洛滕汀HCT

Lotensin HCT说明

盐酸贝那普利USP是白色至类白色结晶粉末，可溶于水（> 100 mg / mL），溶于乙醇和甲醇。盐酸贝那普利的化学名称为3-[[[1-（乙氧羰基）-3-苯基-（1S）-丙基]氨基] -2,3,4,5-四氢-2-氧代-1 H -1-（3S） -苯并ze庚-1-乙酸一盐酸盐；其结构式为

其经验式为C 24 H 28 N 2 O 5 ·HCl，分子量为460.96。

苯那普利的活性代谢产物苯那普利拉是一种非巯基血管紧张素转化酶抑制剂。贝那普利通过肝脏酯基的裂解而转化为苯那普利拉。

氢氯噻嗪USP是白色或几乎白色的，几乎无味的结晶性粉末。微溶于水。易溶于氢氧化钠溶液，正丁胺和二甲基甲酰胺；微溶于甲醇；不溶于乙醚，氯仿和稀无机酸。氢氯噻嗪的化学名称为6-氯-3,4-二氢-2 H -1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺1,1-二氧化物;其结构式为

其经验式为C 7 H 8 ClN 3 O 4 S 2 ，分子量为297.73。氢氯噻嗪是噻嗪利尿剂。

Lotensin HCT是苯那普利和氢氯噻嗪USP的组合。将片剂制成10或20 mg苯那普利和12.5或25 mg氢氯噻嗪USP组合口服给药。片剂的非活性成分是纤维素化合物，交聚维酮，氢化蓖麻油，氧化铁（10 / 12.5 mg，20 / 12.5 mg和20/25 mg片剂），乳糖，聚乙二醇，滑石粉和二氧化钛。

Lotensin HCT-临床药理学

作用机理

贝那普利和贝那普利拉抑制人和动物体内的血管紧张素转换酶（ACE）。 ACE是一种肽基二肽酶，可催化血管紧张素I转化为血管收缩物质血管紧张素II。血管紧张素II还刺激肾上腺皮质的醛固酮分泌。

抑制ACE会导致血浆血管紧张素II降低，从而导致血管升压活性降低和醛固酮分泌降低。后者的减少可能导致血清钾的少量增加。单独使用贝那普利治疗长达52周的高血压患者血钾升高至0.2 mEq / L。接受贝那普利和氢氯噻嗪治疗长达24周的相似患者的血钾没有持续变化 （请参阅注意事项）。

去除血管紧张素II对肾素分泌的负反馈会导致血浆肾素活性增加。在动物研究中，贝那普利对血管紧张素II的升压药没有抑制作用，并且不干扰植物神经递质乙酰胆碱，肾上腺素和去甲肾上腺素的血液动力学作用。

ACE与激肽酶相同，激肽酶可降解缓激肽。缓激肽（一种有效的血管抑制肽）的水平升高是否在Lotensin HCT的治疗作用中发挥作用尚待阐明。

虽然据信贝那普利降低血压的机制主要是抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，但贝那普利即使在低肾素高血压患者中也具有降压作用。

氢氯噻嗪是噻嗪利尿剂。噻嗪类影响肾小管的电解质重吸收机制，直接增加钠和氯的排泄量，大约相等。间接地，氢氯噻嗪的利尿作用减少了血浆量，从而导致血浆肾素活性增加，醛固酮分泌增加，尿钾流失增加以及血清钾减少。肾素-醛固酮链接是由血管紧张素介导的，因此并用ACE抑制剂可逆转与这些利尿剂有关的钾流失。

噻嗪类药物降压作用的机制尚不清楚。

药代动力学与代谢

口服Lotensin HCT后，苯那普利的血浆峰值浓度在0.5到1.0小时内达到。通过尿液恢复测定，吸收程度至少为37％。在禁食的受试者中，Lotensin HCT吸收苯那普利和氢氯噻嗪的速率和程度与速释单药制剂中苯那普利和氢氯噻嗪的吸收速率和程度没有差异。

口服氢氯噻嗪的估计绝对生物利用度约为70％。口服后2至5小时内达到血浆血浆氢氯噻嗪峰值浓度（C max ）。氢氯噻嗪与白蛋白结合（40％至70％）并分布到红细胞中。

胃肠道中是否存在食物，不会影响Lotensin片剂对苯那普利的吸收。食物对氢氯噻嗪的生物利用度没有临床显着影响。

酯基的裂解（主要在肝脏中）将贝那普利转化为其活性代谢物贝那普利拉。禁食状态下服药后1-2小时和非禁食状态下服药后2-4小时达到苯那普利拉的血浆峰值浓度。通过平衡透析测定，贝那普利的血清蛋白结合率为约96.7％，贝那普利特的血清蛋白结合为约95.3％。根据体外研究，蛋白质结合的程度应不受年龄，肝功能障碍或–在0.24至23.6 µmol / L的浓度范围内–浓度的影响。

