诺塞拉

诺斯拉的适应症和用法

Northera适用于治疗因原发性自主神经功能衰竭（帕金森氏病[PD]，多系统萎缩症）而出现的症状性神经源性体位性低血压（nOH）的成年患者的体位性头晕，头昏眼花或“您即将失控”。和纯自主神经功能衰竭），多巴胺β-羟化酶缺乏症和非糖尿病自主神经病。尚未确定超过2周治疗的有效性。应定期评估Northera的持续有效性。

诺斯拉剂量与管理

剂量信息

Northera的建议起始剂量为100毫克，每天口服3次：早上，中午和下午晚于就寝时间至少出现3个小时（以降低睡眠中仰卧位高血压的可能性）。不管有食物还是没食物，对诺塞拉进行持续管理。整个服用诺斯拉胶囊。滴定至症状反应，每24至48小时以每天3次100 mg的增量递增，直至每天3次的最大剂量600 mg（即每天最大总剂量为1,800 mg）。

在启动Northera之前和增加剂量后，监测仰卧位血压。

错过诺瑟拉剂量的患者应服用下一次预定剂量。

剂型和优势

Northera胶囊的强度分别为100 mg，200 mg和300 mg，具体说明如下。

• 100毫克：明胶硬胶囊，白色主体为“ Northera”，浅蓝色盖帽为“ 100”
• 200毫克：明胶硬胶囊，白色主体为“ Northera”，浅黄色盖帽为“ 200”
• 300毫克：明胶硬胶囊，白色主体为“ Northera”，浅绿色盖帽为“ 300”

禁忌症

对药物或其成分有超敏反应史的患者禁用Northera [请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]。

警告和注意事项

仰卧高血压

Northera治疗可能会导致或加剧nOH患者的仰卧位高血压。建议患者休息或睡觉时抬高床头。在仰卧位和建议的抬高头位的睡眠位置监测血压。如果仍然存在仰卧高血压，则减少或终止Northera。如果对仰卧位高血压的管理不善，Northera可能会增加发生心血管事件（尤其是中风）的风险。

高热和混乱

据报道，在售后监测期间使用Northera时，出现了类似神经安定性恶性综合征（NMS）的症状复杂的售后病例。更改Northera的剂量或突然减少或停用伴随的左旋多巴时，请仔细观察患者，尤其是当患者正在服用抗精神病药时。

NMS是一种罕见但危及生命的综合症，其特征是发烧或体温过高，肌肉僵硬，不自主运动，意识改变和精神状态改变。这种情况的早期诊断对于适当治疗这些患者很重要。

缺血性心脏病，心律不齐和充血性心力衰竭

Northera可能会加剧现有的缺血性心脏病，心律不齐和充血性心力衰竭。在患有这些疾病的患者中开始治疗之前，应仔细考虑这种潜在风险。

过敏反应

上市后的经验表明，过敏反应包括过敏反应，血管性水肿，支气管痉挛，荨麻疹和皮疹。其中一些反应导致紧急治疗。如果发生超敏反应，请停药并开始适当的治疗。

该产品含有FD＆C黄色5号（酒石黄），它也可能对某些易感人群引起过敏型反应（包括支气管哮喘）。尽管普通人群中FD＆C黄色5号（酒石黄）敏感性的总体发生率较低，但在具有阿司匹林超敏性的患者中也经常见到[见禁忌症（ 4 ）]。

不良反应

标签的“警告和注意事项”部分中更详细地包含了与Northera的以下不良反应：

• 仰卧高血压[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 高热和混乱[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
• 可能加剧现有的缺血性心脏病，心律不齐和充血性心力衰竭[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

Northera的安全性评估基于两项为期1至2周的安慰剂对照研究（研究301和302），一项为期8周的安慰剂对照研究（研究306）和两项长期，开放标签扩展研究。 （研究303和304）。在安慰剂对照研究中，将485例帕金森氏病，多系统萎缩，单纯自主神经功能衰竭，多巴胺β-羟化酶缺乏症或非糖尿病自主神经病患者随机分配和治疗，其中245例使用Northera，240例使用安慰剂[参见临床研究（ 14 ）] 。

安慰剂控制的经验

在三个安慰剂治疗期间，在Northera治疗的患者中，最常见的不良反应（发生在Northera组的发生率大于5％，在Northera组的发生率比安慰剂组高至少3％）。对照试验包括头痛，头晕，恶心和高血压。导致从Northera停药的最常见不良反应是高血压或血压升高和恶心。

