Netupitant和帕洛诺司琼盐酸盐

介绍

止吐药;包含netupitant（对P /神经激肽-1 [NK ₁ ]受体具有高度选择性的拮抗剂）和palonosetron（对3型血清素能[5-HT ₃ ]受体具有选择性的第二代抑制剂）的固定组合。 ^{1 2 3 27 28 35 36}

用于净化剂和盐酸帕洛诺司琼

癌症化疗引起的恶心和呕吐

用于固定组合，以预防与癌症化疗的初始和重复过程相关的急性和延迟的恶心和呕吐，包括但不限于高度致呕的化疗。 ^{1 2 3 26}应与地塞米松联合使用。 ^1个

帕洛诺司琼可预防化疗后急性期的恶心和呕吐；在化疗后的急性期和延迟期，netupitant均可防止恶心和呕吐。 ^1个

为防止与高度致呕的化疗方案（包括蒽环类加环磷酰胺）相关的恶心和呕吐，ASCO建议使用由NK ₁受体拮抗剂（例如口服阿瑞匹坦或静脉注射福沙普瑞汀），5-HT组成的3药止吐方案。 ₃受体拮抗剂（例如dolasetron，granisetron，ondansetron，palonosetron）和地塞米松。 ^{28 33} ASCO指出，固定组合的netupitant和帕洛诺司琼加地塞米松是另一种治疗选择。 ³³

对于中度呕吐化疗方案，ASCO建议使用2种药物止吐方案，最好由帕洛诺司琼和地塞米松组成。 ^{28 33}如果无法提供帕洛诺司琼，则可以替代第一代5-HT ₃受体拮抗剂（最好是格拉司琼或恩丹西酮）。 ²⁸有限的证据表明，可以在这种治疗方案中加入阿瑞匹坦；在这种情况下，使用任何5-HT ₃受体拮抗剂都是合适的。 ²⁸

对于低致癌风险的化疗方案，ASCO建议在化疗前单次使用地塞米松。 ²⁸

ASCO指出，对于具有最小促生药风险的化疗方案，常规的止吐给药是不必要的。 ²⁸

Netupitant和帕洛诺司琼盐酸盐的剂量和给药

行政

口头管理

管理含有netupitant和帕洛诺司琼盐酸盐的固定组合胶囊（netupitant / palonosetron; Akynzeo ）在开始化疗前大约一小时口服，不考虑进餐。 ^1个

作为止吐方案的一部分进行给药，该方案还包括地塞米松。 ^1个

剂量

Netupitant /帕洛诺司琼盐酸盐是固定的组合；每个胶囊包含300毫克净化剂和0.5毫克帕洛诺司琼。 ^1个

帕洛诺司琼组分以盐酸帕洛诺司琼提供。以帕洛诺司琼表示的剂量。 ^1个

大人

癌症化疗引起的恶心和呕吐

高度致呕的化学疗法，包括基于顺铂的化学疗法

在开始化疗前约1小时，与第1天在化疗前30分钟口服地塞米松12 mg一起，口服一粒胶囊（300 mg净化剂和0.5 mg帕洛诺司琼），然后在第2-4天每天口服8 mg治疗方案。 ^1个

基于蒽环类和环磷酰胺的化学疗法和化学疗法不被认为是高度致呕的

在开始化疗前约1小时，与仅在第1天口服前30分钟口服地塞米松12 mg一起，服用一粒胶囊（300 mg净化剂和0.5 mg帕洛诺司琼）；无需在第2-4天服用地塞米松。 ^1个

