Macrilen的适应症和用法

Macrilen适用于诊断成人生长激素缺乏症（AGHD）。

使用限制

对于体重指数（BMI）> 40 kg / m 2的受试者，尚未建立Macrilen的安全性和诊断性能。

Macrilen剂量和给药

推荐剂量

推荐剂量为单次口服0.5 mg / kg的Macimorelin。在禁食至少8小时的患者中，该剂量以复溶溶液的形式给药[参见剂量和给药方法（ 2.3 ）] 。

使用Macrilen之前的重要建议

•

在使用Macrilen之前中断强效CYP3A4诱导剂[见警告和注意事项（ 5.2 ）和药物相互作用（ 7.2 ）]。

•

在给予Macrilen之前至少一周应停止生长激素（GH）治疗[见药物相互作用（ 7.3 ）] 。

•

避免与已知会影响垂体GH分泌的药物一起使用Macrilen [请参阅药物相互作用（ 7.3 ）] 。

•

对于性激素，甲状腺激素和/或糖皮质激素缺乏症的患者，在服用Macrilen之前应充分补充每种缺失的激素。

•

使用Macrilen之前，请确保患者禁食至少8个小时。

准备和管理说明

完全由医疗专业人员进行以下准备和管理。

准备Macrilen解决方案：

一种。

用公斤（即公斤）称重病人。

b。

确定准备剂量所需的Macrilen袋数：

一世。对于体重不超过120公斤的患者，请使用1个小袋。

ii。对于体重超过120公斤的患者，请使用2个小袋。

C。

使用玻璃或透明的塑料容器，以毫升（即mL）为刻度，将小袋中的全部内容物溶解在适当体积的水中。

一世。对于1袋，溶于120毫升水（相当于60毫克/ 120毫升）。

ii。对于2袋，溶于240毫升水（相当于120毫克/ 240毫升）。

d。

轻轻搅拌Macrilen溶液约2至3分钟（少量未溶解的颗粒会残留）。该溶液的终浓度为0.5 mg / mL 。

e。

准备后30分钟内使用Macrilen溶液。

F。

丢弃所有未使用的Macrilen解决方案。

确定测试所需的Macrilen解决方案的数量：

G。

通过将患者体重（公斤）乘以0.5 mg / kg来确定建议的给药剂量。

例如，一个70公斤的病人需要35毫克的剂量。

H。

用建议的剂量除以0.5 mg / mL，确定要给药的Macrilen溶液的体积。

例如，需要35 mg剂量的患者将需要70 mL重构的Macrilen溶液。

一世。

使用注射器（无针），以毫升为单位刻度，以测量要施用的Macrilen溶液的确切体积，并将所需体积的Macrilen溶液转移到水杯中。

管理Macrilen解决方案并执行测试：

j。

让被测患者在30秒内喝完水杯中全部Macrilen溶液（即剂量）。

k。

在整个测试期间，按照常规观察被测患者。

l。

服用Macrilen后30分钟，45分钟，60分钟和90分钟抽取静脉血样品进行GH测定。

米

准备血清样品并送至实验室进行生长激素测定。

Macrilen测试结果的解释

临床研究已确定，Macrilen给药后，最高刺激的血清GH水平低于2.8 ng / mL（即在30、45、60和90分钟的时间点），证实存在成人生长激素缺乏症。

剂型和优势

对于口服溶液：将60毫克白色至灰白色颗粒装在一个小袋中，以在120毫升水中重构，得到0.5毫克/毫升马西莫林的溶液。

禁忌症

没有

警告和注意事项

QT延长

Macrilen导致校正后的QT（QTc）间隔增加约11毫秒[请参阅临床药理学（ 12.2 ）] 。 QT延长可导致尖端扭转型室性心动过速的发生，风险随着延长程度的增加而增加。应避免将Macrilen与已知可延长QT间隔的药物同时使用[请参阅剂量和用法（ 2.2 ）和药物相互作用（ 7.1 ）] 。

使用强效CYP3A4诱导剂产生假阳性测试结果的可能性

强CYP3A4诱导剂与Macrilen同时使用可显着降低macimorelin血浆水平，从而导致假阳性结果[见药物相互作用（ 7.2 ）] 。应当停止强效CYP3A4诱导剂的使用，并给予足够的时间以允许在试验给药之前洗净CYP3A4诱导剂[见剂量和给药方法（ 2.2 ）]。