在对给予14 C-苯那普利的大鼠的研究中，贝那普利及其代谢物仅极低地穿过血脑屏障。苯那普利的多剂量并未导致除肺以外的任何组织中的积累，在肺中，与类似研究中的其他ACE抑制剂一样，由于该器官中的缓慢清除，其浓度略有增加。

苯那普利几乎完全代谢为苯那普利拉，后者比贝那普利具有更大的ACE抑制活性，以及​​贝那普利和贝那普利拉的葡糖苷酸结合物。苯那普利的痕量给药量只能在尿液中无变化地恢复。约20％的剂量以苯那普利拉，贝那普利的葡糖苷酸排泄，4％的苯那普利特的葡糖醛酸排泄。

在肝硬化引起的肝功能不全的患者中，苯那普利拉的水平基本不变。同样，贝那普利和贝那普利拉的药代动力学似乎不受年龄的影响。

苯那普利的动力学在5 mg至20 mg的剂量范围内与剂量成比例。当研究2 mg至80 mg的较宽范围时，观察到与剂量比例的微小偏差，这可能是由于该化合物与ACE的饱和结合所致。

苯那普利多次给药后贝那普利特累积的有效半衰期为10至11小时。因此，每天给予2或3剂苯那普利后，应达到苯那普利拉的稳态浓度。

在每天一次的苯那普利5毫克至20毫克之间的慢性给药（28天）期间，动力学没有变化，并且没有明显的积累。苯那普利拉的AUC和尿回收率累积比分别为1.19和1.27。

在摄入10 mg苯那普利2小时后开始透析时，在4个小时的透析中约6％的苯那普利拉被除去。在透析液中未检测到母体化合物苯那普利。

在肾功能正常的健康受试者中，苯那普利和苯那普利拉主要通过肾脏排泄清除。在健康受试者中，非肾（即胆汁）排泄约占苯那普利拉排泄的11％至12％。在肾衰竭患者中，胆道清除率可在一定程度上弥补肾清除率不足的程度。

轻度至中度肾功能不全（肌酐清除率> 30 mL / min）患者的苯那普利和贝那普利拉的治疗与肾功能正常的患者相似。在肌酐清除率≤30 mL / min的患者中，苯那普利拉峰峰值和初始（α相）半衰期增加，并且达到稳态的时间可能会延迟（请参见剂量和用法）。

口服后，血浆氢氯噻嗪浓度呈双指数下降，平均分布半衰期约为2小时，消除半衰期约为10小时。尿液中约70％的氢氯噻嗪口服剂量作为未改变的药物消除。在一项针对肾功能受损的个体的研究中，氢氯噻嗪的平均消除半衰期增加至轻度/中度肾功能不全（30 <CLcr <90 mL / min）的患者的2倍和重度肾功能不全的3倍（≤与具有正常肾功能的个体（CLcr> 90 mL / min）相比。

药效学

贝那普利

在给药后至少24小时内，单次或多次剂量的10 mg或更高的苯那普利可导致血浆ACE活性抑制至少80％至90％。 10 mg剂量后长达4小时，对外源性血管紧张素I的升压反应被抑制60％至90％。

在正常的人类志愿者中，单剂苯那普利引起肾血流量增加，但对肾小球滤过率没有影响。

氢氯噻嗪

口服氢氯噻嗪后，利尿作用在2小时内开始，在约4小时内达到峰值，并持续约6至12小时。

药物相互作用

降钙素HCT可增强其他降压药（例如，库拉雷衍生物，胍乙啶，甲基多巴，β受体阻滞剂，血管扩张剂，钙通道阻滞剂ACE抑制剂和ARB和DRI）的抗高血压作用。

临床研究

在单剂量研究中，贝那普利可在1小时内降低血压，给药后2至4小时达到峰值降低。单剂量的抗高血压作用持续24小时。在多剂量研究中，每日一次20 mg至80 mg的剂量在给药后24小时降低了6-12 / 4-7 mm Hg的就座压力（收缩压/舒张压）。谷底的减少量约为高峰期减少量的50％。

在470例未使用利尿剂的轻至中度高血压患者中进行了四次使用苯那普利单次使用每日一次剂量的剂量反应研究。苯那普利的每日最小有效剂量为10毫克；在研究剂量范围内（10毫克至80毫克），使用较高剂量的血压会进一步下降，尤其是在早谷时。在比较相同的贝那普利每日剂量作为单次早晨剂量或每天两次剂量的研究中，采用分开的治疗方案时，早晨谷血水平的血压降低幅度更大。

在接受高钠或低钠饮食的患者中，苯那普利的降压作用没有明显差异。

贝那普利-氢氯噻嗪

在15项对照临床试验中，有1453例健康或高血压患者暴露于苯那普利和氢氯噻嗪，其中459暴露了至少6个月，214暴露了至少12个月，25暴露了至少24个月。

苯那普利-氢氯噻嗪的组合导致安慰剂调整后的坐位收缩压和舒张压平均下降，分别为10/6 mm Hg（5 / 6.25 mg和10 / 12.5 mg剂量）和20/10 mm Hg（20/25 mg剂量） 。

