纳西兰的适应症和用法

Nayzilam用于急性发作的间歇性刻板发作的急性治疗（即癫痫发作，急性重复性发作），与12岁及以上的癫痫患者的常规发作方式不同。

Nayzilam剂量和给药

给药前的说明

Nayzilam处方者应在开始治疗之前考虑以下事项：

对于苯二氮卓类药物可能导致呼吸抑制的风险较高的患者，在使用奈齐拉姆治疗之前，应考虑在医疗保健专业监督下给予奈齐拉姆治疗；这种给药可以在没有癫痫发作的情况下进行[见警告和注意事项（5.2） ] 。

在治疗之前，医疗保健专业人员应指导服用Nayzilam的个人有关如何识别癫痫发作和如何正确使用该产品的方法[请参阅患者咨询信息：管理信息（17） ] 。应该建议患者和护理人员仔细阅读“使用说明”，以获取有关如何正确使用奈西兰的完整指导。

剂量信息

仅通过鼻腔途径管理内齐拉姆。

初始剂量：将一剂喷雾剂（5 mg剂量）喷入一个鼻孔。

第二次剂量（如果需要）：如果患者对初始剂量没有反应，则可在10分钟后向相反的鼻孔再喷一剂（5毫克剂量）。

如果患者呼吸困难或在癫痫发作期间出现过度镇静，而这种过度镇静不适合患者，则不应再给予第二剂奈非拉姆[见警告和注意事项（5.2） ]。

最大剂量和治疗频率：一次发作时，请勿使用超过2剂的奈孜拉姆。

建议使用Nayzilam每三天治疗不超过一集，每月不超过5次[见药物滥用和依赖性（9.4） ] 。

剂型和优势

Nayzilam以单剂量鼻喷雾剂的形式提供，在0.1 mL溶液中包含5 mg咪达唑仑。

禁忌症

Nayzilam禁用于以下患者：

• 已知对咪达唑仑的超敏反应。
• 急性窄角型青光眼[见警告和注意事项（5.6） ]。

警告和注意事项

与阿片类药物同时使用的风险

并用苯二氮卓类药物（包括奈齐拉姆）和阿片类药物可能会导致严重的镇静作用，呼吸抑制，昏迷和死亡。由于存在这些风险，因此应为苯二氮卓类药物和阿片类药物预留相应的处方，以供其他治疗选择不足的患者使用。

观察性研究表明，与单独使用阿片类药物相比，同时使用阿片类镇痛药和苯并二氮杂类会增加与药物相关的死亡风险。如果决定将奈西兰与阿片类药物同时开处方，则开出最低有效剂量和同时使用的最短时间，并密切注意患者的呼吸抑制和镇静症状和体征。向患者和护理人员建议当奈西兰与阿片类药物联合使用时出现呼吸抑制和镇静的风险[见药物相互作用（7.2） ] 。

心脏呼吸不良反应的风险

服用咪达唑仑后出现严重的心肺不良反应。这些包括呼吸抑制，气道阻塞，氧饱和度下降，呼吸暂停，呼吸停止和/或心脏停止，有时会导致死亡或永久性神经损伤。还很少有报告指出在诊断或手术操作期间或之后需要治疗的降压发作，尤其是在血流动力学不稳定的患者中。服用麻醉药的患者低血压发生率更高。通气，气道阻塞或呼吸暂停的危险在老年患者和患有慢性疾病或肺储备下降的患者中更大[见在特定人群中使用（8.5） ] ；患有慢性阻塞性肺疾病的患者对咪达唑仑的呼吸抑制作用高度敏感。

在临床试验中，使用奈孜拉姆观察到呼吸抑制[见不良反应（6.1） ] 。在临床试验中，没有报道由奈兹拉姆引起的心脏或呼吸骤停。

与其他中枢神经抑制药或中度或强CYP3A4抑制剂同时使用引起的中枢神经系统抑制

包含咪达唑仑的药物产品（包括奈齐拉姆）具有中枢神经系统抑制作用。

与其他中枢神经系统抑制剂同时使用的风险

处方医师必须考虑与酒精或其他中枢神经系统抑制剂一起使用可能增加中枢神经系统抑制作用的可能性，并向患者和/或护理人员提出适当的建议[见警告和注意事项（5.1）。 [毒品滥用和依赖性（9.3） ] 。

同时使用巴比妥类药物，酒精或其他中枢神经系统抑制剂可能会增加换气不足，气道阻塞，血氧饱和度或呼吸暂停的风险，并可能导致深刻和/或长期的药物作用[见药物相互作用（7.3） ]。

