突变霉素

突变霉素说明

丝裂霉素（也称为丝裂霉素和/或丝裂霉素-C）是一种从caespitosus链霉菌肉汤中分离的抗生素，已显示具有抗肿瘤活性。该化合物是热稳定的，具有高熔点，并且可自由溶于有机溶剂。

Mutamycin®（丝裂霉素）注射是丝裂霉素和甘露糖醇，其中，当用无菌水复溶注射提供了用于静脉内给药的溶液的无菌干燥混合物。每个小瓶包含5 mg丝裂霉素和10 mg甘露醇，或20 mg丝裂霉素和40 mg甘露醇，或40 mg丝裂霉素和80 mg甘露醇。每毫升重构溶液将包含0.5 mg丝裂霉素，pH值在6.0和8.0之间。

丝裂霉素是蓝紫色结晶粉末，其分子式为C 15 H 18 N 4 O 5 ，分子量为334.33。其化学名称为7-氨基-9α-甲氧基米托ane烷，具有以下结构式：

突变霉素-临床药理学

丝裂霉素选择性抑制脱氧核糖核酸（DNA）的合成。鸟嘌呤和胞嘧啶含量与丝裂霉素诱导的交联程度相关。在药物的高浓度下，细胞RNA和蛋白质的合成也受到抑制。

在人类中，静脉内给药后丝裂霉素迅速从血清中清除。推注30毫克后将血清浓度降低50％所需的时间为17分钟。静脉注射30 mg，20 mg或10 mg后，最高血清浓度分别为2.4 mcg / mL，1.7 mcg / mL和0.52 mcg / mL。清除主要通过肝脏中的新陈代谢来实现，但是新陈代谢也发生在其他组织中。清除率与最大血清浓度成反比，因为认为降解途径饱和。

大约10％剂量的丝裂霉素原样排泄在尿液中。由于在相对较低的剂量下代谢途径已饱和，因此尿中排泄的剂量百分比随剂量增加而增加。在儿童中，静脉给予丝裂霉素的排泄是相似的。

动物毒理学

已经发现丝裂霉素在大鼠和小鼠中是致癌的。在接近人体建议剂量的情况下，雄性Sprague-Dawley大鼠的肿瘤发生率增加100％以上，而雌性瑞士小鼠的肿瘤发生率增加50％以上。

霉素的适应症和用法

Mutamycin®（丝裂霉素）注射不推荐为单剂，主要疗法。业已证明，与其他批准的化疗药物联合使用，它可用于治疗胃或胰腺弥漫性腺癌，当其他方法失败时，可作为姑息治疗。不建议使用丝裂霉素替代适当的手术和/或放射疗法。

禁忌症

过去对丝裂霉素过敏或特异反应的患者禁用丝裂霉素。

丝裂霉素是血小板减少症，凝血障碍或由于其他原因引起的出血倾向增加的患者的禁忌症。

警告事项

在治疗期间和之后，必须仔细频繁地观察接受丝裂霉素治疗的患者。

丝裂霉素的使用导致骨髓抑制的高发生率，特别是血小板减少症和白细胞减少症。因此，在治疗过程中以及治疗后至少八周应重复进行以下研究：血小板计数，白细胞计数，差异和血红蛋白。血小板计数低于100,000 / mm 3或WBC低于4,000 / mm 3或两者中的任何一种进行性降低的迹象表明，除非血细胞计数恢复至这些水平以上，否则应停止进一步治疗。

应告知患者该药的潜在毒性，特别是骨髓抑制作用。据报道，由于该药物引起的白细胞减少症，导致败血病导致死亡。

应观察接受丝裂霉素的患者有肾脏毒性的证据。血清肌酐大于1.7 mg的患者不应使用丝裂霉素。

怀孕使用

尚未确定在孕妇中安全使用丝裂霉素。在动物研究中已经注意到了畸形变化。丝裂霉素对生育的影响尚不清楚。

预防措施

据报道，在先前或同时接受丝裂霉素治疗的患者中，服用长春花生物碱后，出现了急性呼吸急促和严重的支气管痉挛。注射长春花生物碱后几分钟到几小时内就会发生这种急性呼吸窘迫。每种药物的总剂量差异很大。支气管扩张药，类固醇和/或氧气可缓解症状。

已经报道了接受丝裂霉素联合其他化学疗法并在围手术期维持在大于50％的F10 2浓度的患者中的一些成人呼吸窘迫综合征病例。因此，应谨慎使用仅足够的氧气以提供足够的动脉饱和度，因为氧气本身对肺有毒。应特别注意液体的平衡，并应避免水份过多。