在贝那普利/氢氯噻嗪剂量为5/20 mg，氢氯噻嗪剂量为6.25 / 25 mg的贝那普利/氢氯噻嗪的临床试验中，抗高血压作用至少持续24小时，并且随着两种成分剂量的增加而增加。尽管贝那普利单一疗法在黑人中的疗效比非黑人中的疗效差，但联合疗法的疗效似乎与种族无关。

Lotensin HCT的适应症和用法

Lotensin HCT USP可用于治疗高血压。

这种固定的联合用药不适合用于高血压的初始治疗（参见剂量和用法）。

禁忌症

尿毒症患者禁用Lotensin HCT。

对于贝那普利，对任何其他ACE抑制剂，对氢氯噻嗪或对其他磺酰胺类药物过敏的患者，禁用Lotensin HCT。有过敏或支气管哮喘病史的患者更容易发生超敏反应。

既往有或没有接受过ACE抑制剂治疗的有血管性水肿病史的患者也禁用Lotensin HCT。

禁忌与中性溶酶抑制剂（如沙比特利）合用的Lotensin HCT。切勿在中性溶酶抑制剂沙比特利/缬沙坦换药或换药后的36小时内施用Lotensin HCT （请参阅“警告和注意事项” ）。

糖尿病患者请勿将阿利吉仑与血管紧张素受体阻滞剂，ACEI抑制剂（包括Lotensin HCT）并用。

警告事项

过敏反应和可能相关的反应

据推测，由于血管紧张素转换酶抑制剂会影响类花生酸和多肽（包括内源性缓激肽）的代谢，因此接受ACE抑制剂（包括贝那普利）的患者可能会发生多种不良反应，其中一些不良反应很严重。

头颈部血管性水肿：已报道用血管紧张素转化酶抑制剂治疗的患者面部，四肢，嘴唇，舌头，声门和喉部血管性水肿。在美国临床试验中，在接受安慰剂的受试者中均未观察到符合血管性水肿的症状，在接受苯那普利的受试者中约有0.5％观察到了这种现象。与喉头水肿相关的血管性水肿可能是致命的。如果发生喉部喘鸣或面部，舌头或声门血管性水肿，应停止使用Lotensin HCT治疗，并立即开始适当的治疗。当舌，声门或喉部受累可能引起气道阻塞时，应采取适当的治疗措施，例如皮下注射肾上腺素1：1000（0.3 -- 0.5 mL）应及时服用（参见注意事项和不良反应）。

据报道，与非黑人相比，接受ACE抑制剂的黑人患者血管性水肿的发生率更高。

合并使用ACE抑制剂和mTOR（雷帕霉素的哺乳动物靶标）抑制剂（例如tesmsirolimus，sirolimus，everolimus）或neprilysin抑制剂的患者可能会增加血管性水肿的风险（请参阅预防措施） 。

肠血管性水肿：据报道，接受ACE抑制剂治疗的患者存在肠血管性水肿。这些患者表现出腹痛（有或没有恶心或呕吐）；在某些情况下，没有面部血管性水肿的病史，C-1酯酶水平正常。通过腹部CT扫描或超声检查或在手术中诊断出血管性水肿，并在停用ACE抑制剂后症状得以缓解。在出现腹痛的ACE抑制剂患者的鉴别诊断中应包括肠道血管性水肿。

脱敏过程中的类过敏反应：两名接受膜状动脉膜炎减毒治疗并同时接受ACE抑制剂的患者持续危及生命。在同一例患者中，当暂时停用ACE抑制剂时可避免这些反应，但在无意中再次出现时会再次出现。

膜暴露过程中的类过敏反应：据报道，在用高通量膜透析并同时使用ACE抑制剂治疗的患者中出现类过敏反应。在进行低密度脂蛋白单采与硫酸葡聚糖吸收的患者中也有过敏样反应的报道。

过敏和哮喘患者对氢氯噻嗪过敏反应的可能性更高。

低血压

降钙素HCT可引起症状性低血压。像其他ACE抑制剂一样，贝那普利在单纯性高血压患者中很少与低血压相关。有症状的低血压最可能发生在由于长期利尿剂治疗，饮食限盐，透析，腹泻或呕吐而导致体积和/或盐分减少的患者中。开始使用Lotensin HCT治疗之前，应纠正体积和/或盐分消耗。

接受与其他降压药同时治疗的患者应谨慎使用Lotensin HCT。 Lotensin HCT的噻嗪类成分可能会增强其他降压药的作用，尤其是神经节或周围肾上腺素阻断药。交感神经切除术后患者中噻嗪类成分的抗高血压作用也可能得到增强。

在充血性心力衰竭患者中，伴有或不伴有肾功能不全，ACE抑制剂治疗可能会导致血压过低，这可能与少尿，氮质血症和（很少）伴有急性肾衰竭和死亡有关。在此类患者中，应在密切的医学监督下开始进行洛滕汀HCT治疗；在治疗的前2周以及当增加苯那普利或利尿剂的剂量时应密切随访。

