Onfi的适应症和用法

ONFI®（氯巴占）表示与患者2岁以上的老年人Lennox-Gastaut综合征（LGS）癫痫发作的辅助治疗。

Onfi剂量和管理

2.1剂量信息

Onfi的每日剂量应大于5 mg，每天分两次服用；每日5 mg可以单次服用。根据体重确定患者剂量。根据临床疗效和耐受性，在每个体重组内个性化剂量。表1中的每个剂量（例如，≤30 kg体重组为5到20 mg）已被证明是有效的，尽管其有效性随着剂量的增加而增加[见临床研究（ 14 ）] 。剂量递增不要比每周快，因为氯巴沙姆及其活性代谢物的血清浓度分别需要5天和9天才能达到稳态。

2.2中断或减少Onfi剂量

为了降低戒断反应的风险，增加癫痫发作的频率和癫痫持续状态，请逐渐逐渐减少Onfi的使用量或减少剂量。通过每周将每日总剂量减少5-10 mg /天来逐渐减少直至停药。如果患者出现戒断反应，请考虑暂停锥度治疗或将剂量增加至先前的锥形剂量水平。随后，减慢剂量[见警告和注意事项（ 5.3 ）和药物滥用和依赖性（ 9.3 ）] 。

2.3重要管理说明

指导患者仔细阅读“使用说明书”，以获取有关如何正确剂量和施用Onfi口服混悬液的完整指导。

Onfi平板电脑口服管理
Onfi片剂可以带或不带食物一起服用。
Onfi片剂可以整体给药，也可以按分数分成一半，也可以压碎并与苹果酱混合。

Onfi口服混悬液口服管理
Onfi口服混悬液可以与食物一起服用或不与食物一起服用[参见临床药理学（ 12.3 ）]。

每次给药前均应摇匀Onfi口服混悬液。口服混悬液给药时，只能使用产品随附的口服剂量注射器。每个纸箱包括两个注射器，但只能使用一个注射器进行计量。如果第一注射器损坏或丢失，则保留第二口服注射器作为替换。首次使用前，将提供的适配器牢固地插入瓶子的颈部，并在使用过程中将适配器保持在原位。要撤回剂量，请将剂量注射器插入适配器并翻转瓶子，然后将柱塞缓慢拉回至规定剂量。从瓶子适配器中取出注射器后，将Onfi口服混悬液缓慢喷入患者口腔的角部。每次使用后都要盖上盖子。正确放置适配器后，盖子会套在适配器上。有关如何正确剂量和管理Onfi口服混悬液的完整说明，请参见Onfi口服混悬液“使用说明”。

2.4老年患者的剂量调整

老年人中任何给定剂量的血浆浓度通常都较高：随着剂量的增加缓慢进行。所有老年患者的起始剂量应为5 mg /天。然后根据体重滴定老年患者的剂量，但可以耐受表1所列剂量的一半。如有必要并根据临床反应，可在第21天开始额外滴定至最大剂量（20 mg /天或40 mg /天，具体取决于体重） [参见在特定人群中使用（ 8.5 ）] 。

2.5 CYP2C19弱代谢者的剂量调整

在CYP2C19弱代谢者中，N-去甲基clobazam，clobazam的活性代谢物的水平将增加。因此，在已知为CYP2C19弱代谢者的患者中，起始剂量应为5 mg /天，剂量滴定应根据体重缓慢进行，但可以耐受至表1所示剂量的一半。如有必要并根据临床反应，可在第21天开始额外滴定至最大剂量（20 mg /天或40 mg /天，具体取决于体重组）[请参见《特殊人群的使用》（ 8.6 ），临床药理学（ 12.5 ）] 。

2.6肾功能不全的患者

轻度和中度肾功能不全的患者无需调整剂量。对于严重肾功能不全或末期肾病（ESRD）的患者，Onfi尚无经验。尚不知道clobazam或其活性代谢物N-desmethylclobazam是否可透析[请参见“在特定人群中使用（ 8.7 ），临床药理学（ 12.3 ）” 。

