MorphaBond ER

1适应症和用途

Morphabond ER可用于严重疼痛的治疗，需要每日，全天候，长期的阿片类药物治疗，而替代治疗方案则不足。

使用限制

• 由于存在阿片类药物成瘾，滥用和误用的风险（即使是推荐剂量），并且由于阿片类药物缓释制剂的过量使用和死亡风险更大[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] ，因此应保留Morphabond ER供使用如果患者的替代治疗选择（例如，非阿片类镇痛药或即释阿片类药物）无效，不能忍受或无法充分提供足够的疼痛控制，则应予以选择。
  
• 未将Morphabond ER指示为需要的（prn）镇痛药。

2剂量和给药

2.1重要的剂量和管理说明

Morphabond ER仅应由熟悉使用有效阿片类药物治疗慢性疼痛的专业医护人员处方。

Morphabond ER 100毫克片剂，单剂量大于60毫克，或日总剂量大于120毫克，仅适用于已确定对等效阿片类药物具有耐受性的患者。阿片类药物耐受的患者为每天接受至少60 mg口服吗啡，每小时接受25 mcg透皮芬太尼，每天接受30 mg口服羟考酮，每天接受8 mg口服氢吗啡酮，每天接受25 mg口服羟吗啡酮治疗一周或更长时间每天60 mg口服氢可酮或等镇痛剂量的其他阿片类药物。

• 根据患者的治疗目标，在最短的时间内使用最低的有效剂量[请参阅警告和注意事项（ 5 ） ] 。
  
• 分别为每位患者启动给药方案；考虑到患者的疼痛程度，患者的反应，先前的止痛治疗经验以及成瘾，滥用和误用的危险因素[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ） ] 。
  
• 密切监测患者的呼吸抑制，尤其是在开始治疗的前24-72小时内，并在使用Morphabond ER增加剂量后，并相应地调整剂量[见警告和注意事项（ 5.3 ） ] 。

指导患者完整吞咽Morphabond ER片[请参阅患者咨询信息（ 17 ） ] 。压碎，咀嚼或溶解Morphabond ER片剂会导致无法控制的吗啡递送，并可能导致用药过量或死亡[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

Morphabond ER每8或12小时口服一次。

2.2初始剂量

使用Morphabond ER 为第一阿片类镇痛剂（邻pioid-Ñaïve例）

每8或12小时口服Morphabond ER 15 mg片剂开始治疗。

使用Morphabond ER 非阿片类药物耐受患者（非阿片类药物患者）

不耐受阿片类药物的患者的起始剂量为每8或12小时口服Morphabond ER 15 mg。

在不耐受阿片类药物的患者中使用较高的起始剂量可能会导致致命的呼吸抑制[参见警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

从其他口服吗啡转化为Morphabond ER

接受其他口服吗啡制剂的患者可通过每12小时一次将患者24小时需求量的一半作为Morphabond ER给药或通过将患者每日需求量的三分之一作为Morphabond ER转化为Morphabond ER每8小时的时间表。

从其他阿片类药物转化为Morphabond ER

启动Morphabond ER治疗后，应停止使用所有其他全天使用的阿片类药物。

没有通过临床试验确定的从其他阿片类药物向Morphabond ER转化的确定转化率。每8到12小时使用Morphabond ER 15 mg口服开始给药。

低估患者的24小时口服吗啡剂量并提供急救药物（例如，立即释放的吗啡）比高估24小时的口服吗啡剂量和处理因过量而引起的不良反应更为安全。尽管可以轻松获得有用的阿片类药物当量表，但患者之间的阿片类药物和制剂相对药效存在差异。

必须仔细观察并频繁滴定，直到新阿片类药物的疼痛控制稳定为止。将患者转换为Morphabond ER后，监视患者是否有阿片类药物戒断的症状和体征以及是否有过度镇静/毒性的迹象。