如果发生低血压，应将患者仰卧，并在必要时静脉输注生理盐水进行治疗。血压和容量恢复后，通常可以继续进行Lotensin HCT治疗。

肾功能受损

定期监测接受Lotensin HCT治疗的患者的肾功能。抑制肾素-血管紧张素系统的药物和利尿剂可引起包括急性肾功能衰竭在内的肾功能变化。肾功能可能部分取决于肾素-血管紧张素系统活性的患者（例如，患有肾动脉狭窄，慢性肾脏疾病，严重充血性心力衰竭或体质衰竭的患者）可能会患上急性急性肾病Lotensin HCT失败。在Lotensin HCT上肾功能临床显着下降的患者中考虑停药或中止治疗。

在一项对单侧或双侧肾动脉狭窄的高血压患者进行的小型研究中，贝那普利治疗与血尿素氮和血清肌酐的升高有关。停用苯那普利，利尿剂或同时停用这两种药物后，这些增加是可逆的。

中性粒细胞减少/粒细胞缺乏症

已显示另一种血管紧张素转化酶抑制剂卡托普利可导致粒细胞缺乏症和骨髓抑制，在不复杂的患者中很少发生（每10,000次暴露可能少于一次），但在患者中更为频繁（每1000次暴露可能多达一次）。患有肾功能不全的人，尤其是那些还患有胶原蛋白血管疾病的人，例如系统性红斑狼疮或硬皮病。

贝那普利临床试验的可用数据不足以表明贝那普利不会以相似的速率引起粒细胞缺乏症。患有胶原蛋白血管疾病的患者应考虑监测白细胞计数，尤其是如果该疾病与肾功能受损有关时。

胎儿毒性

怀孕

妊娠中期和晚期使用作用于肾素-血管紧张素系统的药物会降低胎儿的肾功能，并增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。羊水过少可能与胎儿肺发育不全和骨骼变形有关。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全，无尿，低血压，肾衰竭和死亡。如果检测到怀孕，请尽快停止Lotensin HCT。这些不良后果通常与妊娠中期和中期使用这些药物有关。多数在妊娠前三个月检查过抗高血压药后检查胎儿异常的流行病学研究并未将影响肾素-血管紧张素系统的药物与其他抗高血压药区分开。孕妇在孕期进行适当的高血压治疗对于优化母亲和胎儿的结局非常重要。

在特殊情况下，除了针对特定患者的影响肾素-血管紧张素系统的药物治疗之外，没有其他适当的替代方法，请告知母亲该胎儿的潜在危险。进行连续超声检查以评估羊膜内环境。如果发现羊水过少，请停止服用Lotensin HCT，除非它被认为可以挽救母亲的生命。根据怀孕的一周，可能需要进行胎儿检查。但是，患者和医生应该意识到，羊水过少可能要等到胎儿遭受不可逆转的伤害之后才会出现。密切观察有子宫内暴露于Lotensin HCT的婴儿的低血压，少尿和高钾血症的历史（请参见注意事项，儿科使用）。

在怀孕的大鼠，小鼠和兔子的研究中未观察到Lotensin的致畸作用。在mg / m 2的基础上，这些研究中使用的剂量是建议最大人类剂量的60倍（在大鼠中），9倍（在小鼠中）和0.8倍（在兔子中）（假设一个50公斤的女性） ）。以mg / kg计，这些倍数是建议最大人类剂量的300倍（在大鼠中），90倍（在小鼠中）和3倍以上（在兔中）。当怀孕小鼠和大鼠在各自的主要器官发生期间分别口服口服氢氯噻嗪而不使用贝那普利时，剂量分别高达3000和1000 mg / kg / day，没有证据表明对胎儿有害。同样，在怀孕大鼠，小鼠和兔子的研究中未观察到苯那普利的致畸作用。以mg / kg为基础，这些研究中使用的剂量是建议最大人类剂量的300倍（在大鼠中），90倍（在小鼠中）和3倍以上（在兔中）。

噻嗪类药物可穿过胎盘，并且在脐静脉中达到的浓度接近母体血浆中的氢氯噻嗪，与其他利尿剂一样，可引起胎盘灌注不足。它在羊水中积聚，据报道其浓度高达脐静脉血浆中的19倍。怀孕期间使用噻嗪类药物会导致胎儿或新生儿黄疸或血小板减少症。由于它们不能预防或改变EPH（水肿，蛋白尿，高血压）妊娠期（先兆子痫）的病程，因此这些药物不得用于治疗孕妇的高血压。应避免在怀孕期间将氢氯噻嗪用于其他适应症（例如心脏病）。

肝功能衰竭

很少有ACE抑制剂与以胆汁淤积性黄疸开始并发展为暴发性肝坏死和（有时）死亡的综合征相关。该综合征的机制尚不清楚。接受ACE抑制剂而出现黄疸或肝酶显着升高的患者应停用ACE抑制剂并接受适当的医学随访。