注意：n =患者人数。在研究中，Northera组中超过5％的患者发生了不良反应，与安慰剂组相比，Northera组中的发生率至少高出3％。

与Northera进行的长期开放标签试验
在长期的开放标签扩展研究中，总共有422名平均年龄65岁的患者接受了Northera的治疗，平均总暴露时间约为1年。常见的不良事件是跌倒（24％），尿路感染（15％），头痛（13％），晕厥（13％）和头晕（10％）。

上市后经验

在批准Northera的批准后使用过程中，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

心脏疾病：胸痛
眼疾：视力模糊
胃肠道疾病：胰腺炎，腹痛，呕吐，腹泻
一般疾病和管理场所状况：疲劳
神经系统疾病：脑血管意外
精神疾病：精神病，晕眩，ir妄，躁动，记忆障碍

药物相互作用

可以增加血压的药物

与其他会升高血压的药物（例如去甲肾上腺素，麻黄碱，米多君和曲普坦）联合使用Northera可能会增加仰卧位高血压的风险。

帕金森的药物

多巴脱羧酶抑制剂可能需要对Northera进行剂量调整。

非选择性MAO抑制剂

在Northera临床试验中允许同时使用选择性MAO-B抑制剂，例如雷沙吉兰或司来吉兰。但是，基于作用机理，应避免使用非选择性MAO抑制剂和利奈唑胺，因为与Northera一起服用有可能导致血压升高。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

目前尚无关于孕妇使用Northera以及严重先天缺陷或流产风险的数据。 Northera在怀孕的雌性大鼠，家兔或胎儿中未产生明显的生殖毒性。但是，当怀孕的雌性大鼠在妊娠的第7至17天（胎儿器官发生期）服用Northera的剂量时，相当于60公斤患者每日最大推荐每日剂量1800毫克的0.3、1和3倍，基于体表面积，然后再繁殖其雄性和雌性后代（仅在胎儿生命中暴露），这三个后代中雌性后代的活胎儿数均呈剂量依赖性降低，而胚胎/两种较高剂量的胎儿死亡（见数据）。

在指定人群中估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在大鼠的多代生殖毒性研究中，怀孕的雌性在妊娠的第7至17天（胎儿器官发生期）服用Northera的剂量分别相当于60毫克的每日最大推荐剂量1800毫克的0.3、1、3倍。公斤病人。在接受两种较高剂量治疗的女性中，体重增加减少，肾损害和少量死亡被观察到。当他们的雄性和雌性后代（仅在胎儿生命中暴露于Northera）随后被繁育时，雌性后代在所有三个剂量中的存活胎儿数均呈剂量依赖性降低，并且在90℃时胚胎/胎儿死亡数增加。两个较高的剂量。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中是否存在Northera或其活性代谢产物，Northera对母乳喂养的孩子的影响或Northera对牛奶生产/排泄的影响的信息。在大鼠乳汁中存在右旋多巴，口服药物给药后4小时达到峰值浓度，而在给药后48小时仍排泄到乳汁中（见数据）。但是，由于泌乳生理的物种特异性差异，动物泌乳数据通常不能可靠地预测人体内的水平。由于可能发生严重的不良反应，包括降低母乳喂养婴儿的体重增加，因此建议女性在进行Northera治疗期间不要母乳喂养。

数据

动物资料

在大鼠中，口服多巴胺可导致母乳排泄，在给药后4小时达到峰值浓度，而在给药48小时后仍会发生排泄。当按泌乳期将药物以60公斤患者的最大推荐日剂量的3倍（按体表面积计）给药至哺乳坝时，体重增加和存活率降低。后代。尽管观察到体重增加减少，但身体发育是正常的（就时间和器官形态而言）。

儿科用

尚无Northera在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

共有197名75岁或以上的有症状nOH患者被纳入Northera临床计划。在这些患者和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年患者和年轻患者之间反应的差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。

肾功能不全

Northera及其代谢产物主要通过肾脏清除。轻度或中度肾功能不全（GFR大于30 mL / min）的患者被纳入临床试验，且不良反应发生率较高。 Northera在严重肾功能损害（GFR低于30 mL / min）患者中的临床经验有限。

过量

病征

在售后监测期间，有过过量用药的报道。一名患者摄入了7,700 mg的抗氧化药，并经历了高血压危机，并通过治疗迅速消失。日总剂量为2,700 mg Northera的另一名患者患有高血压和颅内出血。

治疗

没有已知的诺思拉剂量过量的解毒剂。如果服药过量可能导致血压过高，请中断Northera并给予适当的对症和支持治疗。劝告患者保持站立或坐姿，直到他们的血压降至可接受的极限以下。