2.7肝功能不全患者的剂量调整

Onfi通过肝脏代谢；然而，只有有限的数据来表征肝功能损害对Onfi药代动力学的影响。因此，请逐步进行加药。对于轻度至中度肝功能不全（Child-Pugh评分5-9）的患者，两个体重组的起始剂量应为5 mg /天。然后根据患者体重确定滴定剂量，但可耐受表1所列剂量的一半。如有必要并根据临床反应，在第21天开始额外滴定至最大剂量（20 mg /天或40 mg /天，具体取决于体重组）。严重肝功能不全患者中有关Onfi代谢的信息不足。因此，不能在这些患者中给予推荐剂量[请参见“在特定人群中使用（ 8.8 ），临床药理学（ 12.3 ）” 。

剂型和优势

片剂：10 mg和20 mg，具有口服给药的功能评分。
每个Onfi药片都是白色至灰白色的椭圆形药片，一侧具有功能评分，另一侧凹陷有“ 1”和“ 0”或“ 2”和“ 0”。

口服混悬液：口服2.5 mg / mL。每瓶包含120 mL的白色悬浮液。

禁忌症

对药物或其成分有超敏反应史的患者禁用Onfi。过敏反应包括严重的皮肤病学反应[参见警告和注意事项（ 5.6 ）]。

警告和注意事项

5.1与阿片类药物同时使用的风险

并用苯二氮卓类药物（包括Onfi）和阿片类药物可能会导致严重的镇静作用，呼吸抑制，昏迷和死亡。由于这些风险，在替代治疗选择不足的患者中，应同时开具苯二氮卓类药物和阿片类药物处方。

观察性研究表明，与单独使用阿片类药物相比，同时使用阿片类镇痛药和苯并二氮杂类会增加与药物相关的死亡风险。如果决定与阿片类药物同时开具Onfi处方，则应开出最低有效剂量和最短使用期限，并密切注意患者的呼吸抑制和镇静症状。向患者和护理人员建议当Onfi与阿片类药物联合使用时出现呼吸抑制和镇静的风险[见药物相互作用（ 7.1 ）]。

5.2滥用，滥用和成瘾

使用苯二氮卓类药物（包括Onfi）会使使用者面临滥用，滥用和成瘾的风险，这可能导致用药过量或死亡。滥用和滥用苯二氮卓经常（但不总是）涉及使用大于最大推荐剂量的剂量，并且通常涉及同时使用其他药物，酒精和/或非法物质，这与严重不良后果发生频率增加相关包括呼吸抑制，用药过量或死亡[请参阅药物滥用和依赖性（ 9.2 ）]。

在开处方Onfi和进行整个治疗之前，请评估每个患者的滥用，误用和成瘾的风险（例如，使用标准化的筛查工具）。使用Onfi，尤其是在高风险患者中，需要对Onfi的风险和正确使用进行咨询，并监测滥用，误用和成瘾的体征和症状。处方最短剂量，最短持续时间；避免或尽量减少同时使用中枢神经系统抑制剂和其他与滥用，误用和成瘾有关的物质（例如，阿片类镇痛药，兴奋剂）；并建议患者正确处置未使用的药物。如果怀疑物质使用失调，请评估患者并酌情制定（或建议他们进行）早期治疗。

5.3依赖性和退出反应

为了降低戒断反应的风险，请使用逐渐锥度的方法来停止Onfi或降低剂量[请参阅剂量和用法（ 2.2 ）]。

停用苯二氮卓或迅速降低剂量后撤药不良反应风险增加的患者包括服用更高剂量的患者和使用时间更长的患者。

急性戒断反应

包括Onfi在内的苯二氮卓类药物持续使用几天至几周可能会导致临床上严重的身体依赖性。连续使用（数天至数周）后突然中断或快速降低Onfi剂量，或给予氟马西尼（苯二氮卓拮抗剂）可能会引起急性戒断反应，这可能危及生命（例如癫痫发作） [请参阅药物滥用和依赖（ 9.3 ）] 。

旷日持久的戒断综合征

在某些情况下，苯二氮卓类药物的使用者出现了旷日持久的戒断综合症，其戒断症状持续数周至超过12个月[见药物滥用和依赖性（ 9.3 ）]。

5.4与中枢神经系统抑制剂同时使用可增强镇静作用

由于Onfi具有中枢神经系统（CNS）抑制作用，因此应警告患者或其护理者不要与其他CNS抑制药或酒精同时使用，并警告可能增强其他CNS抑制药或酒精的作用[请参阅药物相互作用（ 7.2 ）] 。