从肠胃外吗啡或其他阿片类药物（肠胃外或口服）转化为吗啡ER

从肠胃外吗啡或其他非吗啡类阿片类药物（胃肠外或口服）转化为吗啡酮缓释剂时，请考虑以下几点：

肠胃外与口服吗啡的比例：可能需要2至6毫克口服吗啡来提供相当于1毫克肠胃外吗啡的镇痛效果。通常，吗啡的剂量约为先前每日肠胃外吗啡需求量的三倍就足够了。

其他胃肠外或口服非吗啡阿片类药物与口服吗啡的比率：由于缺乏针对这些类型的镇痛药替代品的系统证据，因此无法提供具体建议。可以使用已发布的相对效价数据，但是这些比率是近似值。通常，以估计的每日吗啡需求量的一半作为初始剂量开始，通过补充速释吗啡来解决镇痛作用不足。

从美沙酮转化为Morphabond ER

将美沙酮转化为其他阿片类激动剂时，密切监测尤为重要。美沙酮与其他阿片类激动剂之间的比例可能因先前的剂量暴露而有很大差异。美沙酮的半衰期长，可以在血浆中积聚。

2.3滴定和维持治疗

分别将Morphabond ER滴定至可提供足够镇痛作用并最大程度减少不良反应的剂量。不断重新评估接受Morphabond ER的患者，以评估疼痛控制的维持情况和不良反应的相对发生率，并监测成瘾，滥用或滥用的发展[参见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。在改变止痛要求（包括初始滴定）期间，处方者，医疗团队的其他成员，患者以及护理人员/家庭之间的频繁交流非常重要。在长期治疗期间，应定期重新评估对使用阿片类镇痛药的持续需求。

经历突破性疼痛的患者可能需要调整Morphabond ER的剂量，或者可能需要使用适当剂量的速释镇痛药进行抢救。如果剂量稳定后疼痛程度增加，请尝试在增加Morphabond ER剂量之前确定疼痛加剧的根源。由于稳态血药浓度是在1天左右得出的，因此Morphabond ER剂量调整可每1至2天进行一次。

如果观察到与阿片类药物有关的不良反应，请考虑减少剂量。调整剂量以在疼痛和阿片类药物相关的不良反应之间取得适当的平衡。

2.4与中枢神经系统抑制剂同时使用的剂量调整

如果患者当前正在服用中枢神经系统（CNS）抑制剂，并决定开始使用Morphabond ER，则应从最低剂量开始，每12小时15 mg，监测患者的呼吸抑制，镇静和低血压迹象，并考虑使用较低剂量的中枢神经系统伴随抑制剂[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ），药物相互作用（ 7 ）] 。

2.5安全降低或终止Morphabond ER的使用

对于可能身体上依赖阿片类药物的患者，不要突然停用Morphabond ER。在身体上依赖阿片类药物的患者中，快速停用阿片类镇痛药已导致严重的戒断症状，​​无法控制的疼痛和自杀。快速停药也与尝试寻找其他来源的阿片类镇痛药有关，后者可能与滥用药物而混淆。患者还可能尝试使用非法的阿片类药物（例如海洛因）和其他物质来治疗疼痛或戒断症状。

当已决定降低服用Morphabond ER的阿片类药物依赖患者的剂量或终止治疗时，应考虑多种因素，包括患者一直服用的Morphabond ER剂量，治疗时间，治疗的疼痛类型以及患者的生理和心理属性。重要的是要确保对患者的持续护理，并商定适当的缩减时间表和后续计划，以使患者和提供者的目标和期望清晰而现实。当由于可疑的物质使用障碍而停止使用阿片类镇痛药时，请对患者进行评估和治疗，或者转介对物质使用障碍进行评估和治疗。治疗应包括循证方法，例如药物辅助的阿片类药物使用障碍治疗。患有并存性疼痛和物质使用障碍的复杂患者可以从专家那里受益。

没有适用于所有患者的标准阿片类药物减量时间表。良好的临床实践要求制定针对患者的计划，以逐渐减少阿片类药物的剂量。对于依赖阿片类药物的Morphabond ER患者，应以足够小的增量（例如，不超过每日总剂量的10％至25％）开始逐渐减少剂量，以免出现戒断症状，​​并以降低剂量的方式继续降低剂量。每2至4周间隔一次。服用阿片类药物时间较短的患者可以耐受更快的锥度。

