片剂的转换。

•

该表不能用于从Dolophine片转换为另一种阿片类药物。这样做将导致新阿片类药物剂量的高估，并可能导致致命的过量。

表1：向海洛因片的转化因子

要使用表1计算估计的Dolophine片剂剂量：

•

对于使用单一阿片类药物的患者，将阿片类药物的当前每日总剂量相加，根据该特定阿片类药物的特定转换系数将其转换为吗啡当量剂量，然后将吗啡当量剂量乘以上表中的相应百分比即可计算口服美沙酮的近似每日剂量。用上表得出的美沙酮每日总剂量除以反映预期的给药方案（即每8小时给药一次，将美沙酮每日总剂量除以3）。

•

对于接受一种以上阿片类药物治疗的患者，计算每种阿片类药物的口服美沙酮近似剂量，并将其总和相加即可得出近似的美沙酮每日总剂量。用上表得出的美沙酮每日总剂量除以反映预期的给药方案（即每8小时给药一次，将美沙酮每日总剂量除以3）。

•

对于采用固定比例阿片类/非阿片类镇痛药治疗方案的患者，在转换中仅使用这些产品的阿片类成分。

如有必要，请始终将剂量调低至合适的Dolophine Tablets强度。

从单一阿片类药物向Dolophine片剂的转化示例：

第1步：

汇总阿片类药物的每日总剂量（在这种情况下，每天两次两次服用吗啡缓释片50毫克）

50毫克吗啡缓释片，每天2次= 100毫克吗啡的每日总剂量

第2步：

使用表1根据吗啡的每日总剂量计算Dolophine片剂的近似等效剂量。

100 mg吗啡的每日总剂量x 15％（每表1的10％至20％）=每天15 mg吗啡片

第三步：

计算每12个小时服用一次Dolophine片剂的大概起始剂量。如有必要，请四舍五入到适当的Dolophine Tablets强度。

每天15毫克/ 2 =每12小时7.5毫克海洛因片

然后每12小时将7.5 mg舍入为5 mg Dolophine片剂

必须密切观察并频繁滴定，直到新阿片类药物的疼痛控制稳定为止。将患者转换为Dolophine片剂后，监视患者是否有阿片类药物戒断的症状和体征，或是否有过度镇静/毒性的迹象。

从肠胃外美沙酮转换为多洛芬片：对于肠胃外至口服美沙酮，使用1：2 mg的转化率（例如，从5 mg肠胃外美沙酮到10 mg口服美沙酮）。

止痛药的滴定和维持

单独滴定Dolophine片剂的剂量，以提供足够的镇痛作用并最大程度地减少不良反应。不断重新评估接受Dolophine Tablets的患者，以评估疼痛控制的维持情况和不良反应的相对发生率，以及监测成瘾，滥用或误用的发生[参见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。在改变止痛要求（包括初始滴定）期间，处方者，医疗团队的其他成员，患者以及护理人员/家庭之间的频繁交流非常重要。在慢性治疗期间，应定期重新评估对使用阿片类镇痛药的持续需求。

经历突破性疼痛的患者可能需要增加Dolophine片剂的剂量，或者可能需要使用适当剂量的速释镇痛药进行抢救。如果剂量稳定后疼痛程度增加，请在增加Dolophine Tablets剂量之前尝试确定疼痛加剧的根源。

由于不同研究中药物动力学的个体差异（即终末半衰期（T 1/2 ）为8至59小时） [请参见临床药理学（ 12.3 ）] ，因此缓慢滴定Dolophine片剂的剂量增加的频率不超过每3到5天。但是，由于这种高可变性，一些患者可能需要在剂量增加之间花费更长的时间（最多12天）。密切监视患者，以防可能威胁生命的不良反应的发生（例如，中枢神经系统和呼吸道疾病）萧条）。

如果观察到不可接受的与阿片类药物相关的不良反应，可以减少随后的剂量和/或调整给药间隔（即每8小时或每12小时）。调整剂量以在疼痛和阿片类药物相关的不良反应之间取得适当的平衡。