特殊人群

肝功能不全

对于轻度或中度肝功能不全（Child-Pugh评分5–9）的患者，无需调整剂量。 ^1个

对严重肝功能不全患者（Child-Pugh评分> 9）的研究不足；避免在此类患者中使用。 ^1个

肾功能不全

轻至中度肾功能不全患者无需调整剂量。 ^1个

未在患有严重肾功能不全或终末期肾脏疾病的患者中进行研究；避免在此类患者中使用。 ^1个

老年患者

不需要根据年龄调整剂量；但是，由于年龄，肝脏，肾脏和/或心脏功能的下降以及随之而来的疾病和药物治疗，应谨慎选择剂量。 ^1个

Netupitant和盐酸帕洛诺司琼的注意事项

禁忌症

没有人知道。 ^1个

警告/注意事项

敏感性反应

在接受帕洛诺司琼治疗的患者中，有或没有对其他5-HT ₃受体拮抗剂过敏的报道，包括过敏反应在内的过敏反应。 ^{1 29 30} （请参阅对患者的建议。）

血清素综合症

在接受5-HT ₃受体拮抗剂的患者中报告了5-羟色胺综合征（在某些情况下是致命的）。 ¹大多数病例与其他血清素能药物（例如SSRI，SNRI，MAO抑制剂，米氮平，芬太尼，锂，曲马多，IV亚甲蓝）同时使用有关。还报道了^1种5-羟色胺综合征与另一种单独的5-HT ₃受体拮抗剂（昂丹司琼）过量服用。 ^{1 31}与5-HT ₃受体拮抗剂使用相关的5-羟色胺综合征的大多数报道都发生在麻醉后护理单位或输液中心。 ^1个

5-羟色胺综合征的表现可能包括精神状态变化（例如，躁动，幻觉，del妄，昏迷），自主神经不稳定（例如，心动过速，不稳定的BP，头晕，发汗，潮红，体温过高），神经肌肉症状（例如，震颤，僵硬，肌阵挛） ，反射亢进，不协调）以及有或没有胃肠道症状（例如恶心，呕吐，腹泻）的癫痫发作。 ^1个

监测患者血清素综合症的出现，尤其是在同时使用其他血清素药物的过程中。 ¹如果出现5-羟色胺综合征的症状，请停用固定组合的netupitant和帕洛诺司琼，并开始支持治疗。 ¹ （请参见相互作用下的特定药物。）

特定人群

怀孕

C类¹

哺乳期

不知道netupitant或帕洛诺司琼是否分布在人乳中。 ¹停止护理或固定组合。 ^1个

儿科用

<18岁的患者未确定安全性和有效性。 ^1个

老人用

在临床研究中，相对于年轻的成年癌症患者，安全性无实质性差异。 ¹ （请参阅“剂量和给药方式下的老年患者”，以及“药代动力学”下的“特殊人群”。）

肝功能不全

对于轻度至中度肝功能不全的患者（Child-Pugh评分5–9），无需调整剂量。 ¹ （请参阅特殊人群，在药代动力学下。）

严重肝功能不全患者的数据有限（Child-Pugh评分> 9）；避免在此类患者中使用。 ^1个

肾功能不全

轻度或中度肾功能不全患者无需调整剂量。 ^1个

避免在严重肾功能不全或终末期肾脏疾病的患者中使用。 ¹ （请参阅特殊人群，在药代动力学下。）

常见不良反应

头痛， ^{1 3 26}虚弱， ¹消化不良， ^{1 2}疲劳， ¹便秘， ^{1 26}红斑。 ^1个

Netupitant和盐酸帕洛诺司琼的相互作用

Netupitant代谢主要由CYP3A4介导，在较小程度上由CYP2C9和CYP2D6介导。 ¹ Netupitant是CYP3A4的中度抑制剂;其M1代谢产物也抑制CYP3A4。 ^1个

通过抑制CYP同工酶1A2、2B6、2C8、2C9、2C19和2D6的临床上重要的药物相互作用不太可能。 ^1个

Netupitant及其主要代谢物（M1，M2和M3）不会诱导CYP同工酶1A2、2B6、2C9、2C19和3A4。 ^1个

Netupitant抑制P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌抗性蛋白（BCRP）转运蛋白。 ¹ Netupitant不是P-gp的底物；但是，其M2代谢物是P-gp底物。 ^1个

Netupitant及其3种主要代谢物不太可能与人外排转运蛋白胆盐输出泵（BSEP），多药耐药蛋白（MRP）2和人吸收转运蛋白有机阴离子转运蛋白（OATP）1B1或1B3，有机阴离子发生临床上重要的药物相互作用转运体（OAT）1或3，以及有机阳离子转运蛋白（OCT）1或2 ¹

帕洛诺司琼被CYP2D6代谢，在较小程度上被CYP3A4和CYP1A2代谢。 ¹ Palonosetron不会抑制CYP同工酶1A2、2A6、2B6、2C9、2D6、2E1和3A4 / 5或诱导CYP同工酶1A2、2D6或3A4 / 5; CYP2C19未研究。 ^1个

肝微粒体酶影响或代谢的药物

潜在的CYP3A4抑制剂：全身暴露于netupitant的可能显着增加。 ¹但是，对于单剂量给予netupitant / palonosetron而言，无需调整剂量。 ^1个