可能有必要为患者提供较低的剂量强度，以实现成功的锥度。如果出现疼痛和戒断症状，​​应经常重新评估患者的症状。常见的戒断症状包括躁动不安，流泪，鼻漏，打哈欠，出汗，发冷，肌痛和瞳孔散大。也可能出现其他体征和症状，包括易怒，焦虑，腰酸，关节痛，无力，腹部绞痛，失眠，恶心，厌食，呕吐，腹泻或血压，呼吸频率或心率增加。如果出现戒断症状，​​可能需要暂停锥度一段时间或将阿片类镇痛药的剂量增加至先前的剂量，然后再进行较慢的锥度治疗。此外，监测患者的情绪变化，自杀念头的出现或其他物质的使用。

当对服用阿片类镇痛药的患者进行治疗时，尤其是那些长期治疗和/或接受大剂量慢性疼痛治疗的患者，在使用阿片类镇痛药之前，请确保采取多式联运的方法来控制疼痛，包括心理健康支持（如果需要）开始使用阿片类药物的镇痛药。一种用于疼痛管理的多模式方法可以优化慢性疼痛的治疗，并有助于成功减少阿片类药物的镇痛作用[见警告和注意事项（5.13） ，药物滥用和依赖性（9.3） ] 。

3剂型和强度

缓释片剂：15 mg，30 mg，60 mg，100 mg。

• 15 mg缓释片剂（圆形，蓝色，带涂层的片剂，一侧用“ IDT / M15”墨水印刷，另一面用普通纸）
  
• 30 mg缓释片（圆形，紫色，带涂层的片剂，一侧用“ IDT / M30”墨水印刷，另一面用普通纸）
  
• 60 mg缓释片剂（圆形，橙色，带涂层的片剂，一侧用“ IDT / M60”墨水印刷，另一面用普通纸）
  
• 100 mg缓释片剂*（一侧用“ IDT / M100”油墨印刷的圆形，灰色，带涂层的片剂，另一面用普通油墨印刷）

* 100毫克片剂仅适用于阿片耐受性患者

4禁忌症

Morphabond ER禁用于以下患者：

• 严重的呼吸抑制[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
  
• 在不受监控的环境中或没有复苏设备的情况下进行的急性或重度支气管哮喘[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]
  
• 在过去14天内同时使用单胺氧化酶抑制剂（MAOI）或使用MAOI [请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）/药物相互作用（ 7 ） ]
  
• 已知或疑似胃肠道梗阻，包括麻痹性肠梗阻[请参阅警告和注意事项（ 5.11 ）]
  
• 对吗啡过敏（例如过敏反应） [请参阅不良反应（ 6.2 ）]

5警告和注意事项

5.1成瘾，滥用和滥用

Morphabond ER含有吗啡（附表II受控物质）。作为阿片类药物，Morphabond ER会使用户面临成瘾，滥用和滥用的风险。因为诸如Morphabond ER之类的缓释产品会在较长的时间内释放阿片类药物，所以由于存在大量的吗啡，存在过量用药和死亡的更大风险[请参阅药物滥用和依赖性（ 9 ）]。

尽管任何人上瘾的风险尚不明确，但在适当处方Morphabond ER的患者中可能会发生。如果滥用或滥用药物，则可能以推荐剂量上瘾。

在开出Morphabond ER处方前，应评估每位患者的阿片类药物成瘾，滥用或滥用的风险，并监测所有接受Morphabond ER的患者的这些行为和状况的发展。具有个人或家庭药物滥用史（包括吸毒或酗酒或成瘾）或精神疾病（例如严重抑郁症）的患者的风险增加。但是，潜在的风险不应阻止任何给定患者的疼痛适当管理。可能会给风险较高的患者开处方阿片类药物，如Morphabond ER，但在此类患者中使用时，必须就其正确使用Morphabond ER的风险进行深入咨询，并密切监视成瘾，滥用和滥用的迹象。