诺斯拉描述

Northera胶囊含有去氧肾上腺素，它是去甲肾上腺素的合成氨基酸前体，可以口服。从化学上讲，地昔多巴是（–）-苏式-3-（3,4-二羟基苯基）-L-丝氨酸。它具有以下结构式：

Droxidopa是一种无味，无味的白色至灰白色晶体或结晶性粉末。它微溶于水，几乎不溶于甲醇，冰醋酸，乙醇，丙酮，乙醚和氯仿。溶于稀盐酸。其分子量为213.19，分子式为C 9 H 11 NO 5 。

Northera胶囊还包含以下非活性成分：甘露醇，玉米淀粉和硬脂酸镁。胶囊壳上印有黑色墨水。黑色墨水包含虫胶釉，乙醇，氧化铁黑，异丙醇，正丁醇，丙二醇和氢氧化铵。胶囊壳包含以下非活性成分：100毫克-明胶，二氧化钛，FD＆C蓝色2号，黑色和红色氧化铁； 200 mg –明胶，二氧化钛，FD＆C蓝色2号，黑色和黄色氧化铁； 300 mg –明胶，二氧化钛，FD＆C蓝色1号，FD＆C黄色5号（酒石黄）和FD＆C红色40号。Northera胶囊的大小和颜色因强度而异[请参见剂型和强度（ 3 ）] 。

Northera-临床药理学

作用机理

Northera治疗神经源性体位性低血压的确切作用机制尚不清楚。 Northera是一种合成的氨基酸类似物，可通过多巴脱羧酶直接代谢成去甲肾上腺素，该酶广泛分布于全身。人们认为Northera通过去甲肾上腺素而不是通过母体分子或其他代谢物发挥药理作用。去甲肾上腺素通过诱导外周动脉和静脉血管收缩来增加血压。人类的Northera引起血浆去甲肾上腺素的短暂而短暂的升高。

药效学

达西罗巴的血浆峰值浓度与收缩压和舒张压的升高有关。对于患有自主神经功能衰竭的患者，右旋多巴对站立或仰卧心率无临床显着影响。

心脏电生理学
一项专门的全面QT研究显示，在诺赛拉单次口服剂量高达2,000 mg时，未观察到QTc间隔的延长。

药代动力学

吸收性
在健康志愿者中给药后1至4小时（平均约2小时）达到了右旋多巴的血浆峰值浓度（C max ）。高脂膳食对多巴酚丁二醛的暴露有中等程度的影响，血浆浓度-时间曲线（AUC）下的C max和面积分别降低35％和20％。高脂饮食将C max延迟约2小时。

分配
临床前研究表明，去氧多巴可以穿越血脑屏障。右旋多巴的血浆蛋白结合率在100 ng / mL时为75％，在10,000 ng / mL时为26％。在人体内，估计的氧化多巴分布表观体积约为200L。

消除

口服300 mg /小时后，口服给药（CL / F）时，droxidopa的总清除率约为400 mL / hr。

代谢

右旋多巴的代谢是通过儿茶酚胺途径而不是通过细胞色素P450系统介导的。最初通过儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）将Droxidopa转化为主要代谢产物的甲氧基化二羟基苯基丝氨酸（3-OM-DOPS），通过DOPA脱羧酶（DDC）转化为去甲肾上腺素，或通过DOPS醛缩酶转化为原儿茶醛。在人类口服给药后，血浆去甲肾上腺素水平在3至4小时内达到峰值，但通常非常低（小于1 ng / mL），并且与剂量没有一致关系。除去甲肾上腺素外，其他药物的药对其药理作用的作用尚不清楚。

排泄

在人体内，droxidopa的平均消除半衰期约为2.5小时。在动物和人类中，消除草甘膦及其代谢产物的主要途径都是通过肾脏。在具有放射性标记药物的动物中进行的研究表明，口服给药后24小时内，约有75％的放射性被排泄到尿液中。

特定人群

年龄，体重指数或性别对地昔多巴的药代动力学没有临床相关影响。人群药代动力学分析表明，通过天冬氨酸转氨酶（AST），丙氨酸转氨酶（ALT），碱性磷酸酶和总胆红素评估的肝功能不影响暴露于多巴酚丁胺。对照临床试验包括轻度至中度肾功能不全的患者。轻至中度肾功能不全的患者无需调整剂量。