CYP3A4底物：可能增加CYP3A4底物的血浆浓度。对CYP3A4的抑制作用可持续数天。 ¹在同时接受主要由CYP3A4代谢的药物的患者中慎用。 ^1个

有力的CYP3A诱导剂：可能显着降低血浆Netupitant的浓度;会降低netupitant /帕洛诺司琼的疗效。 ¹避免在长期接受强效CYP3A4诱导剂的患者中使用。 ^1个

与5-羟色胺综合征相关的药物

潜在的严重血清素综合症，有时甚至是致命的，特别是与其他血清素能药物同时使用时。 ¹ （请参阅“注意事项中的5-羟色胺综合征”。）

监视患者血清素综合症。 ¹如果发生5-羟色胺综合症，请立即停用netupitant / palonosetron并开始支持治疗。 ^1个

Netupitant和Palonosetron

当同时口服netupitant（450 mg）和palonosetron（0.75 mg）时，netupitant和帕洛诺司琼的药代动力学基本不受影响。 ^{1 32}

特殊药物

Netupitant和盐酸帕洛诺司琼药代动力学

吸收性

吸收性

帕洛诺司琼：口服后吸收良好，绝对生物利用度达到97％。 ^1个

血浆浓度

Netupitant：在0.25–3小时内达到可测量的血浆浓度。 ^1个

约5小时内达到净净药剂和帕洛诺司琼的血浆峰值浓度。 ^1个

特殊人群

Netupitant：轻度或中度肝功能不全患者的平均暴露分别比健康个体高67％和86％；平均峰值浓度分别比健康个体高约40％和41％。 ^1个

帕洛诺司琼：轻度或中度肝功能不全患者的平均暴露分别比健康个体高33％和62％。与健康个体相比，平均峰值浓度分别高约14％和不变。 ^1个

轻度和中度肾功能不全：Netupitant的药代动力学不受影响。 ^1个

严重肾功能不全：尚未研究netupitant的药代动力学；帕洛诺司琼的药代动力学基本不受影响。 ¹在需要血液透析的终末期肾脏疾病患者中，尚未研究netupitant和palonosetron的药代动力学。 ^1个

在人群药代动力学分析中，年龄（范围：29-75岁）不影响接受固定联合用药的癌症患者中netupitant或帕洛诺司琼的药代动力学。 ¹与健康的年轻成年人（22-45岁）相比，在65岁以上的健康个体中，netupitant的平均全身暴露量和峰值浓度分别高25％和36％，对于palonosetron分别增加37％和10％年龄）。 ^1个

分配

血浆蛋白结合

Netupitant：netupitant及其主要代谢物（M1，M2和M3）分别> 99.5％和> 97％。 ^1个

帕洛诺司琼：约62％。 ^1个

消除

代谢

Netupitant：主要由CYP3A4广泛代谢，在较小程度上被CYP2C9和CYP2D6代谢。 ^1个

帕洛诺司琼：体外研究表明，CYP2D6参与了新陈代谢，CYP3A4和CYP1A2在较小程度上参与了代谢研究。 ^1个

淘汰路线

Netupitant：口服后约120小时内尿液和粪便中约有50％的单剂量恢复。 ¹分别在336小时内从尿液和粪便中回收的放射性剂量分别约为总剂量的4％和71％；尿液中<1％作为不变药物恢复了。 ^1个

帕洛诺司琼：帕洛诺司琼剂量的85–93％排泄在尿液中，而5–8％排泄在粪便中。尿液中约有40％的剂量作为未改变的药物被回收。 ^1个

半衰期

Netupitant：癌症患者80小时。 ^1个

帕洛诺司琼：癌症患者48小时。 ^1个

稳定性

存储

口服

胶囊

20–25°C（可能暴露于15–30°C）。 ^1个

动作

• 帕洛诺司琼是第二代5-HT ₃受体拮抗剂，在药理上与第一代5-HT ₃受体拮抗剂（例如dolasetron，granisetron，恩丹西酮）有关，其药理作用为^{5 11 13 14 15 35，}但效力更高，结合力更高与其他5-HT ₃受体拮抗剂相比，对5-HT ₃受体具有亲和力，消除半衰期更长，与5-HT ₃受体的分子相互作用不同，对其他受体的亲和力很小或没有亲和力。 ^{1 2 3 5 11 27 28 35 36}