与中度或强CYP3A4抑制剂同时使用的风险

与中度或强效CYP3A4酶抑制剂并用可能会延长镇静作用，因为咪达唑仑的暴露量要高得多[见药物相互作用（7.2）和临床药理学（12.2） ]。

自杀行为和观念

服用抗癫痫药物（AED）（包括奈齐拉姆）会增加服用这些药物用于任何适应症的患者发生自杀念头或行为的风险。应监测接受任何AED治疗的任何适应症患者的抑郁症，自杀念头或行为和/或情绪或行为的任何异常变化的出现或恶化。

对199种安慰剂对照的11种不同AED的临床试验（单一疗法和辅助疗法）的汇总分析显示，随机分配到其中一种AED的患者发生自杀的风险约为两倍（调整后相对风险1.8，95％CI：1.2，2.7）。与随机接受安慰剂的患者相比。在这些中位治疗时间为12周的试验中，在27,863例接受AED治疗的患者中，自杀行为或意念的估计发生率为0.43％，相比之下，在1,029例接受安慰剂治疗的患者中，自杀行为或意念的发生率为0.24％，增加了约一倍。每530名接受治疗的患者有自杀念头或行为。在试验中，接受药物治疗的患者中有四种自杀，而在接受安慰剂治疗的患者中没有自杀，但是数量太少，无法得出有关药物对自杀影响的任何结论。

最早在开始使用AED进行药物治疗后一周，就观察到AED产生自杀念头或行为的风险增加，并且一直持续到所评估的治疗期间。由于分析中包括的大多数试验都没有超过24周，因此无法评估24周后有自杀念头或行为的风险。在所分析的数据中，自杀想法或行为的风险在药物之间通常是一致的。发现具有不同作用机制且适应症范围广泛的AED会增加患病风险，这表明该风险适用于用于任何适应症的所有AED。在所分析的临床试验中，该风险因年龄（5-100岁）而没有显着变化。表1通过指示显示了所有评估的AED的绝对和相对风险。

在癫痫症的临床试验中，自杀想法或行为的相对风险高于在精神病或其他疾病的临床试验中，但对于癫痫症和精神病指征，绝对风险差异相似。

任何考虑开用咪达唑仑或其他抗癫痫药的人必须在自杀念头或行为的风险与未治疗疾病的风险之间取得平衡。开具AED的癫痫病和许多其他疾病本身与发病率和死亡率以及自杀念头和行为的风险增加有关。如果在治疗过程中出现自杀念头和行为，则处方者需要考虑在任何给定患者中这些症状的出现是否与所治疗的疾病有关。

认知功能受损

咪达唑仑，包括奈齐拉姆，在给药后数小时内与部分或完全召回障碍的高发生率相关。从咪达唑仑的作用中恢复的总测试不能用来预测压力下的反应时间。建议不要让任何人操作危险的机械或机动车辆，直到睡意等药物作用消退并且在病情允许的情况下。对于小儿患者，应格外小心以确保安全的行走。

青光眼

包括Nayzilam在内的苯二氮卓类药物可增加青光眼患者的眼内压。没有眼部疾病的患者眼压的测量显示，咪达唑仑诱导后有中等程度的降低。 Nayzilam仅在接受适当治疗的情况下才可用于开角型青光眼患者。开角型青光眼患者可能需要在接受Nayzilam治疗后评估其眼科状态。窄角型青光眼患者禁忌纳西兰。

其他不良反应

当将咪达唑仑用于镇静时，已报道了诸如激动，不自主运动（包括强直/阵挛运动和肌肉震颤），过度活跃和好斗的反应。这些反应可能是由于咪达唑仑的剂量不足或过量或给药不当引起的。但是，应考虑脑缺氧或真正的悖论反应的可能性。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下严重不良反应：

• 与阿片类药物同时使用的风险[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 心脏呼吸不良反应的风险[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 与其他CNS抑制剂或中度或强效CYP3A4抑制剂同时使用可导致CNS抑郁症[参见警告和注意事项（5.3） ]
• 自杀行为和想法[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 认知功能受损[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 青光眼[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 其他不良反应[请参阅警告和注意事项（5.7） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

研究了Nayzilam在292名癫痫的成年和青少年患者中用于单个癫痫发作的门诊治疗（研究1） [见临床研究（14） ] 。该研究分两个阶段进行：开放标签的测试剂量阶段，然后是双盲，安慰剂对照的比较阶段。进入比较期（N = 201）的患者的平均年龄为33岁，女性为51％，白人为95％。