安全地减少或终止海洛因片的镇痛作用

对于可能身体依赖阿片类药物的患者，不要突然停用多洛芬。在身体上依赖阿片类药物的患者中，快速停用阿片类镇痛药已导致严重的戒断症状，​​无法控制的疼痛和自杀。快速停药还与尝试寻找其他来源的阿片类镇痛药有关，这些镇痛药可能与滥用药物而混淆。患者还可能尝试使用海洛因等非法阿片类药物和其他物质治疗疼痛或戒断症状。

当已决定减少服用Dolophine的阿片类药物依赖患者的剂量或停止治疗时，应考虑多种因素，包括患者服用Dolophine的剂量，治疗时间，治疗的疼痛类型以及患者的生理和心理属性。重要的是要确保对患者的持续护理，并就适当的逐渐减少时间表和后续计划达成一致，以使患者和提供者的目标和期望清晰而现实。当由于可疑的物质使用障碍而停止使用阿片类镇痛药时，请对患者进行评估和治疗，或者转介对物质使用障碍进行评估和治疗。治疗应包括循证方法，例如药物辅助治疗阿片类药物使用障碍。患有并存性疼痛和物质使用障碍的复杂患者可从转诊给专家中受益。

没有适合所有患者的标准阿片类药物减量时间表。良好的临床实践要求制定针对患者的计划，逐步减少阿片类药物的剂量。对于Dolophine上依赖阿片类药物的患者，应以足够小的增量（例如，不超过每日总剂量的10％至25％）开始逐渐减少剂量，以免出现戒断症状，​​并间隔一段时间降低剂量每2至4周。服用阿片类药物时间较短的患者可以耐受更快的锥度。

可能有必要为患者提供较低的剂量强度，以实现成功的锥度。如果出现疼痛和戒断症状，​​应经常重新评估患者的症状。常见的戒断症状包括躁动不安，流泪，鼻漏，打哈欠，出汗，发冷，肌痛和瞳孔散大。也可能出现其他体征和症状，包括易怒，焦虑，腰酸，关节痛，无力，腹部绞痛，失眠，恶心，厌食，呕吐，腹泻或血压，呼吸频率或心率增加。如果出现戒断症状，​​可能需要暂停锥度一段时间或将阿片类镇痛药的剂量增加至先前的剂量，然后再进行较慢的锥度治疗。此外，监测患者的情绪变化，自杀念头的出现或其他物质的使用。

当对服用阿片类镇痛药的患者进行治疗时，尤其是那些长期治疗和/或接受大剂量慢性疼痛治疗的患者，在使用阿片类镇痛药之前，请确保采取多式联运的方法来控制疼痛，包括心理健康支持（如果需要）开始使用阿片类药物的镇痛药。疼痛管理的多模式方法可以优化慢性疼痛的治疗，并有助于成功减少阿片类药物的镇痛作用[请参阅警告和注意事项（ 5.15 ），药物滥用和依赖性（ 9.3 ）] 。

阿片类药物成瘾的排毒和维持治疗的诱导/初始剂量

当没有镇静或中毒迹象，患者表现出戒断症状时，应在监督下给予美沙酮初始剂量。最初的20至30毫克Dolophine片剂的单次剂量通常足以抑制戒断症状。初始剂量不应超过30 mg。

要进行当天剂量调整，请在达到峰值水平后让患者等待2至4个小时以进行进一步评估。如果戒断症状没有得到抑制或症状再次出现，则再提供5至10毫克的Dolophine片剂。

在治疗的第一天，Dolophine片剂的每日总剂量通常不应超过40 mg。根据预期峰值活动时（例如给药后2至4小时）对戒断症状的控制，调整治疗第一周的剂量。调整剂量时，请记住，在给药的前几天会累积美沙酮的水平；由于累积效应，早期治疗中发生死亡。告知患者，随着美沙酮组织储存的积累，该剂量将“保持”更长的时间。

对于预期在治疗开始时耐受性较低的患者，应使用较低的初始剂量。没有服用阿片类药物超过5天的患者可能不再宽容。不要根据先前的治疗次数或每天在非法药物上花费的美元来确定初始剂量。