膀胱内给药（未批准的给药途径）已有膀胱纤维化/收缩的报道，在极少数情况下，需要行膀胱切除术。

护理母亲

丝裂霉素是否从人乳中排泄尚不明确。由于许多药物会从人乳中排出，并且由于使用丝裂霉素对哺乳婴儿可能产生严重的不良反应，因此建议在接受丝裂霉素治疗时应停止护理。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

65岁及以上患者的丝裂霉素临床研究数据不足，无法确定他们与年轻患者的反应是否不同。上市后的监测表明，老年患者可能比年轻患者更容易受到注射部位反应（见不良反应：皮被和粘液膜毒性）和超敏反应。通常，在给老年患者开药时应谨慎行事，以反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

不良反应

骨髓毒性

这是最常见和最严重的毒性反应，在937例患者中有605例发生（64.4％）。血小板减少和/或白细胞减少症可能在治疗开始后8周内的任何时间发生，平均时间为4周。停止治疗后的恢复在10周内。约25％的白细胞减少或血小板减少症发作未恢复。丝裂霉素产生累积性骨髓抑制。

皮被和粘液膜毒性

这发生在大约4％的丝裂霉素治疗患者中。注射部位的蜂窝组织炎已有报道，偶有严重。口腔炎和脱发也经常发生。皮疹很少报道。然而，该药物最重要的皮肤病学问题是如果在注射过程中渗出该药物会导致坏死和随之而来的组织脱落。无论有无刺痛感或烧灼感，甚至在吸注注射针头有足够的血液回流时，都可能发生外溢。有报道称丝裂霉素注射后数周至数月，注射部位或远离注射部位的红斑和/或溃疡延迟出现，即使在给药过程中未观察到明显的外渗迹象。在某些情况下，需要植皮。老年患者可能比年轻患者更容易受到注射部位反应的影响（请参阅预防措施：老年用药）。

肾毒性

在1,281例患者中，有2％的肌酐升高具有统计学意义。总剂量或治疗持续时间与肾功能不全程度之间似乎没有相关性。

肺毒性

这种情况很少发生，但可能很严重，可能危及生命。呼吸困难伴非生产性咳嗽和影像学证据显示肺浸润可能表明丝裂霉素诱导的肺毒性。如果消除了其他病因，则应停止丝裂霉素治疗。类固醇已被用于治疗这种毒性，但尚未确定治疗价值。已经报道了接受丝裂霉素联合其他化学疗法并在围手术期维持在大于50％的F10 2浓度的患者中的一些成人呼吸窘迫综合征病例。

溶血性尿毒症综合征（HUS）

据报道，接受全身性丝裂霉素治疗的患者中，这种严重的化学并发症包括微血管性溶血性贫血（血细胞比容≤25％），血小板减少症（≤100,000/ mm 3 ）和不可逆的肾衰竭（血清肌酐≥1.6mg/ dL）。 98％的综合征患者发生微血管溶血，外周血涂片上有碎裂的红细胞。该综合征的其他较不常见的并发症可能包括肺水肿（65％），神经系统异常（16％）和高血压。在接受血液制品输注的一些患者中，已经报道了与HUS相关的症状加重。该综合征与高死亡率（52％）有关。

以丝裂霉素为单一药物或与其他细胞毒性药物联合进行全身治疗时，该综合征可随时发生。据报道，接受细胞毒性药物（不包括丝裂霉素）组合的患者中的HUS发生频率较低。在研究的83位患者中，有72位总剂量超过丝裂霉素60毫克时发展为综合征。因此，应严密监测接受≥60 mg丝裂霉素的患者的原因不明的贫血，其外周血涂片上的细胞碎片，血小板减少和肾功能下降。

该综合征的发病率尚未确定。

该综合征的治疗尚在研究中。

心脏毒性

充血性心力衰竭，经常用利尿剂和强心苷有效治疗，鲜有报道。几乎所有经历过这种副作用的患者都曾接受过阿霉素治疗。

丝裂霉素引起的急性副作用是发烧，厌食，恶心和呕吐。它们发生在1,281名患者中约14％。

其他

头痛，视力模糊，精神错乱，嗜睡，晕厥，疲劳，浮肿，血栓性静脉炎，呕血，腹泻和疼痛。这些似乎与剂量无关，并且与药物没有明确关系。它们可能是由于原发性或转移性疾病过程引起的。据报道，病态和乏力是上市后监视的一部分。膀胱内注射已报告了膀胱纤维化/收缩（参见注意事项）。