表2列出了在比较研究阶段1中，有2％或更多的接受Nayzilam治疗的患者发生的不良反应，其发生率高于接受安慰剂治疗的患者。

对于在研究1的“测试剂量阶段”中外周血氧饱和度下降的患者，下降通常是短暂的。在测试剂量阶段外周血氧饱和度降低的两名患者（一名患有睡眠呼吸暂停史，一名患有并发癫痫发作）需要治疗性补充氧气。

药物相互作用

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕暴露登记

有一个怀孕暴露注册表可以监视怀孕期间接触抗癫痫药物（AED）（例如Nayzilam）的妇女的怀孕结局。通过拨打1-888-233-2334或访问http://www.aedpregnancyregistry.org/来鼓励怀孕期间服用Nayzilam的妇女加入北美抗癫痫药物（NAAED）怀孕登记系统。

风险摘要

尚无关于奈齐拉姆的孕妇的适当对照研究。

现有数据表明，苯二氮杂类与先天性异常风险的明显增加无关。尽管一些早期的流行病学研究表明，怀孕期间使用苯二氮卓类药物与先天性异常（如唇裂和/或pa裂）之间存在关联，但这些研究存在很大局限性。最近完成的关于在怀孕中使用苯二氮卓类药物的研究尚未一致地证明特定先天性异常的风险增加。没有足够的证据来评估怀孕期间接触苯二氮卓类药物对神经发育的影响。

对于妊娠中期和中期或分娩前或分娩期间接触苯二氮卓类药物有临床考虑。这些风险包括胎儿活动和/或胎儿心率变异性降低，“婴儿软综合症”，依赖和戒断（请参阅临床注意事项和人类数据）。

咪达唑仑在器官形成期间向大鼠和兔子给药，或在妊娠后期以及整个哺乳期向大鼠给药咪达唑仑的剂量大于临床使用剂量，不会对发育产生任何明显的不利影响（请参阅动物数据）。但是，咪达唑仑和其他苯并二氮杂的已发表数据表明，在临床相关剂量的产前或产后早期暴露后，动物可能会出现神经元细胞死亡以及对动物神经行为和免疫功能的长期影响。只有在对母亲的潜在好处足以证明对胎儿的潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用奈西兰。建议孕妇和育龄妇女对胎儿的潜在危险。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

临床注意事项

胎儿/新生儿不良反应

在妊娠后期服用苯二氮卓类药物的母亲所生的婴儿在出生后可能会产生依赖性，并随后戒断。戒断或新生儿戒酒综合征的临床表现可能包括高渗，反射亢进，换气不足，易怒，震颤，腹泻和呕吐。这些并发症可在分娩后不久至出生后3周出现，并持续数小时至数月不等，具体取决于依赖程度和苯二氮卓类药物的药代动力学。症状可能是轻度，短暂或严重的。尚未确定新生儿戒断综合征的标准治疗方法。观察在妊娠后期阶段子宫内暴露于奈齐拉姆的新生儿的戒断症状，​​并据此进行处理。

人工与分娩

分娩前或分娩时立即服用苯二氮卓类药物可导致婴儿软综合症，其特征是嗜睡，体温过低，肌张力低下，呼吸抑制和进食困难。软盘婴儿综合征主要发生在出生后的头几个小时内，可能持续长达14天。观察暴露的新生儿的这些症状，并进行相应处理。

数据

人数据

先天性异常

尽管尚无足够的关于奈齐拉姆在孕妇中的研究，但仍存在有关苯二氮卓类的信息。 Dolovich等。发表了一项包含23项研究的荟萃分析，这些研究检查了妊娠头三个月苯二氮卓类药物暴露的影响。荟萃分析中的23项研究中有11项考虑使用氯二氮卓和地西epa，而不使用其他苯并二氮杂。作者分别考虑了病例对照研究和队列研究。队列研究的数据并未显示出重大畸形（OR 0.90； 95％CI 0.61–1.35）或口腔裂（OR 1.19； 95％CI 0.34–4.15）的风险增加。病例对照研究的数据表明，苯二氮卓类药物与主要畸形（OR 3.01，95％CI 1.32-6.84）和口腔裂口（OR 1.79； 95％CI 1.13-2.82）之间存在关联。这项荟萃分析的局限性包括分析中报告的数量很少，而且大多数分析口腔裂口和严重畸形的病例仅来自三项研究。这项荟萃分析的后续研究包括3项新的队列研究，研究了重大畸形的风险，以及一项考虑了心脏畸形的研究。作者发现没有新的研究发现有口腔裂的结果。在添加了新的研究后，孕早期暴露于苯二氮卓类药物的主要畸形的比值比为1.07（95％CI 0.91-1.25）。