在美沙酮维持治疗的诱导阶段，患者正在退出阿片类药物，并且可能有阿片类药物戒断症状。监测患者的阿片类药物戒断体征和症状，包括：流泪，鼻漏，打喷嚏，打哈欠，过度出汗，鹅肉，发烧，发冷，潮红交替出现，躁动不安，烦躁不安，无力，焦虑，抑郁，瞳孔散大，震颤，心动过速，腹部绞痛，身体酸痛，不随意抽搐和踢脚动作，厌食，恶心，呕吐，腹泻，肠痉挛和体重减轻，请考虑按指示调整剂量。

短期排毒：

对于短暂的稳定过程，然后经过医学指导的停药期，将患者滴定至每日总剂量约40 mg（分剂量），以达到足够的稳定水平。稳定2至3天后，逐渐减少Dolophine片剂的剂量。每天或每隔2天减少一次Dolophine片剂的剂量，使Dolophine Tablets的量足以使戒断症状保持在可忍受的水平。住院患者每天可减少每日总剂量的20％。非卧床患者可能需要较慢的时间表。

阿片类药物依赖的滴定和维持治疗

给维持治疗的患者滴定剂量，以防止其持续24小时出现阿片类药物戒断症状，​​减少药物饥饿感或渴望，并阻止或减弱自用阿片类药物的欣快感，从而确保患者耐受美沙酮的镇静作用。最常见的是，在80至
120毫克/天。在长期服用美沙酮期间，应监测患者的持续性便秘并进行相应处理。

阿片类药物成瘾维持治疗一段时间后的医学指导戒断

选择接受美沙酮治疗的医学指导戒断的患者，美沙酮锥度的适当比例存在很大差异。减量剂量通常应小于既定的耐受性或维持剂量的10％，减量之间应间隔10至14天。应告知患者，与终止美沙酮维持治疗相关的非法药物使用复发风险很高。

美沙酮维持治疗阿片类药物成瘾的患者复发风险

突然停用阿片类药物可导致出现阿片类药物戒断症状[见药物滥用和依赖性（ 9.3 ）] 。阿片类药物戒断症状与易感患者使用非法药物复发的风险增加有关。

美沙酮维持治疗期间急性疼痛的管理注意事项

美沙酮维持阿片类药物依赖治疗的患者，如果遭受身体创伤，术后疼痛或其他急性疼痛，则不能期望从他们现有的美沙酮剂量中获得镇痛作用。此类患者应以镇痛药（包括阿片类药物）的剂量服用，否则该剂量应用于具有类似疼痛情况的未经美沙酮治疗的患者。当美沙酮维持患者需要阿片类药物治疗急性疼痛时，由于美沙酮诱导的阿片类药物耐受性，与非耐受性患者相比，通常需要更高和/或更频繁的剂量。

孕期调整剂量

孕期美沙酮清除率可能会增加。在怀孕期间，可能需要增加妇女的美沙酮剂量或减少给药间隔。美沙酮仅在潜在益处证明对胎儿有潜在风险的情况下才应在妊娠中使用[见在特定人群中使用（ 8.1 ）] 。

剂型和优势

5 mg片剂：圆形和白色，凹陷，一侧带有片剂标识符“ 54 162”，另一侧刻有刻痕。

10 mg片剂：圆形和白色，在一侧凹有片剂标识符“ 54 549”，在另一侧刻有痕迹。

禁忌症

Dolophine Tablets禁止用于以下患者：

•严重的呼吸抑制[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]。

•在不受监控的环境中或没有复苏设备的情况下进行的急性或重度支气管哮喘[请参阅警告和注意事项（ 5.8 ）]。

•已知或怀疑的胃肠道梗阻，包括麻痹性肠梗阻[请参阅警告和注意事项（ 5.13 ）]。

•对美沙酮过敏（例如过敏反应） [见不良反应（ 6 ）]。

警告和注意事项

上瘾，滥用和滥用

Dolophine片剂含有美沙酮（附表II管制物质）。作为阿片类药物，Dolophine片剂使用户面临成瘾，滥用和滥用的风险。由于长效阿片类药物（例如Dolophine Tablets）在较长时间内具有药理作用，因此过量服用和死亡的风险更大[参见药物滥用和依赖性（ 9 ）] 。