药物相互作用研究

没有专门的药物-药物相互作用研究对地昔罗巴进行。 Northera 3期试验的患者接受了左旋多巴/卡比多巴，多巴胺激动剂，MAO-B抑制剂，COMT抑制剂和其他用于治疗帕金森氏病的药物。卡比多巴是一种外周多巴脱羧酶抑制剂，可以阻止Northera向中枢神经系统（CNS）外的去甲肾上腺素转化。服用L-DOPA /多巴脱羧酶抑制剂组合药物的Northera患者的Northera清除率降低，地丁酸的总暴露量（AUC）增加约100％，而3-OM-DOPS的总暴露量增加约50 ％。然而，在临床试验中，发现清除率降低与对不同治疗剂量的显着需求或相关不良事件的增加无关。多巴胺激动剂，金刚烷胺衍生物和MAO-B抑制剂似乎不影响Northera清除率，因此无需调整剂量。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

已经在小鼠中以高达1,000 mg / kg /天的剂量以及在大鼠中以高达100 mg / kg /天的剂量进行了长期研究，没有任何致癌作用的迹象。根据每单位身体表面积的剂量，这两个剂量分别相当于60公斤患者最大推荐每日总剂量1800毫克的3倍和0.5倍。右旋多巴在中国仓鼠卵巢细胞（染色体畸变测定）中具有致死性，但在细菌（Ames测定）中不致突变，在小鼠微核测定中不具有致死性。

在大鼠中进行的研究表明，草甘膦对生育力没有影响。

动物毒理学和/或药理学

在长期慢性毒性研究中，分别以大鼠最高300 mg / kg /天和小鼠1,000 mg / kg /天的剂量治疗52周和80周的大鼠和小鼠，肾脏和心脏病变的发生率增加（老鼠和老鼠）和死亡（仅老鼠）。观察不到这些作用的剂量分别是大鼠和小鼠的0.2倍和0.3倍，按体表面积计，60公斤患者的最大建议总日剂量为1800毫克。

在分别给予人类最大剂量32倍（3,000 mg / kg /天）和37倍（2,000 mg / kg /天）的剂量下给予13％的右旋多巴的猴子或狗中，未观察到毒性迹象。

临床研究

神经性体位性低血压的研究

临床研究（如下所述）检查了Northera在短期（1-2周）和长期（8周； 3个月）内的疗效。研究301和306B在第1周显示了Northera的治疗效果，但没有研究表明在治疗2周后仍具有持续疗效。

研究306B是一项针对有症状nOH和帕金森氏病的多中心，双盲，随机，安慰剂对照，平行组研究。进入研究的患者在站立后3分钟内，收缩压或舒张压分别降低至少20 mm Hg或10 mm Hg，以及与神经源性体位性低血压相关的症状。该研究的初始剂量滴定期持续长达2周，在此期间，患者每天3次接受安慰剂或100至600 mg Northera的治疗，随后为8周的治疗期。

在完成滴定和维持治疗1周的患者中，在第1周时使用OHSA项目＃1评分（“头晕，头昏眼花，头晕和感觉好像黑了”）来评估疗效。

共有171例患者入选，其中147例患者纳入了疗效分析。平均年龄为72岁，患者多为高加索人。在研究过程中，接受安慰剂治疗的患者中有94％接受了多巴脱羧酶抑制剂，而在Northera上接受了88％的患者。 17％的安慰剂治疗患者和26％的Northera患者正在服用氟可的松。与安慰剂组（20％）相比，Northera组（2​​8％）的过早停药。

两组的平均头晕得分在11分制下均为5.1。在第1周，Northera与安慰剂组患者的头晕统计平均下降了0.9个单位（ P = 0.028），但这种效果在第1周后并未持续。所有时间点的数据如图1所示。

与安慰剂相比，接受Northera的患者在站立后3分钟内的最低站立收缩压（5.6毫米汞柱； P = 0.032）也比安慰剂有更大的增加。

图1.研究306B中按周划分的OHSA第1项得分的平均变化

注意：该图仅基于观察到的数据。误差线是OHSA第1项得分相对于基线的平均变化的95％置信区间。

图2.研究306B中OHSA第1项（基线至第1周）的变化对患者的分布

图2显示了OHSA第1项得分从基线到第1周的变化分布。总的来说，该图表明，用Northera治疗的患者比使用安慰剂治疗的患者改善更多。

研究301是一项针对有症状神经源性体位性低血压患者的多中心，跨国，双盲，随机，安慰剂对照，平行组研究。该研究包括初始的开放标签剂量滴定期，7天的洗脱期和随机的双盲7天治疗期。为了符合入组条件，要求患者站立后3分钟内收缩压或舒张压分别降低至少20或10 mm Hg。这项研究非常丰富，因此只有在滴定期间被确定为“反应者”的患者才被随机分配到Northera或安慰剂。要被视为有反应者，患者必须在开放标签剂量期间证明OHSA项目＃1评分至少改善1分，站立后收缩压至少增加10 mm Hg。滴定时间。在滴定期间由于副作用或其他原因而退出研究的患者也不包括在该研究的双盲部分中。