新生儿退缩和软性婴儿综合征

据报道，在妊娠后期和围产期，新生儿退缩综合征和症状表明与服用苯二氮卓类药物有关的软性婴儿综合征。已发表的科学文献中的发现表明，苯二氮卓类药物的主要新生儿副作用包括镇静和依赖戒断症状。观察性研究的数据表明，胎儿暴露于苯二氮卓类药物与新生儿肌张力低下，呼吸系统疾病，通气不足，Apgar评分低和新生儿戒断综合征等不良事件有关。

动物资料

当咪达唑仑（0、0.2、1或4 mg / kg /天）在器官发生期间静脉内给予怀孕的大鼠时，未观察到对胚胎胎儿发育的不利影响。测试的最高剂量与母体毒性的最低证据相关，基于人体表面积（mg / m 2 ），约为最大推荐人剂量（MRHD）10 mg的4倍。

当在器官发生期间向兔静脉内施用咪达唑仑（0、0.2、0.6和2 mg / kg /天）时，未见对胚胎胎儿发育的不利影响。高剂量与母体毒性无关，以mg / m 2为基础约为MRHD的4倍。

当在妊娠后期和整个哺乳期对雌性大鼠静脉给予咪达唑仑（0、0.2、1或4 mg / kg /天）时，在后代中没有明显的不良反应。高剂量与母体毒性无关，以mg / m 2为基础约为MRHD的4倍。

在已发表的动物研究中，据报道，对苯二氮卓类药物（包括咪达唑仑）或增强GABA能神经传递给新生大鼠的其他药物的使用，在与控制人类癫痫发作有关的血浆浓度下会导致发育中的大脑广泛发生凋亡性神经变性。在大鼠中（出生后0至14天）易受这些变化的影响的窗口包括与人类妊娠晚期相适应的一段大脑发育时期。

哺乳期

风险摘要

咪达唑仑从人乳中排出。尚未进行评估咪达唑仑对母乳喂养婴儿或对乳汁产生/排泄的影响的研究。上市后的经验表明，服用苯二氮卓类药物（例如Nayzilam）的母亲的母乳喂养婴儿可能有嗜睡，嗜睡和吮吸不良的影响。

应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Nayzilam的临床需求以及咪达唑仑或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

Nayzilam的安全性和有效性已在12至17岁的年龄组中进行了评估。奈兹拉姆在这一年龄段的使用得到了充分的和良好控制的奈瑟拉姆在患有癫痫发作的成年人和青少年中的证据的支持[见临床研究（14） ]以及成年和儿科患者的药代动力学和安全性数据[见临床药理学（（12.3） ] 。

尚未确定12岁以下儿童患者的安全性和有效性。

老人用

Nayzilam的安全性和有效性研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。老年患者对咪达唑仑及其代谢产物的消除半衰期更长，这可能导致长时间的药物暴露。老年患者的药物分布可能改变；肝和/或肾功能减弱；而70岁以上的受试者可能特别敏感[请参阅临床药理学（12.3） ]。在与心肺抑郁相适应的情况下，对老年患者进行肌内（IM）咪达唑仑的死亡报告很少见[见警告和注意事项（5.2） ]。在大多数情况下，患者还接受了其他能够抑制呼吸的中枢神经系统抑制剂，尤其是麻醉药[见警告和注意事项（ 5.1，5.3） ]。建议密切监测老年患者。

肾功能不全

根据对服用Nayzilam的患者进行的群体药代动力学分析，与轻度肾功能不全的受试者相比，咪达唑仑和1-OH咪达唑仑的药代动力学预期相似。 Nayzilam的安全性和有效性研究不包括严重肾功能不全的患者，在临床研究中没有足够的中度肾功能不全的受试者进行人群药代动力学分析。中度和重度肾功能不全的患者对咪达唑仑及其代谢产物的清除速度可能较慢，这可能导致长时间的药物暴露[见临床药理学（12.3） ]。