尽管任何人上瘾的风险尚不明确，但可能会在适当处方Dolophine Tablets的患者中发生。如果滥用或滥用药物，则可能以推荐剂量上瘾。

在开处方服用Dolophine片剂之前，应评估每个患者的阿片类药物成瘾，滥用或滥用的风险，并监测所有接受Dolophine片剂的患者的这些行为和状况的发展。具有个人或家庭药物滥用史（包括吸毒或酗酒或滥用）或精神疾病（例如严重抑郁症）的患者的风险增加。但是，潜在的这些风险不应阻止对多洛芬片进行处方以正确治疗任何患者的疼痛。可能会给风险增加的患者服用阿片类药物，例如Dolophine片剂，但在此类患者中使用时，必须对Dolophine片剂的风险和正确使用进行深入的咨询，并密切监控成瘾，滥用和滥用的迹象。

通过压碎，咀嚼，吸食或注射溶解的产品滥用或滥用海洛因片剂会导致美沙酮的释放不受控制，并可能导致剂量过量和死亡[见剂量过量（ 10 ）]。

阿片类药物是吸毒者和成瘾性疾病患者所寻求的，并且会被转用于刑事犯罪。处方或分配Dolophine片剂时请考虑这些风险。减少这些风险的策略包括开出最小剂量的适当药物，并建议患者正确处置未使用的药物[请参阅患者咨询信息（ 17 ）]。请与当地的州专业许可委员会或州控制的物质管理局联系，以获取有关如何预防和检测此产品的滥用或转移的信息。

阿片类镇痛风险评估和缓解策略（REMS）

为确保阿片类镇痛药的益处超过成瘾，滥用和滥用的风险，美国食品药品监督管理局（FDA）要求对这些产品进行风险评估和缓解策略（REMS）。根据REMS的要求，拥有批准的阿片类镇痛药的制药公司必须向医疗保健提供者提供符合REMS要求的教育计划。强烈建议医疗保健提供者执行以下所有操作：

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完成由认可的继续教育（CE）提供者提供的REMS兼容教育计划，或另一种教育计划，其中包括涉及疼痛患者管理或支持的FDA医疗保健提供者教育蓝图的所有要素。

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每次处方这些药物时，应与患者和/或其看护者讨论安全使用，严重风险以及阿片类镇痛药的适当存储和处置。可通过以下链接获得《患者咨询指南》（PCG）：www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSPCG。

•

向患者及其护理人员强调阅读每次分配给阿片类镇痛剂时将从其药剂师那里获得的《用药指南》的重要性。

•

考虑使用其他工具来改善患者，家庭和社区的安全，例如加强患者处方者责任的患者处方者协议。

要获得有关阿片类镇痛药REMS的更多信息以及REMS CME / CE认证列表，请致电1-800-503-0784，或登录www.opioidanalgesicrems.com。 FDA蓝图可在www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSBlueprint上找到。

危及生命的呼吸抑制

据报道，使用美沙酮会导致严重的，威胁生命的或致命的呼吸抑制，即使按推荐使用也是如此。美沙酮的呼吸抑制作用峰值出现在较晚，并且比止痛作用持续时间更长。使用阿片类药物引起的呼吸抑制如果不立即得到识别和治疗，可能导致呼吸停止和死亡。呼吸抑制的管理可能包括密切观察，支持措施和使用阿片类药物拮抗剂，具体取决于患者的临床状况[参见剂量过量（ 10 ）]。阿片类药物引起的呼吸抑制导致的二氧化碳（CO 2 ）滞留会加剧阿片类药物的镇静作用。

在使用Dolophine Tablets的过程中，任何时候都可能发生严重的，危及生命或致命的呼吸抑制，但在开始治疗或增加剂量后风险最大。美沙酮的峰值呼吸抑制作用较晚发生，并且比止痛作用的峰值持续时间更长，特别是在初始给药期间。开始使用Dolophine Tablets进行治疗时以及增加剂量后，应密切监测患者的呼吸抑制情况。

为了减少呼吸抑制，适当的剂量和滴定Dolophine片的风险是至关重要的[见剂量和给药方法（ 2.3 ， 2.4 ）]。将患者从另一种阿片类药物治疗转换为药物时，高估Dolophine片剂的剂量可能导致致命的过量用药。