通过压碎，咀嚼，吸食或注射溶解的产品来滥用或滥用Morphabond ER会导致不受控制的吗啡递送，并可能导致剂量过量和死亡[参见剂量过量（ 10 ）]。

阿片类药物是吸毒者和成瘾性疾病患者所寻求的，并且会被转用于刑事犯罪。处方或分配Morphabond ER时要考虑这些风险。减少这些风险的策略包括开出最小剂量的适当药物，并建议患者正确储存和处置未使用的药物[请参阅 病人咨询信息（ 17 ）] 。请与当地的州专业许可委员会或州控制的物质管理局联系，以获取有关如何预防和检测此产品的滥用或转移的信息。

5.2阿片类镇痛风险评估和缓解策略（REMS）

为确保阿片类镇痛药的益处超过成瘾，滥用和滥用的风险，美国食品药品监督管理局（FDA）要求对这些产品进行风险评估和缓解策略（REMS）。根据REMS的要求，拥有批准的阿片类镇痛药的制药公司必须向医疗保健提供者提供符合REMS要求的教育计划。强烈建议医疗保健提供者执行以下所有操作：

•完成由认​​可的继续教育（CE）提供者提供的REMS兼容教育计划，或另一种教育计划，其中包括涉及疼痛患者管理或支持的FDA医疗保健提供者教育蓝图的所有要素。

•每次处方这些药物时，应与患者和/或其看护者讨论安全使用，严重风险以及阿片类镇痛药的正确存储和处置。可通过以下链接获得《患者咨询指南》（PCG）：www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSPCG。

•向患者及其护理人员强调阅读每次分配阿片类镇痛药时将从其药剂师那里获得的《用药指南》的重要性。

•考虑使用其他工具改善患者，家庭和社区的安全，例如加强患者处方者责任的患者处方者协议。

要获得有关阿片类镇痛药REMS的更多信息以及REMS CME / CE认证列表，请致电1-800-503-0784，或登录www.opioidanalgesicrems.com。 FDA蓝图可在www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSBlueprint上找到。

5.3危及生命的呼吸抑制

据报道，使用阿片类药物会导致严重，危及生命或致命的呼吸抑制，即使按推荐使用也是如此。如果不立即识别和治疗呼吸抑制，可能会导致呼吸停止和死亡。呼吸抑制的管理可能包括密切观察，支持性措施以及使用阿片类药物拮抗剂，具体取决于患者的临床状况[参见剂量过量（ 10 ）] 。阿片类药物引起的呼吸抑制导致的二氧化碳（CO 2 ）滞留会加剧阿片类药物的镇静作用。

虽然在使用Morphabond ER的任何时候都可能发生严重的，危及生命或致命的呼吸抑制，但在治疗开始或剂量增加后，风险最大。密切监测患者的呼吸抑制情况，尤其是在开始使用Morphabond ER并随后增加剂量的治疗的最初24-72小时内。

为了降低呼吸抑制的风险，Morphabond ER的正确剂量和滴定是必不可少的[参见剂量和用法（ 2 ）] 。将患者从另一类阿片类药物转换为患者时，高估Morphabond ER剂量可能导致致命的过量用药。

意外摄入甚至一剂Morphabond ER，尤其是儿童，都可能因过量吗啡而导致呼吸抑制和死亡。

阿片类药物可引起与睡眠有关的呼吸系统疾病，包括中枢性睡眠呼吸暂停（CSA）和与睡眠有关的低氧血症。阿片类药物的使用以剂量依赖性方式增加了CSA的风险。对于患有CSA的患者，请考虑使用最佳方法降低阿片类药物剂量以减少阿片类药物的使用量[参见剂量和用法（2.5） ] 。

5.4新生儿阿片戒断综合征

怀孕期间长期使用Morphabond ER可能导致新生儿停药。与成人类鸦片戒断综合征不同，新生儿类鸦片戒断综合征如果不得到认可和治疗，可能会危及生命，并且需要根据新生儿科专家制定的方案进行管理。观察新生儿是否有新生儿阿片戒断综合征的征兆，并据此进行处理。建议孕妇长时间使用阿片类药物有新生儿阿片戒断综合征的风险，并确保可获得适当的治疗[见在特定人群中使用（ 8.1 ），患者咨询信息（ 17 ） ] 。