5.5嗜睡或镇静

Onfi引起嗜睡和镇静作用。在临床试验中，据报道所有有效剂量的嗜睡或镇静作用均与剂量有关。

通常，嗜睡和镇静在治疗的第一个月内开始，并可能在继续治疗后消失。处方者应监测患者的嗜睡和镇静作用，尤其是与其他中枢神经系统抑制剂同时使用时。处方者应告诫患者不要进行需要精神警觉的危险活动，例如操作危险的机械或机动车辆，直到已知Onfi的作用为止。

5.6严重的皮肤病反应

在上市后期间，Onfi已在儿童和成人中报告了严重的皮肤反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）和中毒性表皮坏死溶解（TEN）。应密切监测患者的SJS / TEN体征或症状，尤其是在治疗开始的前8周或重新引入治疗时。除非出现明显的皮疹与药物无关，否则在出现皮疹的最初迹象时应停止使用Onfi。如果有迹象或症状表明存在SJS / TEN，则不应恢复使用该药，应考虑替代疗法[见禁忌症（ 4 ）] 。

5.7自杀行为和观念

包括Onfi在内的抗癫痫药（AED）会增加服用这些药物用于任何适应症的患者发生自杀念头或行为的风险。应监测接受任何AED治疗的任何适应症患者的抑郁症，自杀念头或行为和/或情绪或行为的任何异常变化的出现或恶化。

对199种安慰剂对照的11种不同AED的临床试验（单一疗法和辅助疗法）的汇总分析表明，随机分配到其中一种AED的患者的风险约为两倍（调整后的相对风险为1.8，95％可信区间[CI]：1.2， 2.7）与随机接受安慰剂的患者相比的自杀思维或行为。在这些中位治疗时间为12周的试验中，在27,863例接受AED治疗的患者中，自杀行为或意念的估计发生率为0.43％，相比之下，在1,029例接受安慰剂治疗的患者中，自杀行为或意念的发生率为0.24％，增加了约一倍。每530名接受治疗的患者有自杀念头或行为。在试验中，接受药物治疗的患者中有四种自杀，而在接受安慰剂治疗的患者中没有自杀，但是数量太少，无法得出有关药物对自杀影响的任何结论。

最早在开始使用AED进行药物治疗后一周，就观察到AED产生自杀念头或行为的风险增加，并且一直持续到所评估的治疗期间。由于分析中包括的大多数试验都没有超过24周，因此无法评估24周后有自杀念头或行为的风险。

在所分析的数据中，自杀想法或行为的风险在药物之间通常是一致的。发现具有不同作用机制且适应症范围广泛的AED会增加患病风险，这表明该风险适用于用于任何适应症的所有AED。在所分析的临床试验中，该风险因年龄（5-100岁）而没有显着变化。表2通过指示显示了所有评估的AED的绝对和相对风险。

在癫痫症的临床试验中，自杀想法或行为的相对风险高于在精神病或其他疾病的临床试验中，但对于癫痫症和精神病指征，绝对风险差异相似。

任何考虑开处方Onfi或任何其他AED的人都必须在自杀念头或行为的风险与未经治疗的疾病的风险之间取得平衡。开具AED的癫痫病和许多其他疾病本身与发病率和死亡率以及自杀念头和行为的风险增加有关。如果在治疗过程中出现自杀念头和行为，则处方者需要考虑在任何给定患者中这些症状的出现是否与所治疗的疾病有关。

应告知患者，其护理人员和家属，AED会增加自杀念头和行为的风险，并应告知需要警惕抑郁症的迹象和症状的出现或恶化，情绪或行为的任何异常变化，或自杀念头，行为或关于自我伤害的念头的出现。关注的行为应立即报告给医疗保健提供者。