意外摄入甚至是一剂剂量的Dolophine片剂，尤其是儿童，都可能因过量服用美沙酮而导致呼吸抑制和死亡。

阿片类药物可引起与睡眠有关的呼吸系统疾病，包括中枢性睡眠呼吸暂停（CSA）和与睡眠有关的低氧血症。阿片类药物的使用以剂量依赖性方式增加了CSA的风险。对于患有CSA的患者，请考虑使用最佳做法降低阿片类药物剂量以减少阿片类药物的使用量[参见剂量和用法（ 2.4 ）] 。

危及生命的QT延长

QT间期延长和严重心律失常（尖端扭转）的情况下，与美沙酮处理期间已经观察到。这些情况似乎更常见于但不限于更高剂量的治疗（> 200 mg /天）。大多数病例涉及接受每日多次大剂量美沙酮治疗的疼痛患者，尽管已有报道称患者接受通常用于维持阿片类药物成瘾治疗的剂量。在大多数通常用于维持治疗的较低剂量的患者中，伴随的药物和/或临床状况（如低血钾）被认为是促成因素。但是，有力证据表明，在某些患者中，美沙酮具有不良的心脏传导作用。美沙酮对QT的影响间隔已被确认在体内的实验室研究和美沙酮已经显示出抑制在体外研究中心脏钾通道。

密切监测存在延长QT间隔风险因素的患者（例如，心脏肥大，同时使用利尿剂，低钾血症，低镁血症），心脏传导异常的病史以及服用影响心脏传导的药物的患者。在没有先前心脏史的患者中，已经接受高剂量美沙酮治疗的患者也有QT延长的报​​道。

评估接受美沙酮治疗时出现QT延长的患者是否存在可改变的危险因素，例如伴随有心脏效应的药物，可能引起电解质异常的药物以及可能用作美沙酮代谢抑制剂的药物。

仅对预期收益超过已报道高剂量美沙酮的QT延长和发生心律不齐的风险的患者，才开始使用Dolophine Tablets进行疼痛治疗。

尚未系统研究在已知QT间隔延长的患者中使用美沙酮的情况。

新生儿阿片类药物戒断综合征

新生儿阿片类戒断综合征（NOWS）是妊娠期间长期使用阿片类药物的预期和可治疗结果，无论该使用是医疗许可还是非法的。与成人的阿片类药物戒断综合征不同，如果未在新生儿中发现和治疗，则NOWS可能会危及生命。告知患者发生NOWS的风险，以便可以制定适当的新生儿管理计划。医护人员应观察新生儿的NOWS征象，并进行相应处理[见特定人群（ 8.1 ）] 。

NOWS风险与孕妇服用Dolophine Tablets的收益之间的平衡可能会有所不同，具体取决于与母亲的潜在疾病，疼痛或成瘾相关的风险以及其他治疗方法的风险。

•

为了控制疼痛，处方者应与具有生殖潜力的女性讨论所有可用的治疗选择，包括非阿片类药物和非药物选择。

•

未经治疗的阿片类药物成瘾经常导致非法阿片类药物的持续使用或复发，并与不良的妊娠结局有关。无论子宫内膜来源如何，NOWS都可能源于子宫内暴露。因此，处方者应讨论在整个怀孕期间控制阿片类药物成瘾的重要性和益处。

并用细胞色素P450 3A4、2B6、2C19、2C9或2D6抑制剂或停用P450 3A4、2B6、2C19或2C9诱导剂的风险

将Dolophine片剂与CYP3A4，CYP2B6，CYP2C19，CYP2C9或CYP2D6抑制剂同时使用可能会增加美沙酮的血浆浓度，延长阿片类药物的不良反应，并可能导致致命的呼吸抑制，尤其是在稳定剂量的Dolophine上添加抑制剂后平板电脑实现了。同样，在用多洛芬片剂治疗的患者中，停止同时用CYP3A4，CYP2B6，CYP2C19或CYP2C9诱导剂可能会增加美沙酮血浆浓度，导致致命的呼吸抑制。在美沙酮治疗的患者中，在频繁和有症状的抑郁症患者中频繁使用并伴有抑郁症的患者，并与患者密切接触，并在其病征后密切注意以下症状，并使用CYP3A4，CYP2B6，CYP2C19，CYP2C9或CYP2D6抑制剂或停用CYP3A4，CYP2B6，CYP2C19或CYP2C9诱导剂时，应考虑减少Dolophine片剂的剂量。和镇静[请参阅药物相互作用（ 7 ）] 。