在近期发作的下丘脑疾病中假阴性测试结果的可能性

由下丘脑病变引起的成人生长激素（GH）缺乏可能在疾病过程的早期被发现。 Macimorelin作用于下丘脑下游，当病变累及下丘脑时，Macimorelin刺激的垂体前叶释放的GH储备释放会产生假阴性结果。在这种情况下，可能需要重复测试。

不良反应

临床研究经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

表1中的数据来自一项开放性，随机，交叉研究，该研究将Macrilen的诊断性能与胰岛素耐受性测试（ITT）对成人生长激素缺乏症的诊断进行了比较[参见临床研究（ 14 ）]。 。共有154位患有成人生长激素缺乏症的高或低预测试可能性的受试者接受了0.5 mg / kg Macrilen的单次口服剂量。在154名受试者中，男性占58％，女性占42％，白人占86％。中值是年龄41岁（范围：18 – 66岁），体重指数是27.5 kg / m 2 （范围：16 – 40 kg / m 2 ）。表1所示的常见不良反应是基线时不存在，并且在Macrilen给药期间至少有两个人发生过。

药物相互作用

延长QT间隔的药物

Macrilen与延长QT间隔的药物（例如抗精神病药（例如氯丙嗪，氟哌啶醇，硫代哒嗪，齐拉西酮），抗生素（例如莫西沙星），1A类（例如奎尼丁，普鲁卡因酰胺）和III类（例如， （胺碘酮，索他洛尔）抗心律失常药物或已知延长QT间隔的任何其他药物）可能会导致尖端扭转型室性心动过速。避免将Macrilen与延长QT间隔的药物同时使用。建议在Macrilen给药之前充分洗净已知延长QT间隔的药物[参见剂量和用法（ 2.2 ）和警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

细胞色素P450（CYP）3A4诱导剂

强效CYP3A4诱导剂与Macrilen（例如卡马西平，enzalutamide，米托坦，苯妥英，利福平，圣约翰草，波生坦，依非韦伦，依曲韦林，莫达非尼，阿莫达非尼，rufinamide）的共同给药可能降低血浆中Macimorelin浓度假阳性测试结果。在使用Macrilen之前终止强CYP3A4诱导剂。推荐在给予Macrilen之前有足够的时间清洗强CYP3A4诱导剂[见剂量和用法（ 2.2 ）和警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

影响生长激素释放的药物

以下药物可能会影响Macrilen诊断测试的准确性。避免将Macrilen与以下药物同时使用[请参阅剂量和用法（ 2.2 ）] ：

•

直接影响生长激素的垂体分泌的药物（例如生长抑素，胰岛素，糖皮质激素和环氧合酶抑制剂，例如阿司匹林或消炎痛）。

•

可能会暂时升高生长激素浓度的药物（例如可乐定，左旋多巴和胰岛素）。

•

可能会抑制生长激素对Macrilen反应的药物（例如毒蕈碱拮抗剂：阿托品，抗甲状腺药物：丙基硫氧嘧啶和生长激素产品）。在进行Macrilen诊断测试之前，至少应停止一周的生长激素产品。

建议在施用Macrilen前，充分冲洗掉影响生长激素释放的药物。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

没有可用的Macrilen在孕妇中的使用数据来告知药物相关不良发展结果的风险。 Macrilen尚未进行动物繁殖研究。 Macrilen表示为单一剂量，可限制因暴露于Macrilen而产生不良发育结果的风险。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床认可的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳或动物乳中马西莫林的存在，对母乳喂养的婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。哺乳期间缺乏临床数据无法明确确定哺乳期婴儿患Macrilen的风险；因此，应考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对Macrilen的临床需求以及对Macrilen的母乳喂养婴儿或潜在母体状况的任何潜在不良影响。

儿科用

Macrilen在儿科患者中的安全性和疗效尚未确定。

老人用

生长激素的分泌通常随着年龄的增长而减少。因此，老年受试者可能需要较低的诊断成人生长激素缺乏症的临界点。 Macrilen的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定老年患者与年轻受试者的反应是否不同。

过量

如果服药过量，应采取对症和支持措施。

Macrilen说明

口服溶液的Macrilen是醋酸Macimorelin，一种合成的生长激素促分泌素受体激动剂。乙酸Macimorelin在化学上被描述为D-色氨酸酰胺，2-甲基丙酰基-N-[（1R）-1-（甲酰氨基）-2-（1H-吲哚-3-基）乙基]-乙酸酯。