不良反应

标签其他部分中出现的临床上显着的不良反应包括：

• 与阿片类药物同时使用的风险[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 滥用，滥用和上瘾[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
• 依赖性和戒断反应[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
• 与中枢神经系统抑制剂同时使用可增强镇静作用[见警告和注意事项（ 5.4 ）]
• 嗜睡或镇静[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）]
• 严重的皮肤病反应[见禁忌症（ 4 ），警告和注意事项（ 5.6 ）]
• 自杀行为和想法[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]

6.1临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在开发与LGS相关的癫痫发作的辅助治疗过程中，Onfi被给予333名健康志愿者和300名当前或先前诊断为LGS的患者，其中197名患者接受了12个月或更长时间的治疗。暴露的条件和持续时间变化很大，包括健康志愿者的单剂量和多剂量临床药理学研究以及LGS患者的两项双盲研究（研究1和2） [见临床研究（ 14 ）] 。只有研究1包括安慰剂组，可以比较几种剂量对Onfi的不良反应发生率。

导致LGS安慰剂对照临床试验中止的不良反应（研究1）
≥1％的患者中断Onfi治疗的不良反应以频率降低的顺序出现，包括嗜睡，嗜睡，共济失调，攻击性，疲劳和失眠。

LGS安慰剂对照临床试验中最常见的不良反应（研究1）
表3列出了在随机，双盲，安慰剂对照，平行组临床研究中，≥5％的Onfi治疗的患者（以任何剂量）发生的不良反应，其发生率高于安慰剂治疗的患者。辅助AED治疗15周（研究1）。

6.2售后经验

这些反应是由规模不确定的人群自愿报告的；因此，不可能估计它们的发生频率或建立与药物暴露的因果关系。不良反应按系统器官分类分类。

血液疾病：贫血，嗜酸性粒细胞增多，白细胞减少，血小板减少
眼疾：复视，视力模糊
胃肠道疾病：腹胀
一般疾病和管理场所状况：体温过低
调查：肝酶升高
肌肉骨骼：肌肉痉挛
精神疾病：躁动，焦虑，冷漠，精神错乱，抑郁、,妄，妄想，幻觉
肾脏和泌尿系统疾病：尿retention留
呼吸系统疾病：吸入，呼吸抑制
皮肤和皮下组织疾病：皮疹，荨麻疹，血管性水肿以及面部和唇部水肿

药物相互作用

7.1阿片类药物

伴随使用苯二氮卓类和阿片类药物会增加呼吸抑制的风险，因为中枢神经系统中控制呼吸的不同受体部位均起作用。苯二氮卓类药物在GABA A位点相互作用，而阿片类药物主要在mu受体处相互作用。当苯并二氮杂和阿片类药物合并使用时，苯并二氮杂类药物会显着加剧与阿片类药物相关的呼吸抑制作用。限制并用苯二氮卓类药物和阿片类药物的剂量和持续时间，并密切注意患者的呼吸抑制和镇静作用[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

7.2中枢神经系统抑制剂和酒精

Onfi与其他中枢神经系统抑制剂同时使用可能会增加镇静和嗜睡的风险[见警告和注意事项（ 5.4 ）] 。

酒精，作为中枢神经系统抑制剂，将以类似的方式与Onfi相互作用，并使clobazam的最大血浆暴露量增加约50％。因此，请告诫患者或其护理人员不要与其他中枢神经系统抑制药物或酒精同时使用，并警告可能会增强其他中枢神经系统抑制药物或酒精的作用[见警告和注意事项（ 5.4 ）] 。

7.3 Onfi对其他药物的影响

激素避孕药
Onfi是一种弱CYP3A4诱导剂。由于某些激素避孕药是通过CYP3A4代谢的，因此与Onfi一起使用时，其有效性可能会降低。使用Onfi时，建议使用其他非激素形式的避孕方法[请参阅临床药理学（ 12.3 ），患者咨询信息（ 17 ）] 。

经由CYP2D6代谢的药物
Onfi抑制CYP2D6。可能需要调整被CYP2D6代谢的药物的剂量[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