系统性红斑狼疮

据报道，噻嗪类利尿剂可导致全身性红斑狼疮恶化或活化。

急性近视和继发性闭角型青光眼

氢氯噻嗪（一种磺酰胺）可引起特发性反应，导致急性短暂性近视和急性闭角型青光眼。症状包括视力下降或眼痛的急性发作，通常在药物启动后数小时至数周内发生。未经治疗的急性闭角型青光眼可导致永久性视力丧失。主要治疗方法是尽快终止氢氯噻嗪。如果眼内压保持不受控制，可能需要考虑及时的医学或外科治疗。发生急性闭角型青光眼的危险因素可能包括磺酰胺或青霉素过敏史。

预防措施

一般

血清电解质异常

在Lotensin HCT的临床试验中，接受5 / 6.25 mg或20 / 12.5 mg的受试者的血清钾平均变化接近于零，但接受10 / 12.5 mg或20/25 mg的受试者的平均钾浓度轻度降低。血清钾，与接受相同剂量的氢氯噻嗪单药治疗的普通受试者所经历的相似。

氢氯噻嗪可引起低血钾和低钠血症。低镁血症可导致低钾血症，尽管补充了钾，但似乎仍难以治疗。抑制肾素-血管紧张素系统的药物可引起高钾血症。定期监测血清电解质。

代谢紊乱

氢氯噻嗪

氢氯噻嗪可能会改变葡萄糖耐量，并升高血清胆固醇和甘油三酸酯的水平。

氢氯噻嗪可能会由于尿酸清除率降低而提高血清尿酸水平，并可能导致或加剧高尿酸血症，并在易感患者中引起痛风。

噻嗪类药物可减少尿钙排泄，并可能引起血清钙轻度升高。高钙血症患者应避免使用Lotensin HCT。

咳嗽： 据推测，由于抑制了内源性缓激肽的降解，所有ACEI抑制剂均出现持续性非生产性咳嗽，在治疗中断后总能缓解。在咳嗽的鉴别诊断中应考虑ACE抑制剂引起的咳嗽。

手术/麻醉：在接受手术或麻醉期间产生低血压药物的患者中，贝那普利会阻断血管紧张素II的形成，否则可能会在代偿性肾素释放后发生。由于这种机制而引起的低血压可以通过体积扩张得到纠正。

给患者的信息

血管性水肿： 使用ACE抑制剂治疗可随时发生血管性水肿，包括喉头水肿。应当告知接受Lotensin HCT的患者立即报告任何暗示血管性水肿的迹象或症状（面部，眼睛，嘴唇或舌头肿胀或呼吸困难），并且在与处方医生协商之前不要再服用药物。

怀孕： 应告知育龄女性患者怀孕期间接触Lotensin HCT的后果。与计划怀孕的妇女讨论治疗方案。应要求患者尽快向医生报告怀孕情况。

有症状的低血压： 应警告接受Lotensin HCT的患者，特别是在治疗的头几天，可能会出现头晕，并应向处方医生报告。应告知患者，如果发生晕厥，应中止Lotensin HCT，直到咨询医生为止。

应警告所有患者，液体摄入不足，出汗过多，腹泻或呕吐可能导致血压过度下降，并伴有头晕和晕厥的同样后果。

高钾血症： 应当告知接受Lotensin HCT的患者在未咨询处方医生的情况下不要使用钾补充剂或含钾盐替代品。

中性粒细胞减少症： 应告知患者及时报告任何感染迹象（例如，喉咙痛，发烧），这可能是中性粒细胞减少的迹象。

非黑色素瘤皮肤癌： 指导服用氢氯噻嗪的患者保护皮肤免受阳光照射，并定期进行皮肤癌筛查。

实验室测试

Lotensin HCT的氢氯噻嗪成分可降低血清PBI水平而无甲状腺功能紊乱的迹象。

在进行甲状旁腺功能检查之前，应中断Lotensin HCT的治疗几天。

药物相互作用

脑啡肽酶抑制剂：

服用中性溶酶抑制剂的患者可能会增加血管性水肿的风险。

贝那普利和氢氯噻嗪共同的相互作用

补钾剂和保钾利尿剂：与Lotensin HCT并用可能会影响钾水平。定期监测钾。

mTOR（雷帕霉素的哺乳动物靶标）抑制剂s ： 合并使用ACE抑制剂和mTOR抑制剂（例如，西罗莫司，西罗莫司，依维莫司）治疗的患者可能会出现血管性水肿的风险增加（请参阅警告）。

锂： 噻嗪类药物会降低锂的肾脏清除率，并增加锂中毒的风险。据报道在用锂治疗期间接受ACE抑制剂的患者血清锂水平升高和出现锂中毒症状。与Lotensin HCT一起使用时，监测锂含量。

肾素-血管紧张素系统（RAS）的双重阻滞：与血管紧张素受体阻滞剂，ACEI抑制剂或阿利吉仑相比，RAS的双重阻滞与高血压，高钾血症和肾功能变化（包括急性肾衰竭）的风险增加相关单一疗法。与单一疗法相比，大多数接受两种RAS抑制剂联合治疗的患者没有获得任何其他益处。通常，避免同时使用RAS抑制剂。使用Lotensin HCT和其他影响RAS的药物密切监测患者的血压，肾功能和电解质。