5.5与苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂并用的风险

将Morphabond ER与苯二氮卓类药物或其他CNS系统抑制剂（例如非苯二氮卓类镇静剂/催眠药，镇静剂，肌肉松弛剂，全身麻醉药，抗焦虑药，抗精神病药，其他阿片类药物）同时使用可能会导致严重的镇静，呼吸抑制，昏迷和死亡。 ，酒精）。由于存在这些风险，因此这些药物应同时开具处方，以供其他治疗选择不足的患者使用。

观察性研究表明，与单独使用阿片类镇痛药相比，同时使用阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物会增加与药物相关的死亡风险。由于具有相似的药理特性，可以合理预期与其他使用阿片类镇痛药的中枢神经系统抑制药同时使用的风险相似[见药物相互作用（ 7 ）]。

如果决定与阿片类镇痛药同时开具苯二氮杂或其他中枢神经系统抑制剂，则应开出最低有效剂量和最短持续使用时间。在已经接受阿片类镇痛药的患者中，开处方的苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂的起始剂量要比不存在阿片类药物时要低，并根据临床反应进行滴定。如果已经服用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的患者开始使用阿片类镇痛剂，则应开始降低阿片类镇痛剂的初始剂量，并根据临床反应进行滴定。密切关注患者的呼吸抑制和镇静症状和体征。

将Morphabond ER与苯二氮卓类或其他CNS抑制剂（包括酒精和非法药物）一起使用时，向患者和护理人员建议有关呼吸抑制和镇静的风险。建议患者不要驾驶或操作重型机械，直到确定同时使用苯二氮卓类或其他CNS抑制剂的效果为止。筛查患者是否存在滥用药物的风险，包括阿片类药物滥用和滥用，并警告他们与使用其他中枢神经系统抑制药（包括酒精和非法药物）有关的用药过量和死亡风险[请参阅药物相互作用（ 7 ）和患者咨询信息（ 17 ） ] 。

5.6慢性肺病患者或老年人，恶病质或虚弱患者的危及生命的呼吸抑制

禁止在无监测的情况下或在没有复苏设备的情况下，在患有急性或重度支气管哮喘的患者中使用Morphabond ER。

慢性肺病患者： Morphabond ER治疗的患有严重的慢性阻塞性肺疾病或肺心病的患者，以及呼吸储备，低氧，高碳酸血症或既有呼吸抑制显着降低的患者，即使以推荐剂量服用，也会降低包括呼吸暂停在内的呼吸驱动力降低的风险。 Morphabond ER [参见警告和注意事项（ 5.3 ） ] 。

老人，缓存ç抽动，或体弱者： 与较年轻，健康的患者相比，老年人，恶病质或虚弱的患者更有可能发生危及生命的呼吸抑制，因为他们的药代动力学或清除率可能发生了变化[参见警告和注意事项（ 5.3 ） ] 。

密切监视此类患者，尤其是发起和滴定Morphabond ER时，当Morphabond ER与其他药物共同给予的是压低呼吸[见警告和注意事项（ 5.3 ， 5.5 ）]。或者，考虑在这些患者中使用非阿片类镇痛药。

5.7与单胺氧化酶抑制剂的相互作用

单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）可能增强吗啡的作用，包括呼吸抑制，昏迷和神志不清。 Morphabond ER不应在接受MAOI的患者中或停止此类治疗的14天内使用。

5.8肾上腺功能不全

据报道，使用阿片类药物导致肾上腺皮质功能不全的病例，多于使用一个月以上。肾上腺功能不全的表现可能包括非特异性症状和体征，包括恶心，呕吐，厌食，疲劳，虚弱，头晕和低血压。如果怀疑肾上腺功能不全，请尽快通过诊断测试确认诊断。如果诊断出肾上腺功能不全，请使用生理替代剂量的皮质类固醇治疗。使患者断奶，以使肾上腺功能恢复，并继续皮质类固醇治疗直至肾上腺功能恢复。可以尝试使用其他阿片类药物，因为有些病例报道使用了其他阿片类药物，但没有肾上腺功能不全的复发。可用的信息不能确定任何特定的阿片类药物更可能与肾上腺功能不全有关。