7.4其他药物对Onfi的影响

CYP2C19的强和中度抑制剂
CYP2C19的强抑制剂和中度抑制剂可能导致增加暴露于N-去甲基clobazam（clobazam的活性代谢物）的暴露。这可能会增加与剂量相关的不良反应的风险。与强效CYP2C19抑制剂（例如fluconazole，fluvoxamine，ticlopidine）或中度CYP2C19抑制剂（例如omeprazole）共同给药时，可能需要调整Onfi的剂量[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

在特定人群中的使用

8.1怀孕

怀孕登记处
有一个怀孕暴露注册表可以监视怀孕期间接触过AED（例如Onfi）的AED妇女的妊娠结局。建议医师建议服用Onfi的孕妇加入北美抗癫痫药物（NAAED）怀孕登记系统。可以通过拨打免费电话1-888-233-2334来完成，并且必须由患者自己完成。有关注册表的信息也可以在网站http://www.aedpregnancyregistry.org/上找到。

风险摘要
尚无对孕妇Onfi的充分且对照良好的研究。现有数据表明，苯二氮杂类与先天性异常风险的明显增加无关。尽管一些早期的流行病学研究表明，怀孕期间使用苯二氮卓类药物与先天性异常（如唇裂和/或pa裂）之间存在关联，但这些研究存在很大局限性。最近完成的关于在怀孕中使用苯二氮卓类药物的研究尚未一致地证明特定先天性异常的风险增加。没有足够的证据来评估苯二氮卓妊娠暴露对神经发育的影响。

对于妊娠中期和中期或分娩前或分娩期间接触苯二氮卓类药物有临床考虑。这些风险包括胎儿运动和/或胎儿心率变异性降低，“婴儿软综合症”，依赖和戒断[参见临床注意事项和人类数据]。

在器官暴露期间向怀孕的大鼠和家兔或在整个怀孕和哺乳期给大鼠服用氯巴沙姆会导致发育毒性，包括血浆暴露于氯巴沙姆及其主要活性代谢物N-去甲基克洛赞姆时胎儿畸形的发生率和死亡率增加。在患者中以治疗剂量预期的那些[参见动物数据]。其他苯二氮卓类药物的数据表明，在产前暴露于临床相关剂量的苯二氮卓类药物后，可能会对动物的神经行为和免疫功能产生长期影响。仅在对母亲的潜在益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用Onfi。建议孕妇和育龄妇女对胎儿的潜在危险。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

临床注意事项
胎儿/新生儿不良反应
在妊娠后期服用苯二氮卓类药物的母亲所生的婴儿在出生后可能会产生依赖性，并随后戒断。戒断或新生儿戒酒综合征的临床表现可能包括高渗，反射亢进，换气不足，易怒，震颤，腹泻和呕吐。这些并发症可在分娩后不久至出生后3周出现，并持续数小时至数月不等，具体取决于依赖程度和苯二氮卓类药物的药代动力学。症状可能是轻度，短暂或严重的。尚未确定新生儿戒断综合征的标准治疗方法。观察在妊娠后期阶段子宫内暴露于Onfi的新生儿是否出现戒断症状，​​并进行相应处理。

人工与分娩
分娩前或分娩时立即服用苯二氮卓类药物可导致婴儿软综合症，其特征是嗜睡，体温过低，肌张力低下，呼吸抑制和进食困难。软盘婴儿综合征主要发生在出生后的头几个小时内，可能持续长达14天。观察暴露的新生儿的这些症状，并进行相应处理。

数据
人数据
先天性异常
尽管没有对孕妇进行Onfi的充分且得到良好控制的研究，但有关苯二氮卓类药物的信息仍然存在。 Dolovich等。发表了一项包含23项研究的荟萃分析，这些研究检查了妊娠头三个月苯二氮卓类药物暴露的影响。荟萃分析中的23项研究中有11项考虑使用氯二氮卓和地西epa，而不使用其他苯并二氮杂。作者分别考虑了病例对照研究和队列研究。队列研究的数据并未显示出重大畸形（OR 0.90； 95％CI 0.61–1.35）或口腔裂（OR 1.19； 95％CI 0.34–4.15）的风险增加。病例对照研究的数据表明，苯二氮卓类药物与主要畸形（OR 3.01； 95％CI 1.32-6.84）和口腔裂口（OR 1.79； 95％CI 1.13-2.82）之间存在关联。这项荟萃分析的局限性包括分析中报告的数量很少，而且大多数分析口腔裂口和严重畸形的病例仅来自三项研究。这项荟萃分析的后续研究包括3项新的队列研究，研究了重大畸形的风险，以及一项考虑了心脏畸形的研究。作者发现没有新的研究发现有口腔裂的结果。在添加了新的研究后，孕早期暴露于苯二氮卓类药物的主要畸形的比值比为1.07（95％CI 0.91-1.25）。