• Netupitant是P / NK ₁物质的选择性拮抗剂。 ^{1 2 3 27 28 35 36}

• Netupitant穿过血脑屏障，并在大脑中占据NK ₁受体。 ^1个

• 帕洛诺司琼对急性恶心和呕吐的止吐活性似乎是通过抑制中央（在视网膜后和化学感受器触发区）和外周（在胃肠道）中5-羟色胺活性的介导的。 ^{1 5 6 7 8 9 10 12 13 15 16 17}

• 延迟呕吐主要与速激肽族NK ₁受体，其广泛的体外和体内研究分布于中枢和外周神经系统中，由P物质¹ Netupitant抑制P物质介导的应答的激活相关联。 ¹此外，帕洛诺司琼和netupitant的组合可能协同抑制P物质的作用。 ^{2 3 27 35 36}

给病人的建议

• 在开始治疗之前阅读制造商提供的患者信息的重要性，并在每次服用netupitant / palonosetron时重新阅读。 ^1个

• 告知患者在开始抗肿瘤化学治疗前约1小时要服用netupitant /帕洛诺司琼，无论是否有食物，都非常重要。 ^1个

• 告知患者接受帕洛诺司琼的超敏反应，包括过敏反应的重要性。 ¹如果接受netupitant / palonosetron固定组合治疗时出现任何超敏反应的体征或症状，建议患者立即就医。 ^1个

• 告知患者5-羟色胺综合征的可能性，尤其是同时使用netupitant /帕洛诺司琼和另一种血清素能药物（例如抗抑郁药，抗偏头痛药物）。 ¹建议患者如果遇到5-羟色胺综合征的症状，例如精神状态改变，自主神经不稳定或神经肌肉症状（有或没有胃肠道症状），应立即就医。 ^1个

• 妇女告知她们的临床医师是否怀孕或计划怀孕或计划母乳喂养的重要性。

• 告知临床医生现有或预期的伴随疗法，包括处方药和非处方药，饮食或草药补品以及任何伴随疾病。 ^1个

• 告知患者其他预防信息的重要性。 ¹ （请参阅注意事项。）

准备工作

市售药物制剂中的赋形剂可能对某些个体具有重要的临床意义。有关详细信息，请咨询特定的产品标签。

有关一种或多种这些制剂短缺的信息，请咨询ASHP药物短缺资源中心。

对于消费者

适用于netupitant / palonosetron：口服胶囊

需要立即就医的副作用

除其所需的作用外，netupitant /帕洛诺司琼还可能引起某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用netupitant /帕洛诺司琼时，如果出现以下任何副作用，请立即咨询医生：

发病率未知

• 搅动
• 混乱
• 头晕
• 发热
• 听到或看到不存在的东西
• 肌肉抽搐
• 过度反应
• 协调不良
• 发抖
• 出汗
• 颤抖或颤抖

不需要立即就医的副作用

netupitant / palonosetron可能会出现一些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 头痛
• 疲劳
• 异常疲倦或虚弱

不常见

• 便秘
• 皮肤潮红或发红
• 胃灼热
• 消化不良
• 胃部不适，不适或疼痛

对于医疗保健专业人员

适用于netupitant /帕洛诺司琼：口服胶囊

胃肠道

常见（1％至10％）：便秘，消化不良

罕见（0.1％至1％）：腹胀，腹痛，腹泻，肠胃气胀，恶心

罕见（0.01％至0.1％）：吞咽困难，舌苔

帕洛诺司琼：

常见（1％至10％）：便秘，消化不良^[参考]

神经系统

常见（1％至10％）：头痛

罕见（0.1％至1％）：头晕，眩晕

稀有（0.01％至0.1％）：味觉异常，感觉不足

帕洛诺司琼：

常见（1％至10％）：头痛^[参考]

皮肤科

常见（1％至10％）：红斑

罕见（0.1％至1％）：脱发，荨麻疹

帕洛诺司琼：

常见（1％至10％）：红斑^[参考]

精神科

罕见（0.1％至1％）：失眠

罕见（0.01％至0.1％）：急性精神病，情绪改变，睡眠障碍

帕洛诺司琼：

常见（1％至10％）：乏力，疲劳^[参考]

其他

常见（1％至10％）：虚弱，疲劳

稀有（0.01％至0.1％）：感觉很热

帕洛诺司琼：

罕见（0.1％至1％）：疲劳^[参考]