患者对帕金森氏病（n = 60），单纯的自主神经衰竭（n = 36）或多系统萎缩（n = 26）进行了初步诊断。平均年龄为60岁，大多数为白种人。 45％的患者服用多巴脱羧酶抑制剂，而29％的患者服用氟可的松。

使用直立性低血压问卷（OHQ）评估疗效，这是患者报告的结果，可测量nOH症状及其对患者进行需要站立和行走的日常活动的能力的影响。 OHQ包括OHSA项目＃1作为几种组件之一。没有对OHQ表现出统计学上显着的治疗效果（0.4单位的治疗效果， P = 0.19）。

OHSA项＃1的平均基线头晕得分（“头晕，头昏眼花，感到头晕和感觉像您可能会黑掉”）在5.2分（11分制）上。在治疗的第1周，Northera与安慰剂相比，患者的头晕平均减少了0.7个单位（ P = 0.06）。

研究302（n = 101）是安慰剂对照的有症状nOH患者的Northera 2周随机戒断研究。研究303（n = 75）是研究301和302的延伸，患者在3个月内接受诺赛拉的滴定剂量，然后进入2周的随机停药阶段。两项研究均未显示其主要终点治疗组之间的统计学差异。考虑到这些数据，Northera在2周后的有效性尚不确定，因此应定期评估患者以确定Northera是否继续提供益处。

供应/存储和处理方式

供应方式

Northera胶囊以以下剂量强度提供：

100毫克：硬明胶，3号胶囊，带有不透明的浅蓝色帽和不透明的白色主体，在主体上印有“ Northera”，在盖子上印有“ 100”，填充有白色至浅棕色粉末。

200毫克：硬明胶，2号胶囊，带有不透明的浅黄色帽和不透明的白色主体，在主体上印有“ Northera”，在盖子上印有“ 200”，填充有白色至浅棕色粉末。

300毫克：硬明胶，1号胶囊，带有不透明的浅绿色帽和不透明的白色主体，在主体上印有“ Northera”，在盖子上印有“ 300”，填充有白色至浅棕色粉末。

100毫克90瓶（NDC代码＃67386-820-19）

200毫克90瓶（NDC代码＃67386-821-19）

300毫克90瓶（NDC代码＃67386-822-19）

储存和处理

Northera胶囊应储存在20°C至25°C（68°F至77°F）的温度下；允许在15°C到30°C（59°F到86°F）之间的偏移[请参阅USP控制的室温]。

病人咨询信息

血压升高
建议患者Northera引起血压升高并增加仰卧位高血压的风险，这可能导致中风，心脏病发作和死亡。指导患者在上身高位休息和监测血压。指导患者如何处理观察到的血压升高。为了降低仰卧高血压的风险，除了抬高上身之外，还应在就寝前至少三个小时服用午后的Northera剂量[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

伴随治疗
为患者建议同时使用药物治疗可能与Northera产生加和效应的其他疾病[请参见药物相互作用（ 7 ）]。

过敏反应
如果出现过敏反应，血管性水肿，支气管痉挛，荨麻疹或皮疹等超敏反应的任何体征或症状，应劝告患者中止Northera并立即就医[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]。

哺乳期

劝告妇女在用Northera治疗期间不要母乳喂养[见特定人群的使用（ 8.2 ）] 。

餐饮
每次进食或不进食，患者每次都应以相同的方式服用Northera [参见剂量和用法（ 2.1 ）] 。

错过剂量
如果错过了剂量，则患者应在预定的时间服用下一个剂量，并且不应将剂量翻倍。

由制造：
Patheon，惠特比，ON L1N 5Z5，加拿大

对于：
美国伊利诺伊州60015，迪尔菲尔德，伦贝克

Northera是Lundbeck NA Ltd.的注册商标。

主要显示面板

NDC 67386-820-19
90粒
诺斯拉™
（德罗昔巴）胶囊
100毫克
仅接收

主要显示面板

NDC 67386-821-19
90粒
诺斯拉™
（德罗昔巴）胶囊
200毫克
仅接收

主要显示面板

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90粒
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（德罗昔巴）胶囊
300毫克
仅接收

主要显示面板

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（德罗昔巴）胶囊
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仅接收

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