5.9严重低血压

Morphabond ER可能导致非卧床患者严重低血压，包括体位性低血压和晕厥。降低血压或同时服用某些中枢神经系统抑制药（例如吩噻嗪或全身麻醉药）已经损害了维持血压能力的患者的风险增加[见药物相互作用（ 7 ）] 。在开始或滴定Morphabond ER剂量后，监测这些患者的低血压迹象。对于有循环休克的患者，Morphabond ER可能会引起血管舒张，从而进一步降低心输出量和血压。循环休克患者应避免使用Morphabond ER。

5.10颅内压增高，脑肿瘤，头部受伤或意识受损的患者使用的风险

对于可能易受颅内CO 2滞留影响的患者（例如，那些有颅内压升高或脑肿瘤的证据的患者），Morphabond ER可能会降低呼吸驱动力，并且所产生的CO 2滞留会进一步增加颅内压。监视此类患者的镇静和呼吸抑制迹象，尤其是在开始使用Morphabond ER治疗时。

阿片类药物也可能使头部受伤患者的临床病情变得模糊。意识障碍或昏迷患者应避免使用Morphabond ER。

5.11胃肠道疾病患者的使用风险

Morphabond ER禁用于患有已知或疑似胃肠道梗阻（包括麻痹性肠梗阻）的患者。

Morphabond ER中的吗啡可能引起Oddi括约肌痉挛。阿片类药物可能导致血清淀粉酶增加。监测包括急性胰腺炎在内的胆道疾病患者的症状是否恶化。

5.12癫痫病患者的癫痫发作风险增加

Morphabond ER中的吗啡可能会增加癫痫发作患者的癫痫发作频率，并可能增加在其他与癫痫发作相关的临床环境中发生癫痫发作的风险。监测有癫痫病史的患者在Morphabond ER治疗期间癫痫发作控制恶化。

5.13提款

身体上依赖阿片类药物的患者不要突然停药Morphabond ER。在对身体依赖的患者中停用Morphabond ER时，逐渐减少剂量。在身体上依赖阿片类药物的患者中，吗啡迅速逐渐减少可能导致戒断综合症和疼痛恢复[见剂量和用法（2.5） ，药物滥用和依赖性（9.3） ] 。

此外，在接受完全阿片类激动剂镇痛剂（包括Morphabond ER）的患者中，避免使用混合的激动剂/拮抗剂（例如喷他佐辛，纳布啡和丁吗啡醇）或部分激动剂（例如丁丙诺啡）。在这些患者中，混合的激动剂/拮抗剂和部分激动剂镇痛药可能会降低镇痛作用和/或可能引起戒断症状[见药物相互作用（ 7 ）] 。

5.14驾驶和操作机械的风险

Morphabond ER可能会损害执行潜在危险活动（如驾驶汽车或操作机器）所需的智力或身体能力。警告患者不要驾驶或操作危险的机器，除非他们能够耐受Morphabond ER的作用并且知道他们将如何对药物做出反应[请参阅患者咨询信息（ 17 ）] 。

6不良反应

在其他部分中描述或更详细地描述了以下严重不良反应：

• 上瘾，滥用和滥用[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
  
• 危及生命的呼吸抑制[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
  
• 新生儿阿片类药物戒断综合征[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]
  
• 与苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂的相互作用[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）]
  
• 肾上腺功能不全[请参阅警告和注意事项（ 5.8 ）]
  
• 严重低血压[请参阅警告和注意事项（ 5.9 ）]
  
• 胃肠道不良反应[请参阅警告和注意事项（ 5.11 ）]
  
• 癫痫发作[请参阅警告和注意事项（ 5.12 ）]
  
• 退出[请参阅警告和注意事项（ 5.13 ）]

6.1临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

Morphabond ER可能会增加发生严重不良反应的风险，例如使用其他阿片类镇痛药观察到的不良反应，包括呼吸抑制，呼吸暂停，呼吸骤停，循环压抑，低血压或休克[见剂量过量（ 10 ）] 。