心血管的

罕见（0.1％至1％）：房室（AV）阻滞，一级AV阻滞，束支阻滞，心肌病，传导障碍，心电图QT延长，高血压

罕见（0.01％至0.1％）：心律失常，房室传导阻滞第二度，心电图ST段压低，心电图ST-T段异常，低血压，肌钙蛋白升高，二尖瓣功能不全，心肌缺血，心室舒张期

帕洛诺司琼：

上市后报告：震惊^[参考]

肝的

接受0.5 mg帕洛诺司琼的患者中约有0.6％的患者出现AST大于正常上限（ULN）的3倍和/或ALT大于3 x ULN，总胆红素大于ULN。接受相同剂量帕洛诺司琼的患者中约有0.2％的患者出现AST大于10 x ULN和/或ALT大于10 x ULN，总胆红素大于ULN，约0.1％的患者产生AST大于3 x ULN和/或ALT大于3 x ULN，总胆红素大于或等于2 x ULN。

口服netupitant-palonosetron制剂的患者中约有0.3％的患者出现AST大于3 x ULN和/或ALT大于3 x ULN，总胆红素大于ULN，AST大于3 x ULN和/或ALT大于3 x总胆红素大于或等于2 x ULN的ULN发生在多达0.1％的患者中。 ^[参考]

罕见（0.1％至1％）：ALT升高，AST升高，总胆红素升高，血碱性磷酸酶升高

稀有（0.01％至0.1％）：血液胆红素升高

帕洛诺司琼：

罕见（0.1％至1％）：AST升高，ALT升高，总胆红素升高^[参考]

血液学

罕见（0.1％至1％）：白细胞增多症，中性粒细胞减少

罕见（0.01％至0.1％）：白细胞减少症，淋巴细胞增多症^[参考]

肌肉骨骼

罕见（0.1％至1％）：血肌酸磷酸激酶升高

稀有（0.01％至0.1％）：背痛，非心源性胸痛

帕洛诺司琼：

罕见（0.1％至1％）：肌痛^[参考]

眼科

稀有（0.01％至0.1％）：视力模糊，结膜炎

帕洛诺司琼：

罕见（0.1％至1％）：眼睛浮肿^[参考]

新陈代谢

罕见（0.1％至1％）：食欲下降

稀有（0.01％至0.1％）：低钾血症^[参考]

肾的

罕见（0.1％至1％）：血肌酐升高

罕见（0.01％至0.1％）：膀胱炎^[参考]

呼吸道

罕见（0.1％至1％）：打H

帕洛诺司琼：

未报告频率：呼吸困难^[参考]

过敏症

帕洛诺司琼：

上市后报告：过敏/过敏反应，过敏^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

恶心/呕吐的成人剂量-化学诱导

Netupitant 300 mg-帕洛诺司琼0.5 mg口服一次，第1天化疗前60分钟服用

其他药物：
高度呕吐的癌症化疗，包括基于顺铂的化疗：
-第1天：化疗前30分钟口服地塞米松12 mg
-第2至4天：每天一次口服地塞米松8毫克

蒽环类药物和环磷酰胺为基础的化学疗法和化学疗法不被认为是高度致呕的：
-第1天：化疗前30分钟口服地塞米松12 mg

用途：与地塞米松联合用于预防与癌症化疗的初始和重复过程相关的急性和延迟的恶心和呕吐，包括但不限于高致呕性化疗

肾脏剂量调整

轻至中度肾功能不全（CrCl 30至60 mL / min）：不建议调整。
严重肾功能不全（CrCl低于30 mL / min）和终末期肾脏疾病：不推荐。

肝剂量调整

轻度至中度肝功能障碍（Child-Pugh评分5至8）：不建议调整。
严重肝功能障碍（Child-Pugh评分大于9）：不推荐。

预防措施

禁忌症：无

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

行政建议：
-该药物可在不考虑食物的情况下服用。

储存要求：
-一些专家建议：存放在原始容器中

一般：
-使用限制：尚未研究该药物可预防与蒽环类抗生素PLUS环磷酰胺化疗相关的恶心/呕吐。

监控：
-超敏性：超敏反应
-神经系统：5-羟色胺综合征的体征/症状

患者建议：
-建议患者立即向处方者报告任何与血清素综合症或过敏反应有关的体征/症状。
-如果患者怀孕，打算怀孕或正在哺乳，建议患者与医疗保健提供者交谈。
-告知患者该药物可能引起头晕，疲劳和/或嗜睡，如果出现这些副作用，则应避免驾驶或操作机械。