糖尿病患者请勿将阿利吉仑与洛滕汀HCT并用。肾功能不全（GFR <60 mL / min）的患者应避免将阿利吉仑与Lotensin HCT一起使用。

NSAID和Cox-2选择剂： 对于年老，体量减少（包括利尿剂治疗）或肾功能受损的患者，将NSAIDs（包括选择性COX-2抑制剂）与ACE抑制剂（包括苯那普利）并用可能会导致肾功能恶化，包括可能出现急性肾功能衰竭。这些影响通常是可逆的。定期监测接受苯那普利和NSAID治疗的患者的肾功能。

NSAID可能会减弱苯那普利和氢氯噻嗪的降压作用。

贝那普利

苯那普利已与β-肾上腺素阻断剂，钙阻断剂，西咪替丁，利尿剂，地高辛，肼苯哒嗪和萘普生同时使用，而没有临床上重要的不良相互作用的证据。其他ACE抑制剂与β-肾上腺素能阻滞剂的累加作用较小，大概是因为这两类药物都通过抑制肾素-血管紧张素系统的一部分来降低血压。

与华法林和醋香豆酚的相互作用研究未能确定贝那普利对这些抗凝剂的血清浓度或临床作用有任何重要的临床意义。

黄金：亚硝酸盐反应（症状包括面部潮红，恶心，呕吐和低血压）

据报道，很少有接受注射金（金硫代苹果酸钠）和伴发ACE抑制剂治疗的患者。

氢氯噻嗪

离子交换树脂：错开氢氯噻嗪和离子交换树脂的剂量，以使氢氯噻嗪在树脂施用前至少4小时或之后4至6小时施用。单剂量的胆甾胺或胆甾醇树脂结合氢氯噻嗪，并减少其从胃肠道的吸收，分别最多达85％和43％。

洋地黄苷：噻嗪类引起的低钾血症或低镁血症可能使患者容易发生地高辛毒性

骨骼肌松弛剂：可能会增加对咖喱衍生物等肌肉松弛剂的反应性。

抗糖尿病药：可能需要调整抗糖尿病药的剂量。

抗肿瘤药（例如环磷酰胺，氨甲蝶呤） ：噻嗪类利尿剂的同时使用可减少肾脏对细胞毒剂的排泄并增强其骨髓抑制作用。

改变肠胃蠕动的药物： 噻嗪类利尿剂的生物利用度可通过抗胆碱能药（例如，阿托品，双哌啶）增加，这显然是由于胃肠道蠕动和胃排空率的降低。相反，促运动药物可能会降低噻嗪类利尿剂的生物利用度。

环孢菌素： 利尿剂的同时治疗可能会增加高尿酸血症和痛风型并发症的风险。

酒精，巴比妥类药物或麻醉品：噻嗪类利尿剂与酒精，巴比妥类药物或麻醉剂并用可能会增强体位性低血压。

加压胺：氢氯噻嗪可能会降低对加压胺（例如去甲肾上腺素）的反应，但是这种作用的临床意义不足以阻止其使用。

非临床安全性数据

当贝那普利以最高150 mg / kg /天的剂量给予大鼠和小鼠104周时，未发现致癌性证据。以人体表面积计，该剂量是建议最大人类剂量的18倍（大鼠）和9倍（小鼠）。在细菌（有或没有代谢激活）的Ames试验，体外培养哺乳动物细胞正向突变试验或细胞核异常试验中，没有检测到诱变活性。在50-500 mg / kg /天的剂量（基于体表最大推荐剂量的6至61倍）下，贝那普利对雌雄大鼠的生殖性能没有不利影响。

在国家毒理学计划的主持下，大鼠和小鼠的饲料中接受氢氯噻嗪治疗两年，剂量最高为小鼠600毫克/千克/天，大鼠最高为100毫克/千克/天。这些研究没有发现氢氯噻嗪在大鼠或雌性小鼠中有致癌潜力的证据，但是在雄性小鼠中有明确的肝致癌性证据。

在使用鼠伤寒沙门氏菌的菌株TA 98，TA 100，TA 1535，TA 1537和TA 1538进行的体外测定中，氢氯噻嗪没有遗传毒性（Ames试验）。在中国仓鼠卵巢（CHO）测试中检查染色体畸变;或使用小鼠生殖细胞染色体，中国仓鼠骨髓染色体和果蝇性连锁隐性致死性状基因进行体内试验。使用浓度范围为43至1300 µg / mL的氢氯噻嗪，可以在体外CHO姐妹染色单体交换（致死性）测试和小鼠淋巴瘤细胞（致突变性）测定中获得阳性测试结果。是在构巢曲霉不分离测定也获得了阳性的测试结果，使用氢氯噻嗪的非特定浓度。