在接受Dolophine片剂治疗的患者中加入CYP3A4，CYP2B6，CYP2C19或CYP2C9诱导剂或停止使用CYP3A4，CYP2C19，CYP2C9或CYP2D6抑制剂可能会降低美沙酮的血浆浓度，降低疗效并降低依普美沙酮。当将Dolophine片剂与CYP3A4，CYP2B6，CYP2C19或CYP2C9诱导剂一起使用或停用CYP3A4，CYP2B6，CYP2C19，CYP2C9或CYP2D6抑制剂时，应根据患者的阿片类药物症状或体征进行随访，并考虑增加阿片类药物的剂量或相互作用，并考虑增加剂量（ 7 ）]。

与苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂同时使用的风险

将Dolophine片剂与苯二氮卓类药物或其他CNS抑制剂（例如非苯二氮卓类镇静剂/催眠药，抗焦虑药，镇静剂，肌肉松弛剂，全身麻醉剂，抗精神病药，其他阿片类药物，醇）。

对于正在接受疼痛治疗的患者：

由于存在这些风险，因此这些药物应同时开处方以供其他治疗选择不充分的患者使用。

观察性研究表明，与单独使用阿片类镇痛药相比，同时使用阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物会增加与药物相关的死亡风险。由于具有相似的药理特性，可以合理预期与其他使用阿片类镇痛药的中枢神经系统抑制药同时使用的风险相似[见药物相互作用（ 7 ）] 。

如果决定与阿片类镇痛药同时开具苯二氮杂或其他中枢神经系统抑制剂，则应开出最低有效剂量和最短持续使用时间。在已经接受阿片类镇痛药的患者中，开处方的苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂的起始剂量要比不存在阿片类药物时要低，并根据临床反应进行滴定。如果已经服用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的患者开始使用阿片类镇痛剂，则应开始降低阿片类镇痛剂的初始剂量，并根据临床反应进行滴定。密切关注患者的呼吸抑制和镇静症状和体征。

当将Dolophine Tablets与苯二氮卓类或其他CNS抑制剂（包括酒精和非法药物）一起使用时，建议患者和护理人员有关呼吸抑制和镇静的风险。建议患者不要驾驶或操作重型机械，直到确定同时使用苯二氮卓类或其他CNS抑制剂的效果为止。筛查患者是否存在滥用药物的风险，包括阿片类药物滥用和滥用，并警告他们与使用其他中枢神经系统抑制药（包括酒精和非法药物）有关的用药过量和死亡风险[请参阅药物相互作用（ 7 ）和患者咨询信息（ 17 ）] 。

对于接受阿片类药物成瘾治疗的患者：

美沙酮和苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂的并用会增加不良反应的风险，包括药物过量和死亡。但是，服用阿片类药物的患者不应绝对拒绝药物辅助治疗。单独由于阿片类药物使用障碍，禁止或创建治疗障碍会带来更高的发病率和死亡率风险。

作为美沙酮治疗的常规工作之一，应教育患者有关并用苯二氮卓类，镇静剂，阿片类镇痛药或酒精的风险。

制定策略以管理在接受美沙酮治疗时或在治疗期间出现忧虑时使用处方或非法的苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂。可能需要对入职程序进行调整，并进行额外的监控。没有证据支持限制剂量或任意限制美沙酮作为解决美沙酮治疗患者使用苯二氮卓的策略。但是，如果在服用美沙酮时给患者镇静，请确保经过医学培训的医疗保健提供者评估镇静的原因，并酌情延迟或省略美沙酮的剂量。

在大多数同时使用的情况下，最好停止使用苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂。在某些情况下，对锥度进行更高级别的监护可能是合适的。在其他情况下，逐渐减少患者服用处方苯二氮卓或其他中枢神经系统抑制剂的剂量或降低至最低有效剂量可能是合适的。