充血性心力衰竭

充血性心力衰竭患者消除咪达唑仑的速度较慢，这可能导致长时间的药物暴露[见临床药理学（12.3） ] 。

药物滥用和依赖性

受控物质

Nayzilam含有苯二氮卓咪达唑仑，这是《管制物质法》附表IV管制物质。

滥用

苯二氮卓类药物（如咪达唑仑）可能会受到滥用。滥用是指故意将药物非治疗性地使用，甚至一次以达到所需的心理或生理效果。关于咪达唑仑的药物滥用和依赖潜力的现有数据表明，它的滥用潜力至少等于地西epa。

Nayzilam的药理特性与受控物质法附表IV中列出的其他苯并二氮杂卓的药理特性相似，尤其是通过其对GABA A受体的作用增强GABA能传递，从而导致镇静和嗜睡。

咪达唑仑在灵长类动物模型中主动自我管理，用于评估精神活性药物的正增强作用。服用5至10周后，咪达唑仑对食蟹猴产生了轻度至中度强度的身体依赖性。

在有苯二氮卓娱乐性药物使用史的成年受试者中，将奈西兰与口服咪达唑仑糖浆进行了与滥用相关的主观效果评估。 Nayzilam和口服咪达唑仑糖浆之间在主观阳性作用（即，喜欢药物，总体喜欢药物，再次服用药物和高）方面未观察到统计学上显着或临床相关的差异。但是，奈西兰对所有这些措施的主观积极影响要明显大于安慰剂，这证实奈西兰具有滥用的可能性。在两个咪达唑仑组中，嗜睡的发生率相似，但与口服咪达唑仑糖浆（占4％至8.5％）相比，纳唑仑的欣快情绪发生率更高（4％至16％）。

依存关系

身体依赖性是一种适应性状态，其表现为特定的戒断综合症，该综合症可以通过突然停止，迅速降低剂量，降低药物的血药水平和/或施用拮抗剂来产生。

苯二氮卓类药物可引起身体依赖性。身体依赖性会导致突然停药的患者出现戒断症状。长期服用咪达唑仑后，突然出现戒断症状（即抽搐，幻觉，震颤，腹部和肌肉抽筋，呕吐和出汗），其特征与巴比妥类药物和酒精相似。

长期使用

不建议将Nayzilam长期用作抗惊厥药，因为它可能发展为对咪达唑仑的耐受性。在临床试验中，使用Nayzilam治疗患者的频率不超过每3天一次。

长期每天服用苯二氮卓类药物可能会增加强直阵挛性癫痫发作的频率和/或严重程度，从而需要增加标准的抗惊厥药物的剂量。在这种情况下，慢性苯二氮卓类药物的突然戒断也可能与癫痫发作的频率和/或严重程度的暂时增加有关。

过量

病征

报道的咪达唑仑过量使用与其他苯二氮卓类药物相似，包括镇静，嗜睡，神志不清，协调性受损，反射减弱，昏迷以及对生命体征的不良影响。

治疗

咪达唑仑过量的治疗与其他苯二氮卓类药物过量的治疗相同。应监测呼吸，脉搏和血压，并应采用一般的支持措施。应注意维持呼吸道通畅和通气支持，包括氧气管理。应该开始静脉输液。如果发生低血压，治疗可能包括静脉输液，重新定位，根据临床情况适当使用升压药（如果有指示）以及其他适当的对策。没有关于腹膜透析，强制利尿或血液透析在咪达唑仑过量治疗中是否有价值的信息。

氟马西尼是一种特殊的苯并二氮杂-受体拮抗剂，可完全或部分逆转苯并二氮杂effects的镇静作用，可用于已知或怀疑纳西兰过量的情况。有轶事报道氟米西尼对儿科患者给药后与咪达唑仑有关的不良血流动力学反应。在给予氟马西尼之前，应采取必要措施以确保气道安全，确保足够的通风并建立足够的静脉通路。在某些高风险患者中，苯二氮卓类药物作用的逆转可能与癫痫发作有关。处方者应意识到与氟马西尼治疗有关的癫痫发作风险，尤其是长期使用苯二氮卓类药物的患者。在苯二氮卓类药物过量的情况下给予氟马西尼可导致戒断和不良反应，包括增加癫痫发作。通常不建议将其用于癫痫患者。

Nayzilam说明

Nayzilam包含咪达唑仑，一种苯二氮卓类化合物。咪达唑仑在化学上被称为8-氯-6-（o-氟苯基）-1-甲基-4H-咪唑并[1,5-a] [1,4]苯并二氮杂pine具有以下结构：