最常观察到的反应

在临床试验中，硫酸吗啡缓释最常见的不良反应是便秘，头晕，镇静，恶心，呕吐，出汗，烦躁不安和欣快感。

在非卧床患者和未经历严重疼痛的患者中，其中一些影响似乎更为明显。

较少观察到的反应

心血管疾病：心动过速，心动过缓，心

眼疾：视力障碍，视力模糊，复视，瞳孔缩小

胃肠道疾病：口干，腹泻，腹痛，便秘，消化不良

一般疾病和给药部位情况：发冷，感觉异常，浮肿，周围水肿，无力

肝胆疾病：胆绞痛

代谢与营养失调：厌食

肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌肉僵硬，肌肉抽搐

神经系统疾病：晕厥前，晕厥，头痛，震颤，肌肉运动不协调，抽搐，颅内压升高，味觉改变，感觉异常，眼球震颤

精神疾病：躁动，情绪改变，焦虑，抑郁，梦想异常，幻觉，迷失方向，失眠

肾脏和泌尿系统疾病：尿retention留，尿，抗利尿作用

生殖系统和乳房疾病：性欲和/或效能降低

呼吸，胸和纵隔疾病：喉痉挛

皮肤和皮下组织疾病：瘙痒，荨麻疹，皮疹

血管疾病：潮红，低血压，高血压

6.2售后经验

在硫酸吗啡的批准后使用过程中，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

闭经，乏力，支气管痉挛，精神错乱，药物过敏，疲劳，痛觉过敏，高渗，肠梗阻，肝酶升高，肠梗阻，嗜睡，不适，肺水肿，思维障碍，嗜睡和眩晕。

5-羟色胺综合症：在与阿片类药物同时使用5-羟色胺能药物的过程中，已经报告了5-羟色胺综合症的病例，这可能危及生命。

肾上腺皮质功能不全：阿片类药物使用引起肾上腺皮质功能不全的病例已有报道，超过一个月的使用时间更为频繁。

过敏反应：据报道，Morphabond ER中含有过敏性物质。

雄激素缺乏症：长期使用阿片类药物已发生雄激素缺乏症[见临床药理学（ 12.2 ）] 。

7药物相互作用

表1包括与Morphabond ER的临床上显着的药物相互作用。

8在特定人群中的使用

8.1怀孕

风险摘要

怀孕期间长时间使用阿片类镇痛药会导致新生儿阿片类戒断综合征[见警告和注意事项（ 5.4 ） ] 。没有关于孕妇的Morphabond ER的可用数据来告知与药物相关的重大先天缺陷和流产的风险。怀孕期间使用吗啡的已发表研究尚未报道与吗啡和主要的出生缺陷有明确的关联[请参见《人类数据》 。在已发表的动物生殖研究中，在妊娠早期皮下注射吗啡会导致仓鼠和小鼠的神经管缺陷（即脑啡和颅裂症），其剂量为人体每日60 mg的5和16倍（基于体表面积（HDD）），分别是兔的胎儿体重降低和HDD的0.4倍时流产发生率增加，大鼠的HDD的6倍时发育迟缓，小鼠的HDD的16倍时轴向骨骼融合和隐睾症。在器官形成过程中和通过哺乳期给怀孕的大鼠服用硫酸吗啡会导致发osis，体温过低，脑重量下降，幼仔死亡率降低，幼仔体重降低以及对生殖组织的不良影响，其作用是硬盘驱动器的3-4倍；以及后代大脑中长期的神经化学变化，这与行为反应的改变有关，这种反应一直持续到成年期，与HDD相当且少于HDD [见动物数据] 。根据动物数据，告知孕妇胎儿的潜在危险。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

临床注意事项

胎/ N eonatal甲dverseřeactions

怀孕期间出于医学或非医学目的长期使用阿片类镇痛药可能会导致出生后不久新生儿和新生儿阿片类戒断综合征对身体产生依赖性。新生儿阿片类药物戒断综合征表现为烦躁，活动过度和异常的睡眠方式，高声哭闹，震颤，呕吐，腹泻和体重增加。新生儿阿片类药物戒断综合征的发作，持续时间和严重程度根据使用的特定阿片类药物，使用时间，最后一次母体使用的时间和数量以及新生儿对药物的清除率而有所不同。 Observe newborns for symptoms of neonatal opioid withdrawal syndrome and manage accordingly [ see Warnings and Precautions ( 5.4 )].