对于接受美沙酮治疗的患者，苯并二氮杂卓不是焦虑或失眠的首选治疗方法。在共同处方苯二氮卓类药物之前，请确保已对患者进行了适当诊断，并考虑使用替代药物和非药物疗法来解决焦虑症或失眠症。确保开处方苯并二氮杂卓或其他中枢神经系统抑制剂的其他医疗保健提供者了解患者的美沙酮治疗并协调护理，以最大程度地降低与同时使用有关的风险。

此外，采取措施以确认患者正在服用处方药，并且没有转移或补充违禁药物。毒理学筛查应测试处方和非法的苯二氮卓类药物[见药物相互作用（ 7 ）] 。

慢性肺病患者或老年人，恶病质或虚弱患者的危及生命的呼吸抑制

禁忌在未经监测的情况下或在没有复苏设备的情况下，在急性或重度支气管哮喘患者中使用Dolophine片剂。

慢性肺病患者：

用Dolophine Tablets治疗的患有严重的慢性阻塞性肺疾病或肺心病的患者，以及呼吸储备，低氧，高碳酸血症或既有呼吸抑制显着降低的患者，即使以推荐剂量服用，也会降低包括呼吸暂停在内的呼吸驱动力降低的风险。多洛芬片剂[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

老年人，恶病质或虚弱的患者：

老年，恶病质或虚弱的患者更容易发生危及生命的呼吸抑制，因为与年轻，健康的患者相比，他们的药代动力学或清除率可能发生了变化[见警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

密切监测这样的患者，特别是发起和滴定Dolophine片剂时和当Dolophine片剂与其它药物共同给予该压低呼吸[见警告和注意事项（ 5.3 ， 5.7 ）]。或者，考虑在这些患者中使用非阿片类镇痛药。

血清素综合症与血清素能药物的同时使用

据报道，在同时使用多洛芬片与血清素能药物期间，存在着可能威胁生命的5-羟色胺综合征病例。血清素能药物包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs），三环抗抑郁药（TCA），曲普坦，5-HT3受体拮抗剂，影响血清素能神经递质系统的药物（例如，米氮平，曲唑酮，曲马多） ，某些肌肉松弛剂（例如环苯扎林，美他沙酮）和会削弱5-羟色胺代谢的药物（包括MAO抑制剂，既用于治疗精神疾病的抑制剂，也包括其他药物，如利奈唑胺和静脉注射亚甲蓝） [请参阅药物相互作用（ 7 ） ] 。这可能发生在建议的剂量范围内。

5-羟色胺综合征的症状可能包括精神状态变化（例如，躁动，幻觉，昏迷），自主神经不稳定（例如，心动过速，不稳定的血压，体温过高），神经肌肉畸变（例如，反射亢进，不协调，僵硬）和/或胃肠道症状（例如恶心，呕吐，腹泻）。症状的发作通常在数小时至数天的同时使用中发生，但可能在此之后发生。如果怀疑血清素综合症，请停用多洛芬片剂。

肾上腺功能不全

据报道，使用阿片类药物导致肾上腺皮质功能不全的病例，多于使用一个月以上。肾上腺功能不全的表现可能包括非特异性症状和体征，包括恶心，呕吐，厌食，疲劳，虚弱，头晕和低血压。如果怀疑肾上腺功能不全，请尽快通过诊断测试确认诊断。如果诊断出肾上腺功能不全，请使用生理替代剂量的皮质类固醇治疗。使患者断奶，以使肾上腺功能恢复，并继续皮质类固醇治疗直至肾上腺功能恢复。可以尝试使用其他阿片类药物，因为有些病例报道使用了其他阿片类药物，但没有肾上腺功能不全的复发。可用的信息不能确定任何特定的阿片类药物更可能与肾上腺功能不全有关。

严重低血压

Dolophine Tablets可能导致非卧床患者的严重低血压，包括体位性低血压和晕厥。降低血压或同时服用某些中枢神经系统抑制药（例如吩噻嗪或全身麻醉剂）已经损害了维持血压能力的患者的风险增加[见药物相互作用（ 7 ）] 。开始或滴定Dolophine Tablets的剂量后，监测这些患者的低血压迹象。对于有循环休克的患者，Dolophine片剂可能会引起血管舒张，从而进一步降低心输出量和血压。循环休克患者应避免使用Dolophine Tablets。