新生儿退缩和软性婴儿综合征
在上市后的经验中已经报道了新生儿戒断综合征和症状，这些症状提示在怀孕后期和围产期与Onfi给药有关的软盘婴儿综合征。已发表的科学文献中的发现表明，苯二氮卓类药物的主要新生儿副作用包括镇静和依赖戒断症状。观察性研究的数据表明，胎儿暴露于苯二氮卓类药物与新生儿肌张力低下，呼吸系统疾病，通气不足，Apgar评分低和新生儿戒断综合征等不良事件有关。

动物资料
在一项在整个器官发生过程中口服给怀孕的大鼠口服氯巴沙姆（0、150、450或750 mg / kg /天）的研究中，所有剂量的胚胎胎儿死亡率和胎儿骨骼变异发生率均增加。大鼠胚胎胎儿发育毒性的低效剂量（150 mg / kg /天）与氯巴沙姆及其主要活性代谢产物N-去甲基克洛沙姆的血浆暴露量（AUC）有关，低于最大推荐人剂量的人类暴露量（MRHD）40毫克/天。

在整个器官发生期间，给怀孕的兔子口服氯巴沙姆（0、10、30或75 mg / kg /天）可导致胎儿体重降低，以及中，高胎儿畸形（内脏和骨骼）的发生率增加剂量，高剂量时胚胎胎儿死亡率增加。在所有剂量下，胎儿变异的发生率均增加。测试的最高剂量与母体毒性（共济失调和活性降低）有关。兔胚胎胎儿发育毒性的低剂量（10 mg / kg /天）与氯巴赞和N-去甲基克洛赞的血浆暴露水平相比，在MRHD时要低。

在整个妊娠和哺乳期给大鼠口服氯巴沙姆（0、50、350或750 mg / kg /天）导致高剂量胚胎胎死亡率增加，中，高剂量幼崽存活率降低，后代行为改变（运动剂量）。对大鼠产前和产后发育的不良影响的低效剂量（50 mg / kg /天）与氯巴沙姆和N-去甲基克洛巴沙姆的血浆暴露水平相比，MRHD的人较低。

8.2哺乳

风险摘要
Onfi通过人乳排出。上市后的经验表明，服用苯二氮卓类药物（如Onfi）的母亲的母乳喂养婴儿可能会产生嗜睡，嗜睡和吮吸不良的症状。 Onfi对牛奶生产的影响尚不清楚。应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对Onfi的临床需求以及Onfi或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。如果将母乳喂养的婴儿暴露于Onfi，请观察是否有任何潜在的不良影响。

临床注意事项
监测不良反应
在Onfi上市后的经验中，母乳喂养期间婴儿中出现了嗜睡和喂养困难等不良反应。监测母乳喂养的婴儿是否有镇静作用和吮吸不良。

数据
关于泌乳期间使用Onfi的科学文献是有限的。短期给药后，将氯巴沙姆和N-去甲基克洛沙姆转移到母乳中。

8.3生殖潜力的男性和女性

在交配和妊娠早期以及妊娠期间给大鼠服用氯巴沙姆，对血浆中氯巴沙姆及其主要活性代谢物N-去甲基克洛赞胺的暴露，对生育力和早期胚胎发育产生不利影响，低于人类在MRHD时的水平[见非临床毒理学（ 13.1 ）]。

8.4小儿使用

尚未确定2岁以下患者的安全性和有效性。

在一项研究中，在幼年期（出生后第14至48天）口服给大鼠口服氯巴沙姆（0、4、36或120 mg / kg /天），对生长产生不利影响（降低骨密度和骨骼）高剂量时，观察到其长度）和行为（运动活动和听觉惊吓反应改变；学习障碍）。停药对骨密度的影响可逆，但对行为无影响。少年毒性（36 mg / kg /天）的无效水平与氯巴沙姆及其主要活性代谢物N-去甲基克洛沙姆的血浆暴露量（AUC）有关，低于小儿患者在治疗剂量下的预期水平。