生育能力

没有氢氯噻嗪的人类生育力数据。在动物研究中，单独或联合使用苯那普利和氢氯噻嗪对生育力和受孕没有影响（请参阅预防措施，非临床安全性数据）。

在特定人群中使用

护理母亲

接受苯那普利治疗的哺乳期妇女的母乳中会排泄出少量的未改变的苯那普利和贝那普利拉，因此，仅母乳的婴儿摄入的母乳中苯那普利和贝那普利拉的剂量不到母体剂量的0.1％。另一方面，噻嗪类肯定会排泄到母乳中。由于氢氯噻嗪对哺乳婴儿可能产生严重的不良反应，而苯那普利对婴儿的影响未知，因此，应考虑停用该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停用洛滕汀HCT。

老人用

在美国的Lotensin HCT临床研究中，接受Lotensin HCT的患者总数中，有19％为65岁或以上，而约1.5％为75岁或以上。这些患者和年轻患者之间未观察到有效性或安全性的总体差异。

有限的数据表明，与年轻健康志愿者相比，健康和高血压老年患者的氢氯噻嗪全身清除率均降低。

儿科用

有子宫内史的新生儿 接触Lotensin HCT ：

如果发生少尿或低血压，请直接注意支持血压和肾灌注。作为逆转低血压和/或替代紊乱的肾功能的手段，可能需要进行换血或透析。可以通过这些方法从新生儿循环中去除穿过胎盘的贝那普利。偶尔有报道称使用其他ACE抑制剂可从这些操作中获益，但经验有限。

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

肾功能不全

尚未确定Lotensin HCT在严重肾功能不全（CrCL≤30mL / min）患者中的安全性和有效性。轻度（CrCL 60至90 mL / min）或中度（CrCL 30至60 mL / min）肾功能不全的患者无需调整剂量。

肝功能不全

轻度至中度肝功能不全的患者无需调整初始剂量（请参阅临床药理学）。

氢氯噻嗪

肝功能受损或进行性肝病患者的体液和电解质失衡的微小改变可能会加速肝昏迷。

不良反应

已对2500例高血压患者的Lotensin HCT进行了安全性评估；其中超过500名患者接受了至少6个月的治疗，超过200名患者接受了1年以上的治疗。

报告的副作用通常是轻度和短暂的，并且副作用与年龄，性别，种族或治疗时间之间没有关系。约有7％的Lotensin HCT治疗的美国患者和4％的安慰剂治疗的患者需要因副作用而终止治疗。

在美国研究中，中断使用Lotensin HCT治疗的最常见原因是咳嗽（1.0％； 看到 注意） ，“头晕”（1.0％），头痛（0.6％）和疲劳（0.6％）。

The side effects considered possibly or probably related to study drug that occurred in US placebo-controlled trials in more than 1% of patients treated with Lotensin HCT are shown in the table below.

Other side effects considered possibly or probably related to study drug that occurred in US placebo-controlled trials in 0.3% to 1.0% of patients treated with Lotensin HCT were the following:

Cardiovascular: Palpitations, flushing.

胃肠道： Vomiting, diarrhea, dyspepsia, anorexia, and constipation.

Neurologic and Psychiatric: Insomnia, nervousness, paresthesia, libido decrease, dry mouth, taste perversion, and tinnitus.

皮肤科 Rash and sweating.

其他： Urinary frequency, arthralgia, myalgia, asthenia, and pain (including chest pain and abdominal pain).

Other adverse experiences reported in 0.3% or more of Lotensin HCT patients in US controlled clinical trials, and rarer events seen in post-marketing experience, were the following; asterisked entries occurred in more than 1% of patients (in some, a causal relationship to Lotensin HCT is uncertain):

心血管： Syncope, peripheral vascular disorder, and tachycardia.

Body as a Whole: Infection, back pain*, flu syndrome*, fever, chills, and neck pain.

Dermatologic: Photosensitivity and pruritus.

胃肠道： Gastroenteritis, flatulence, and tooth disorder.

Neurologic and Psychiatric: Hypesthesia, abnormal vision, abnormal dreams, and retinal disorder.

Respiratory: Upper respiratory infection*, epistaxis, bronchitis, rhinitis*, sinusitis*, and voice alteration.

其他： Conjunctivitis, arthritis, urinary tract infection, alopecia, and urinary frequency*.

Post-Marketing Experience

The following adverse reactions have been identified during post-approval use of either benazepril or hydrochlorothiazide. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure:

Non-melanoma Skin Cancer: Hydrochlorothiazide is associated with an increased risk of non-melanoma skin cancer. In a study conducted in the Sentinel System, increased risk was predominantly for squamous cell carcinoma (SCC) and in white patients taking large cumulative doses. The increased risk for SCC in the overall population was approximately 1 additional case per 16,000 patients per year, and for white patients taking a cumulative dose of ≥50,000mg the risk increase was approximately 1 additional SCC case for every 6,700 patients per year.

Benazepril Stevens-Johnson syndrome, pancreatitis, hemolytic anemia, pemphigus, and thrombocytopenia, eosinophilic pneumonitis

氢氯噻嗪

Digestive: Pancreatitis, small bowel angioedema, jaundice (intrahepatic cholestatic), sialadenitis, vomiting, diarrhea, cramping, nausea, gastric irritation, constipation, and anorexia.