Labor or Delivery

阿片类药物会穿过胎盘，并可能在新生儿中产生呼吸抑制和心理生理效应。阿片类药物拮抗剂（如纳洛酮）必须能够逆转新生儿中阿片类药物引起的呼吸抑制。 Morphabond ER is not recommended for use in women during and immediately prior to labor, when shorter acting analgesics or other analgesic techniques are more appropriate. Opioid analgesics, including Morphabond ER, can prolong labor through actions that temporarily reduce the strength, duration, and frequency of uterine contractions. However, this effect is not consistent and may be offset by an increased rate of cervical dilatation, which tends to shorten labor.监视分娩期间接触阿片类镇痛药的新生儿是否有过度镇静和呼吸抑制的迹象。

数据

人数据

The results from a population-based prospective cohort, including 70 women exposed to morphine during the first trimester of pregnancy and 448 women exposed to morphine at any time during pregnancy, indicate no increased risk for congenital malformations. However, these studies cannot definitely establish the absence of any risk because of methodological limitations, including small sample size and non-randomized study design.

动物资料

Formal reproductive and developmental toxicology studies for morphine have not been conducted. Exposure margins for the following published study reports are based on a human daily dose of 60 mg morphine using a body surface area comparison (HDD).

Neural tube defects (exencephaly and cranioschisis) were noted following subcutaneous administration of morphine sulfate (35-322 mg/kg) on Gestation Day 8 to pregnant hamsters (4.7 to 43.5 times the HDD). A no adverse effect level was not defined in this study and the findings cannot be clearly attributed to maternal toxicity. Neural tube defects (exencephaly), axial skeletal fusions, and cryptorchidism were reported following a single subcutaneous (SC) injection of morphine sulfate to pregnant mice (100-500 mg/kg) on Gestation Day 8 or 9 at 200 mg/kg or greater (16 times the HDD) and fetal resorption at 400 mg/kg or higher (32 times the HDD). No adverse effects were noted following 100 mg/kg morphine in this model (8 times the HDD). In one study, following continuous subcutaneous infusion of doses greater than or equal to 2.72 mg/kg to mice (0.2 times the HDD), exencephaly, hydronephrosis, intestinal hemorrhage, split supraoccipital, malformed sternebrae, and malformed xiphoid were noted. The effects were reduced with increasing daily dose; possibly due to rapid induction of tolerance under these infusion conditions. The clinical significance of this report is not clear.

Decreased fetal weights were observed in pregnant rats treated with 20 mg/kg/day morphine sulfate (3.2 times the HDD) from Gestation Day 7 to 9. There was no evidence of malformations despite maternal toxicity (10% mortality). In a second rat study, decreased fetal weight and increased incidences of growth retardation were noted at 35 mg/kg/day (5.7 times the HDD) and there was a reduced number of fetuses at 70 mg/kg/day (11.4 times the HDD) when pregnant rats were treated with 10, 35, or 70 mg/kg/day morphine sulfate via continuous infusion from Gestation Day 5 to 20. There was no evidence of fetal malformations or maternal toxicity.

An increased incidence of abortion was noted in a study in which pregnant rabbits were treated with 2.5 (0.8 times the HDD) to 10 mg/kg morphine sulfate via subcutaneous injection from Gestation Day 6 to 10. In a second study, decreased fetal body weights were reported following treatment of pregnant rabbits with increasing doses of morphine (10-50 mg/kg/day) during the pre-mating period and 50 mg/kg/day (16 times the HDD) throughout the gestation period. No overt malformations were reported in either publication; although only limited endpoints were evaluated.

In published studies in rats, exposure to morphine during gestation and/or lactation periods is associated with: decreased pup viability at 12.5 mg/kg/day or greater (2 times the HDD); decreased pup body weights at 15 mg/kg/day or greater (2.4 times the HDD); decreased litter size, decreased absolute brain and cerebellar weights, cyanosis, and hypothermia at 20 mg/kg/day (3.2 times the HDD); alteration of behavioral responses (play, social-interaction) at 1 mg/kg/day or greater (0.2 times the HDD); alteration of maternal behaviors (eg, decreased nursing and pup retrievals) in mice