经验式为代表分子量为325.8的C 18 H 13 ClFN 3 。 USP咪达唑仑为白色或微黄色结晶粉末，几乎不溶于水，溶于甲醇，可自由溶于丙酮和乙醇。

Nayzilam鼻喷雾剂是透明，无色至微黄色的液体。每个单剂量Nayzilam单元都用于鼻腔给药，并在0.1 mL含乙醇的溶液中递送5 mg咪达唑仑； PEG-6甲醚；聚乙二醇400;丙二醇和纯净水。

溶液的pH范围约为5.0至9.0。

Nayzilam-临床药理学

作用机理

咪达唑仑的确切作用机理尚未完全明了，但据认为涉及增强GABA能神经传递，这是由于在GABA A受体的苯二氮卓部位的结合所致。

药效学

咪达唑仑及其代谢产物的药效学性质与其他苯二氮卓类药物相似，包括镇静，抗焦虑，记忆消除和催眠作用。咪达唑仑对中枢神经系统的作用取决于给药剂量，给药途径以及是否存在其他药物。

Nayzilam的治疗与镇静措施和精神运动表现的措施有关[见警告和注意事项（5.3） ]。镇静和精神运动损伤的作用通常在给药后10分钟内开始发生，在给药后30分钟至2小时内观察到峰值效应。给药后4小时，药效学作用通常恢复到接近基线水平。

药代动力学

药代动力学

根据人群药代动力学分析，癫痫患者的咪达唑仑血浆暴露量（C max和AUC）与剂量的5.0 mg至15 mg，推荐最大总剂量（5 mg初始剂量+ 5 mg第二次）的0.5倍和1.5倍成正比剂量）。

吸收性

鼻腔给予健康成人单次5 mg咪达唑仑后，咪达唑仑被吸收，中位T max （范围）为17.3分钟（7.8至28.2分钟）；咪达唑仑平均C max和AUC0 -∞分别为54.7（±30.4）ng / mL和126.2（±59）ng·hr / mL。平均绝对生物利用度约为44％。

分配

在成人和儿科患者中，咪达唑仑约97％与血浆蛋白结合，主要是白蛋白。在健康志愿者中，1-羟基咪达唑仑的结合程度为89％。

咪达唑仑的估计总分发量为226.5L。

在人类中，已证明咪达唑仑可穿过胎盘并进入胎儿循环，并已在人乳和脑脊液中检测到[见特定人群的使用（8.1，8.2 ） ] 。

消除

在临床试验中使用Nayzilam后，咪达唑仑和1-羟基-咪达唑仑消除半衰期的半衰期分别为2.1至6.2小时和2.7至7.2小时，与剂量无关。

代谢

咪达唑仑主要通过肝脏和肠道细胞色素P450 3A4（CYP3A4）代谢成其药理活性代谢物1-羟基咪达唑仑（也称为α-羟基-咪达唑仑）。咪达唑仑还被代谢为另外两种次要代谢物：4-羟基代谢物和1,4-二羟基代谢物。主要的尿排泄产物是羟基化衍生物的葡糖苷酸结合物。

对人体内1-羟基咪达唑仑的静脉内给药的研究表明，1-羟基咪达唑仑至少与母体化合物一样有效，并且可能有助于咪达唑仑的净药理活性。

排泄

主要的尿排泄产物是葡糖醛酸苷缀合物形式的1-OH咪达唑仑。还检测到较少量的4-羟基-和二羟基-咪达唑仑的葡糖醛酸苷缀合物。

特定人群

老年患者

在2.5毫克和5毫克剂量的奈齐拉姆的平行小组研究中，老年受试者（> 65岁）的咪达唑仑平均全身暴露（AUC）和血浆峰值浓度（C max ）比非奈非拉姆高21至45％。 -老年科目。由于清除率的降低，老年受试者的终末半衰期增加了约2小时[请参见在特定人群中使用（8.5） ]。

肥胖

In a study comparing normal (n=20) and obese patients (n=20), the mean half-life of midazolam administered by parental route was greater in the obese group (5.9 versus 2.3 hours). This was because of an increase of approximately 50% in the volume of distribution (Vd) corrected for total body weight.两组之间的清除率无显着差异。

肾功能不全的患者

Patients with renal impairment may have longer elimination half-lives for midazolam and its metabolites [see Use in Specific Populations (8.6) ] .