突变霉素的剂量和给药

在溶液和容器允许的情况下，给药前应目视检查肠胃外药品是否存在颗粒物和变色。

丝裂霉素应仅静脉内给药，注意避免该化合物外渗。如果外渗发生，可能会导致蜂窝织炎，溃疡和脱落。

每个小瓶包含5 mg丝裂霉素和10 mg甘露醇，20 mg丝裂霉素和40 mg甘露醇或40 mg丝裂霉素和80 mg甘露醇。要给药，分别添加10 mL，40 mL或80 mL无菌注射用水。摇动溶解。如果产品不能立即溶解，请在室温下静置直至获得溶液。

从以前的任何化疗中完全恢复血液学（请参阅剂量调整指南）后，可以每隔6至8周使用以下剂量方案：

通过功能正常的静脉导管以单剂量静脉注射20 mg / m 2 。

由于累积的骨髓抑制，丝裂霉素的每个疗程后应重新评估患者，如果患者出现任何毒性，应减少剂量。尚未显示大于20 mg / m 2的剂量更有效，并且比较低剂量的毒性更大。

建议使用以下时间表作为剂量调整的指南：

在白细胞计数恢复至4000 / mm 3且血小板计数恢复至100,000 / mm 3之前，不得重复给药。当丝裂霉素与其他骨髓抑制剂联合使用时，应相应调整剂量。如果在接受两个疗程的丝裂霉素治疗后疾病继续恶化，则应停止使用该药物，因为反应的机会很小。

稳定性

1. 室温下储存的未重组丝裂霉素对于包装上标明的批次寿命是稳定的。避免过热（超过40°C，104°F）。
2. 用注射用无菌水重构至浓度为0.5 mg / mL，丝裂霉素在冷藏后可稳定保存14天或在室温下稳定7天。
3. 在室温下在各种静脉输液中稀释至每毫升20至40微克的浓度：

   静脉输液	稳定性
   0.9％氯化钠注射液	12小时
   乳酸钠注射液	24小时

4. 在30mL 0.9％氯化钠注射液的丝裂霉素（5mg至15毫克）和肝素（1000单位至10,000单位）的组合是在室温下稳定48小时。

应考虑适当处理和处置抗癌药物的程序。关于此主题的一些指南已经发布。 1-8没有普遍同意准则中建议的所有步骤都是必要或适当的。

莫他霉素如何供应

Mutamycin®（丝裂霉素）注射USP

NDC 69448-001-05-每个琥珀色小瓶包含5 mg丝裂霉素，单独包装在单个纸箱中。

NDC 69448-002-11-每个琥珀色小瓶包含20 mg丝裂霉素，单独包装在单个纸箱中。

NDC 69448-003-38-每个琥珀色小瓶包含40 mg丝裂霉素，单独包装在单个纸箱中。

储存：将干粉储存于25°C，允许在15°C至30°C之间的偏移，并避光。避免超过40°C（104°F）的过热。保护配制好的溶液避光。将溶液存储在2°至8°C（36°至46°F）的冷藏条件下，14天后丢弃。如果未冷藏，请在7天后丢弃。

参考文献

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制造用于：

雅阁生物制药公司

斯莱特路1009号套房210-B，

美国北卡罗来纳州达勒姆市27703。

由制造：

Intas Pharmaceuticals Limited，

艾哈迈达巴德– 380 009，印度。

10 0823 0 668295

发行-2016年9月

纸箱标签-Mutamycin®（丝裂霉素）注射用USP 40毫克/瓶

NDC 69448- 003 -38

突变霉素®
（丝裂霉素）注射用USP
40毫克

仅Rx

警告：
必须避免IV进行管理
软组织挫伤

纸箱标签-Mutamycin®（丝裂霉素）注射用USP 20毫克/瓶

NDC 69448- 002 -11

突变霉素®
（丝裂霉素）注射用USP
20毫克

仅Rx

警告：
必须避免IV进行管理
软组织挫伤

纸箱标签-Mutamycin®（丝裂霉素）注射用USP 5毫克/瓶

NDC 69448- 001 -05

突变霉素®
（丝裂霉素）注射用USP
5毫克

仅Rx

警告：
必须避免IV进行管理
软组织挫伤