8.5老年用途

Onfi的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们对年轻受试者的反应是否不同。然而，根据人群药代动力学分析，老年受试者似乎比年轻受试者更慢地消除了克罗布沙姆。由于这些原因，老年患者的初始剂量应为5 mg /天。最初应将患者滴定至10-20 mg /天。如果可以耐受，患者可以进一步滴定至最大每日剂量40 mg [参见剂量和用法（ 2.4 ），临床药理学（ 12.3 ）] 。

8.6 CYP2C19弱代谢者

CYP2C19弱代谢者中的氯巴沙姆活性代谢物N-去甲基克洛嗪的浓度高于广泛代谢者。因此，建议修改剂量[参见剂量和用法（ 2.5 ），临床药理学（ 12.3 ）] 。

8.7肾功能不全

在轻度和中度肾功能不全的患者中评估Onfi的药代动力学。轻度或中度肾功能不全患者与健康受试者之间的全身暴露（AUC和C max ）无显着差异。轻度和中度肾功能不全的患者无需调整剂量。对于严重肾功能不全或ESRD的患者，Onfi基本上没有经验。尚不知道clobazam或其活性代谢物N-desmethylclobazam是否可透析[见剂量和用法（ 2.6 ），临床药理学（ 12.3 ）] 。

8.8肝功能不全

Onfi通过肝脏代谢；然而，只有有限的数据来表征肝功能损害对Onfi药代动力学的影响。因此，对于轻度至中度肝功能不全的患者（Child-Pugh评分5-9），建议调整剂量。关于严重肝功能不全患者中Onfi代谢的信息不足[请参阅剂量和用法（ 2.7 ），临床药理学（ 12.3 ）] 。

药物滥用和依赖性

9.1受控物质

Onfi含有氯丁嗪，一种IV类对照药物。

9.2滥用

Onfi是一种中枢神经系统抑制剂，具有滥用和成瘾的潜力。滥用是指药物出于其理想的心理或生理效果而故意（非治疗）使用（甚至一次）。滥用是指出于医疗目的，个人以医疗保健提供者未规定的方式或未为其规定的方式故意使用药物。吸毒成瘾是一种行为，认知和生理现象的集合，其中可能包括强烈的吸毒欲望，难以控制药物使用（例如，尽管有有害后果仍继续使用药物，但比其他活动优先考虑使用药物和义务）以及可能的宽容或身体依赖性。滥用和滥用都可能导致上瘾，即使按处方服用Onfi，某些人也可能会上瘾。

滥用和滥用苯二氮卓经常（但不总是）涉及使用大于最大推荐剂量的剂量，并且通常涉及同时使用其他药物，酒精和/或非法物质，这与严重不良后果发生频率增加相关包括呼吸抑制，用药过量或死亡。滥用药物和其他物质的人以及患有成瘾性疾病的人经常寻求苯二氮卓类药物[见警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

苯二氮卓类药物滥用和/或滥用引起以下不良反应：腹痛，健忘症，厌食症，焦虑症，攻击性，共济失调，视力模糊，精神错乱，沮丧，禁忌，迷失方向，头晕，欣快，注意力和记忆力下降，消化不良，烦躁，肌肉疼痛，言语不清，震颤和眩晕。

滥用和/或滥用苯二氮卓类药物会导致以下严重的不良反应：del妄，妄想，自杀意念和行为，癫痫发作，昏迷，呼吸困难和死亡。死亡通常与使用多种物质有关（尤其是苯二氮卓类药物与其他CNS抑制剂，如阿片类药物和酒精） 。

世界卫生组织流行病学数据库包含与氯巴沙姆有关的药物滥用，滥用和服用过量的报告。

9.3依赖

身体依赖性

Onfi可能会由于持续治疗而产生身体依赖性。身体依赖性是由于对重复使用药物做出生理适应而发展的一种状态，表现为停药后的戒断症状和体征。