Neurologic: Vertigo, lightheadedness, transient blurred vision, headache, paresthesia, xanthopsia, weakness, and restlessness.

肌肉骨骼： Muscle spasm.

血液学： Aplastic anemia, agranulocytosis, leukopenia, neutropenia and thrombocytopenia.

新陈代谢： Hyperglycemia, glycosuria, and hyperuricemia, pyrexia, asthenia, parathyroid gland changes with hypercalcemia and hypophosphatemia.

Hypersensitivity: Anaphylactoid reactions, necrotizing angiitis, respiratory distress (including pneumonitis and pulmonary edema), purpura, urticaria, rash, and photosensitivity.

Skin : Erythema multiforme including Stevens-Johnson syndrome, and exfoliative dermatitis including toxic epidermal necrolysis.

Clinical Laboratory Test Findings

Serum Electrolytes: s ee PRECAUTIONS .

Creatinine and BUN: Minor reversible increases in serum creatinine and BUN were observed in patients with essential hypertension treated with Lotensin HCT. Such increases occurred most frequently in patients with renal artery stenosis ( s ee PRECAUTIONS ).

To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact Validus Pharmaceuticals LLC at 1-866-982-5438 or FDA at 1-800-FDA-1088 or www.fda.gov/medwatch.

过量

No specific information is available on the treatment of overdosage with Lotensin HCT; treatment should be symptomatic and supportive. Therapy with Lotensin HCT should be discontinued, and the patient should be observed. Dehydration, electrolyte imbalance, and hypotension should be treated by established procedures.

Single oral doses of 1 g/kg of benazepril caused reduced activity in mice, and doses of 3 g/kg were associated with significant lethality. Reduction of activity in rats was not seen until they had received doses of 5 g/kg, and doses of 6 g/kg were not lethal. In single-dose studies of hydrochlorothiazide, most rats survived doses up to 2.75 g/kg.

Data from human overdoses of benazepril are scanty, but the most common manifestation of human benazepril overdosage is likely to be hypotension. In human hydrochlorothiazide overdose, the most common signs and symptoms observed have been those of dehydration and electrolyte depletion (hypokalemia, hypochloremia, hyponatremia).如果还进行了洋地黄的治疗，则低钾血症可能会加剧心律不齐。

Laboratory determinations of serum levels of benazepril and its metabolites are not widely available, and such determinations have, in any event, no established role in the management of benazepril overdose.

No data are available to suggest physiological maneuvers (eg, maneuvers to change the pH of the urine) that might accelerate elimination of benazepril and its metabolites. Benazeprilat is only slightly dialyzable, but dialysis might be considered in overdosed patients with severely impaired renal function ( see WARNINGS ).

Angiotensin II could presumably serve as a specific antagonist-antidote in the setting of benazepril overdose, but angiotensin II is essentially unavailable outside of scattered research facilities. Because the hypotensive effect of benazepril is achieved through vasodilation and effective hypovolemia, it is reasonable to treat benazepril overdose by infusion of normal saline solution.

Lotensin HCT Dosage and Administration

Dose once daily. The dosage may then be increased after 2 to 3 weeks as needed to help achieve blood pressure goals. The maximum recommended dose is 20/25 mg.

Switch Therapy: A patient whose blood pressure is not adequately controlled with benazepril alone or with hydrochlorothiazide alone may be switched to combination therapy with Lotensin HCT. The usual recommended starting dose is 10/12.5 mg once daily to control blood pressure.

Replacement Therapy: The combination may be substituted for the titrated individual components.

How is Lotensin HCT Supplied

Lotensin HCT USP is available in tablets of three different strengths:

Tablets of each strength are supplied in bottles that contain a desiccant and 100 tablets.

The National Drug Codes for the various packages are:

Tablets are oblong and scored, with “Lotensin HCT” on one side and appropriate number imprinted on the other side.

Storage: Do not store above 86°F (30°C). Protect from moisture and light. Dispense in a tight, light -resistant container (USP).

Manufactured for and Distributed by:
Validus Pharmaceuticals LLC
樱桃山路119号，套房310
帕西帕尼，NJ 07054
info@validuspharma.com
www.validuspharma.com
1-866-982-5438

© 2020 Validus Pharmaceuticals LLC

60024-05 October 2020

主要显示面板

10 mg benazepril/12.5 mg hydrochlorothiazide Tablet

NDC 30698-452-01

Lotensin HCT ®
benazepril HCl USP 10 mg
hydrochlorothiazide USP 12.5 mg

10/12.5

100片

仅接收

主要显示面板

20 mg benazepril/12.5 mg hydrochlorothiazide Tablet

NDC 30698-453-01

Lotensin HCT ® 20/12.5
benazepril HCl USP 20 mg
hydrochlorothiazide USP 12.5 mg

20/12.5

100片

仅接收

主要显示面板

20 mg benazepril/25 mg hydrochlorothiazide Tablet

NDC 30698-454-01

Lotensin HCT ® 20/25
benazepril HCl USP 20 mg
hydrochlorothiazide USP 25 mg

20/25

100片

仅接收