乙酸马西莫林的分子式为C 28 H 34 N 6 O 5 ，分子量为534.6 g / mol。

图1：醋酸马西莫林的化学结构

每个Macrilen铝袋中均含有60 mg的macimorelin（相当于68 mg的醋酸Macimorelin）和以下非活性成分：乳糖一水合物，交聚维酮，硬脂富马酸钠，糖精钠和胶体二氧化硅。

Macrilen-临床药理学

作用机理

Macimorelin通过激活垂体和下丘脑中存在的生长激素促分泌素受体来刺激GH释放。

药效学

GH刺激

施用Macrilen后30至90分钟之间观察到最大的GH水平。

心脏电生理

在一项专门的Thorough QT研究中，研究了Macimorelin对ECG参数的影响，该研究在60名健康受试者的3次交叉设计中研究了Macimorelin超治疗剂量（2 mg / kg）（4倍推荐剂量）与安慰剂和莫西沙星比较。这项研究显示，给药后4 h，平均基线和安慰剂调整的QTcF变化（上部单侧95​​％置信区间）为9.6毫秒（11.4毫秒），这是在平均最大Macimorelin血浆浓度（0.5小时）后发生的）。在单次剂量研究中也观察到QTcF间隔的相似增加，其中包括三种剂量水平（0.5 mg / kg，1 mg / kg和2 mg / kg（分别是推荐剂量的2倍和4倍） ）。在彻底的QT研究中，所研究的所有三个剂量水平均显示出相似的QTcF延长幅度，表明没有剂量依赖性变化，观察到的QTcF延长的机制尚不清楚[参见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

药代动力学

在单次口服0.5 mg Macimorelin / kg体重的口服剂量后，AGHD患者与健康受试者1.5小时的平均血浆Macimorelin浓度相似。

吸收性

在禁食至少8小时后，对AGHD患者口服0.5 mg Macimorelin / kg体重后，在0.5小时至1.5小时之间观察到最大血浆Macimorelin浓度（C max ）。进餐后可使Macimorelin C max和AUC分别降低55％和49％。

消除

一项体外人肝微粒体研究表明，CYP3A4是代谢Macimorelin的主要酶。

在健康受试者中单次口服0.5 mg Macimorelin / kg体重后，Macimorelin的平均终末半衰期（T 1/2 ）为4.1小时。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

尚未在啮齿动物中进行长期致癌研究。

诱变

Macimorelin在有或没有代谢活化的测定条件下都不会引起细菌突变。在有或没有代谢活化的小鼠淋巴瘤细胞中，也没有突变或致胶化作用。

生育能力受损

尚未进行评估Macimorelin对生育力影响的研究。

临床研究

Macrilen检验的诊断功效在一项随机，开放标签，单剂量，交叉研究中确定。该研究的目的是比较Macrilen测试结果与胰岛素耐受测试（ITT）结果在具有不同生长激素缺乏症预测试概率的成年患者和健康对照组之间的一致性水平。评估的四组个人为：

•

A组：成年人中生长激素缺乏症（GHD）的可能性很高

Ø

下丘脑或垂体结构性损害和低胰岛素样生长因子1（IGF-1）和/或

Ø

三种或三种以上垂体激素缺乏症和低IGF-1，或

Ø

儿童期GHD伴有结构性病变和低IGF-1。

•

B组：成年人中有GHD的可能性中等

Ø

不符合高可能性或低可能性的合格受试者。

•

C组：GHD可能性低的成年人

Ø

仅GHD的一种危险因素，例如远处的脑外伤史或仅具有正常垂体功能的一种垂体激素缺乏症，或

Ø

单纯性特发性儿童期发作性GHD，无其他垂体功能减退。

•

D组：健康的成人对照

Ø

按性别，年龄±5岁，体重指数（BMI±2 kg / m 2 ）和雌激素状态（仅女性）匹配A组受试者的健康受试者。

对于ITT和Macrilen测试，在给药30、45、60和90分钟后测量生长激素的血清浓度。如果刺激后观察到的最大血清GH水平低于Macrilen试验的预设切点值2.8 ng / mL或ITT的5.1 ng / mL，则认为该试验为阳性（即诊断为生长激素缺乏症）。