将6例发生急性肾衰竭（ARF）的ICU患者的咪达唑仑和1-羟基-咪达唑仑药代动力学与正常肾功能对照组进行比较。咪达唑仑以输注形式给药（5至15 mg / hr）。 ARF患者的咪达唑仑清除率降低（1.9 vs. 2.8 mL / min / kg），半衰期延长（7.6 vs 13小时）。在ARF组中，1-羟基-咪达唑仑葡糖醛酸的肾清除率延长（4 vs 136 mL / min），半衰期延长（12 vs> 25小时）。在所有ARF患者中血浆水平积累到母体药物水平的约十倍。累积的代谢物水平与长时间镇静之间的关系尚不清楚。

In a study of chronic renal failure patients (n=15) receiving a single intravenous dose of midazolam, there was a 2-fold increase in the clearance and volume of distribution, but the half-life remained unchanged.

肝功能不全患者

Midazolam pharmacokinetics were studied after an intravenous single dose (0.075 mg/kg) was administered to patients with biopsy proven alcoholic cirrhosis (n=7) and control patients (n=8). The mean half-life of midazolam increased 2.5-fold in the patients with cirrhosis.间隙减少了50％，Vd增加了20％。 In another study in male patients with cirrhosis (n=21) without ascites and with normal kidney function as determined by creatinine clearance, no changes in the pharmacokinetics of midazolam or 1-hydroxy-midazolam were observed when compared to healthy individuals.这些发现的临床意义尚不清楚。

Patients with Congestive Heart Failure

In patients suffering from congestive heart failure, a 2-fold increase in the elimination half-life, a 25% decrease in the plasma clearance, and a 40% increase in the volume of distribution of midazolam were observed.

药物相互作用研究

Since Nayzilam is metabolized by CYP3A4, interactions with drugs that inhibit or induce CYP3A4 are likely.

Inhibitors of CYP3A4 Isozymes

Coadministration of CYP3A4 inhibitors with Nayzilam has not been studied. However, the effects of inhibitors on midazolam exposure following Nayzilam administration are expected to be similar to those following IV midazolam administration. Concomitant use of CYP3A4 inhibitors may result in prolonged sedation because of a decrease in plasma clearance of midazolam [Warnings and Precautions (5.3) and Drug Interactions (7.1)] .

• The effect of single oral doses of 800 mg cimetidine and 300 mg ranitidine on steady-state concentrations of oral midazolam was examined in a randomized crossover study (n=8). Cimetidine increased the mean midazolam steady-state concentration from 57 to 71 ng/mL. Ranitidine increased the mean steady-state concentration to 62 ng/mL. No change in choice reaction time or sedation index was detected after dosing with the H2 receptor antagonists.
• In a placebo-controlled study, erythromycin administered as a 500 mg dose, three times a day, for 1 week (n=6), reduced the clearance of midazolam following a single 0.5 mg/kg IV dose. The half-life was approximately doubled.
• The effects of diltiazem (60 mg three times a day) and verapamil (80 mg three times a day) on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of midazolam were investigated in a three-way crossover study (n=9). The half-life of midazolam increased from 5 to 7 hours when midazolam was taken in conjunction with verapamil or diltiazem. No interaction was observed in healthy subjects between midazolam and nifedipine.
• In a placebo-controlled study, where saquinavir or placebo was administered orally as a 1200 mg dose three times a day for 5 days (n=12), a 56% reduction in the clearance of midazolam following a single 0.05 mg/kg IV dose was observed. The half-life was approximately doubled.

Inducers of CYP3A4 Isozymes

Exposures (eg, combined C max or AUC of midazolam and the 1-OH-midazolam active metabolite) are decreased 16 to 26% when Nayzilam is co-administered with anti-epileptic drugs that are strong CYP3A4 inducers (eg, phenytoin, phenobarbital, primidone, carbamazepine). Exposures (eg, combined C max or AUC of midazolam and the 1-OH-midazolam active metabolite) are decreased 8 to 15% when Nayzilam is co-administered with anti-epileptic drugs that are weak to moderate CYP3A4 inducers (eg, clobazam, eslicarbazepine, felbamate, oxcarbazepine, rufinamide, topiramate). These changes in exposures are not expected to be clinically significant.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

Midazolam maleate was administered in the diet to mice and rats for 2 years at doses of 0, 1, 9, or 80 mg/kg/day. In female mice in the highest dose group there was a marked increase in the incidence of hepatic tumors. In high-dose male rats there was a small but statistically significant increase in benign thyroid follicular cell tumors. The highest dose not associated with increased tumor incidences in mice and rats (9 mg/kg/day) is approximately 4 and 9 times, respectively, the recommended human dose (RHD) of 10 mg based on body surface area (mg/m 2 ). The pathogenesis of induction of these tumors is not known. These tumors were found after chronic administration, whereas human use will ordinarily be of single or several doses.