颅内压增高，脑肿瘤，头部受伤或意识受损的患者使用的风险

在可能易受颅内CO 2保留作用影响的患者中（例如，那些有颅内压升高或脑肿瘤的证据的患者），Dolophine片剂可能会降低呼吸驱动力，并且所产生的CO 2保留会进一步增加颅内压。监视此类患者是否有镇静和呼吸抑制的迹象，尤其是在开始使用Dolophine Tablets进行治疗时。

阿片类药物也可能使头部受伤患者的临床病情变得模糊。

意识障碍或昏迷患者避免使用Dolophine Tablets。

胃肠道疾病患者的使用风险

在已知或怀疑胃肠道梗阻（包括麻痹性肠梗阻）的患者中禁用Dolophine片剂。

Dolophine片剂中的美沙酮可能会导致Oddi括约肌痉挛。阿片类药物可能导致血清淀粉酶增加。监测包括急性胰腺炎在内的胆道疾病患者的症状是否恶化。

癫痫病患者的癫痫发作风险增加

Dolophine Tablets中的美沙酮可能会增加癫痫发作患者的癫痫发作频率，并可能增加其他与癫痫发作相关的临床发作的风险。监测有癫痫病史的患者在Dolophine Tablets治疗期间癫痫发作控制恶化。

退出

身体上依赖阿片类药物的患者不要突然停用Dolophine Tablets。在对身体有依赖性的患者中停用Dolophine片剂时，请逐渐减少剂量。在身体上依赖阿片类药物的患者中，美沙酮的快速递减可能导致戒断综合症和疼痛恢复[见剂量和用法（ 2.5 ），药物滥用和依赖性（ 9.3 ）] 。

此外，在接受完全阿片类激动剂（包括Dophophine Tablets）的患者中，避免使用混合的激动剂/拮抗剂（例如喷他佐辛，纳布啡和丁吗啡醇）或部分激动剂（例如丁丙诺啡）镇痛药。在这些患者中，混合的激动剂/拮抗剂和部分激动剂镇痛药可能会降低镇痛作用和/或可能引起戒断症状[见药物相互作用（ 7 ）] 。

风险驱动和操作机械

Dolophine Tablets可能会损害执行潜在危险活动（如驾驶汽车或操作机器）所需的精神或身体能力。警告患者不要驾驶或操作危险的机器，除非他们能够耐受Dolophine Tablets的作用并且知道他们将如何对药物做出反应[请参阅患者咨询信息（ 17 ）] 。

实验室测试互动

美沙酮的假阳性尿液药物筛查已报道了几种药物，包括苯海拉明，多西拉敏，氯米帕明，氯丙嗪，硫代达嗪，喹硫平和维拉帕米。

不良反应

在其他部分中描述或更详细地描述了以下严重不良反应：

•

上瘾，滥用和滥用[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

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威胁生命的呼吸抑制[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]

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QT延长[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]

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新生儿阿片类药物戒断综合征[见警告和注意事项（ 5.5 ）]

•

与苯二氮卓类药物和其他中枢神经系统抑制剂的相互作用[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]

•

5-羟色胺综合征[请参阅警告和注意事项（ 5.9 ）]

•

肾上腺功能不全[请参阅警告和注意事项（ 5.10 ）]

•

严重低血压[请参阅警告和注意事项（ 5.11 ）]

•

胃肠道不良反应[请参阅警告和注意事项（ 5.13 ）]

•

癫痫发作[请参阅警告和注意事项（ 5.14 ）]

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退出[请参阅警告和注意事项（ 5.15 ）]

在临床研究或上市后报告中发现了与使用美沙酮相关的以下不良反应。 Because some of these reactions were reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.

The major hazards of methadone are respiratory depression and, to a lesser degree, systemic hypotension. Respiratory arrest, shock, cardiac arrest, and death have occurred.

The most frequently observed adverse reactions include lightheadedness, dizziness, sedation, nausea, vomiting, and sweating. These effects seem to be more prominent in ambulatory patients and in those who are not suffering severe pain. In such individuals, lower doses are advisable.

Other adverse reactions include the following:

Body as a Whole : asthenia (weakness), edema, headache

Cardiovascular: arrhythmias, bigeminal rhythms, bradycardia, cardiomyopathy, ECG abnormalities, extra