ITT和Macrilen检验结果之间的消极和正面一致性水平用于评估Macrilen检验的性能。在这项研究中，将ITT用作基准（即，ITT阴性表示没有疾病，而ITT阳性表示存在疾病）。负一致是指ITT阴性的受试者（即，根据ITT没有GHD的受试者）的Macrilen检验阴性的比例。有了很高程度的负面共识，根据ITT，Macrilen测试不会错误地将没有GHD的人诊断为具有GHD。正面同意是指ITT呈阳性的受试者（即，按照ITT呈GHD的受试者）也具有Macrilen呈阳性的受试者的比例。有了高度肯定的共识，根据ITT，Macrilen测试不会错误地将GHD患者诊断为没有GHD。一致性度量在数学上定义如下（参见表2 ）。

结果

157名受试者至少接受了本项研究的两项测试之一，其中男性占59％，女性占41％，白人占86％。中位年龄为41岁（范围：18 – 66岁），体重指数为27.5 kg / m 2 （范围：16 – 40 kg / m 2 ）。该研究依赖于交叉设计，每个参与者都要接受两次诊断测试并作为他或她自己的对照。两项测试的数据均可用于140名受试者。 A组38个（27％），B组37个（26％），C组40个（29％）和D组25个（18％）。执行的154个Macrilen测试中有1个（0.6％）失败是由于出现技术错误，在157例ITT中有27例（17.2％）失败，因为无法实现对严重低血糖症的诱导（即刺激）。

下面显示了针对ITT和Macrilen考试的预先指定的主要分析结果的两两表格，分别针对所有受试者（A，B，C和D组）和每组分别列出（请参见表3 ）。在整个研究人群中，Macrilen和ITT之间的阴性和阳性一致性估计为94％和74％，而95％的置信区间较低分别为85％和63％。 Macrilen与ITT在中度或低度风险受试者（B组和C组）中的阴性和阳性一致性分别为93％和61％，较低的95％置信区间分别为80％和43％。这些结果基于GH峰值（所有测量时间点的最大GH浓度）。

在接受两次Macrilen检验的34名受试者的子集中测试了重复性。第一次检查和第二次检查的结果一致（31例，占91.2％）。

供应/存储和处理方式

Macrilen 60 mg以白色至灰白色颗粒的形式在铝袋中提供。每个小袋包含60 mg Macimorelin（相当于68 mg乙酸Macimorelin），当用120 mL水重新配制时，可提供60 mg / 120 mL（0.5 mg / mL）Macimorelin溶液。

Macrilen的包装盒为每盒1袋（NDC 71090-002-02）。

给药前，Macrilen口服溶液必须由医疗保健专业人员重新配制[见剂量和给药方法（ 2.3 ）]。

将小袋存放在2-8°C（36-46°F）的冷藏条件下。

该溶液必须在制备后30分钟内使用。丢弃未使用的部分。

病人咨询信息

指导患者在服用Macrilen之前至少一周停止GH治疗。此外，指导患者可与之前Macrilen施用诊断测试结果干扰中止其他药物[见药物相互作用（ 7.2 ， 7.3 ）]。

指导患者在Macrilen给药前禁食至少8个小时[请参阅剂量和给药方法（ 2.2 ）]。

由制造：
Allphamed Pharbil Arzneimittel GmbH，哥廷根，德国

发行人：Strongbridge US Inc.，Trevose，PA 19053

Macrilen™是Aeterna Zentaris GmbH的商标，在美国和加拿大已独家授权Strongbridge Ireland Limited。

Macrilen是美国专利号6,861,409和8,192,719的主题。

STRONGBRIDGE BIOPHARMA®是Strongbridge生物制药有限公司的注册商标。公司，包括Strongbridge Ireland Limited和Strongbridge US Inc.。

修订日期：2018年1月

主显示面板-Macrilen邮袋标签

仅Rx

NDC 71090-002-02

Macrilen™

（macimorelin）口服溶液

60毫克

必须在剂量范围内
复原后30分钟。
丢弃未使用的部分。

仅用于口服。

193277/1

主显示面板-Macrilen纸箱标签

仅Rx

NDC 71090-002-02

Macrilen ™

（macimorelin）口服溶液

60毫克

一袋

必须在服用后30分钟内服用
重建。丢弃未使用的部分。

仅用于口服。

强桥生物制药