诱变

Midazolam was negative for genotoxicity in in vitro (Ames, mammalian cell clastogenicity) and in vivo (mouse bone marrow micronucleus) assays.

生育能力受损

When midazolam (0, 1, 4, or 16 mg/kg) was orally administered to male and female rats prior to and during mating and continuing in females throughout gestation and lactation, no adverse effects on male or female fertility were noted.

临床研究

The effectiveness of Nayzilam for the acute treatment of intermittent, stereotypic episodes of frequent seizure activity (ie, seizure clusters, acute repetitive seizures) that are distinct from a patient's usual seizure pattern in patients with epilepsy 12 years of age and older was established in a randomized, double-blind, placebo-controlled trial (Study 1; NCT 01390220).

Study 1 enrolled patients with epilepsy on a stable regimen of antiepileptic drugs who were identified by their physicians as having intermittent, stereotypic episodes of frequent seizure activity that were distinct from the patient's usual seizure pattern.

Study 1 was conducted in two phases: an open-label Test Dose Phase followed by a randomized, double-blind, placebo-controlled, Comparative Phase. In the Test Dose Phase, tolerability was assessed in 292 patients who, in the absence of a seizure, received two 5 mg doses of Nayzilam (10 mg total dosage) separated by 10 minutes. Patients were excluded from participation in the Comparative Phase if they failed to meet pre-defined blood pressure, heart rate, sedation, electrocardiogram, and peripheral oxygen saturation criteria.

In the Comparative Phase, 201 patients treated a single seizure cluster episode in an outpatient setting with either a blinded dose of Nayzilam 5 mg (134 patients) or placebo (67 patients). If the seizure activity persisted or recurred, patients in both groups had the option to receive a subsequent unblinded dose of Nayzilam 5 mg to be used between 10 minutes and 6 hours after administration of the initial blinded dose of study drug.

The primary efficacy endpoint for Study 1 was treatment success, defined as the termination of seizures within 10 minutes after the initial blinded dose of study drug and the absence of a recurrence of seizures within 6 hours of the initial blinded dose of study drug. A statistically significantly higher percentage of Nayzilam-treated patients met the primary efficacy endpoint, as shown in Table 4.

Numerical differences in favor of Nayzilam were observed on each of the components of the treatment success responder definition; termination of seizure(s) within 10 minutes after initial dose of study drug (80.6 versus 70.1%) and the absence of seizure recurrence between 10 minutes and 6 hours after the initial dose of study drug (58.2 versus 37.3%).

Study 1 also evaluated the occurrence and time to next seizure after the initial blinded dose of study drug. A smaller proportion of Nayzilam-treated patients experienced the next seizure within 24 hours after the initial blinded dose of study drug (37.3% versus 46.3%). Nayzilam-treated patients experienced a statistically longer time-to-next-seizure than the placebo group (Figure 1).

FIGURE 1: Kaplan-Meier Analysis of Time-to-Next-Seizure (Study 1)

Analysis by gender revealed no substantial differences in treatment response. Informative subgroup analyses by age and race were not possible because of the small percentage of patients less than 18 years of age or 65 years of age or greater, and of non-White patients in the study.

HOW SUPPLIED / STORAGE AND HANDLING

供应方式

Nayzilam is supplied as a solution of midazolam. Each single-dose nasal spray unit delivers 5 mg of midazolam in 0.1 mL of solution.

Nayzilam is supplied in boxes of 2 nasal spray units (NDC 50474-500-15), each contained within an individual blister pack.

储存和处理

Do not open the blister packaging until ready to use. Do not test or prime before use.

Do not use if the nasal spray unit appears damaged.

Store at controlled room temperature 20°C to 25°C (68°F to 77°F). Excursions permitted to 15°C to 30°C (59°F to 86°F).

病人咨询信息

Advise patients and caregivers to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide and Instructions for Use).

Risks from Concomitant Use with Opioids

Inform patients and caregivers that potentially fatal additive effects may occur if Nayzilam is used with opioids and not to use Nayzilam concomitantly with opioids unless supervised by a healthcare provider. If a decision is made to prescribe Nayzilam concomitantly with opioids, instruct caregivers to follow patients closely for signs and symptoms of respiratory depression and sedation [see Warnings and Precautions (5.1) ] .

Risks of Cardiorespiratory Adverse Reactions

Warn patients and caregivers about the risks of respiratory depression, cardiac and respiratory arrest [see