1适应症和用途

Banzel适用于1岁及以上的小儿患者和成人的与Lennox-Gastaut综合征相关的癫痫发作的辅助治疗。

2剂量和给药

2.1剂量信息

小儿患者（ 1 年 至17岁以下）

患有Lennox-Gastaut综合征的小儿患者的Banzel建议起始日剂量约为10 mg / kg，分两等份服用。剂量应每隔一天以大约10 mg / kg的增量增加，直到达到最大45 mg / kg的每日最大剂量（不超过3200 mg）并分两次均分。未知低于目标剂量的剂量是否有效。

成人（17岁及以上）

成人Lennox-Gastaut综合征的Banzel推荐起始日剂量为每天400至800毫克，分两次平均剂量服用。剂量应每隔一天增加400-800 mg，直到达到最大每日剂量3200 mg（以等分的两个剂量给药）。剂量低于3200 mg是否有效尚不明确。

2.2行政信息

用食物管理Banzel。 Banzel薄膜包衣的片剂可以半片或压碎的形式整体给药。

Banzel口服混悬液应在每次给药前充分摇匀。应使用提供的适配器和校准的口服剂量注射器来管理口服混悬液。产品纸箱中提供的适配器在使用前应牢固插入瓶子的颈部，并在瓶子使用期间保持在原位。剂量注射器应插入适配器，并从倒置瓶中取出剂量。每次使用后应盖好盖子。适配器就位后，盖子将正确安装[请参阅患者咨询信息（ 17 ）] 。

2.3接受血液透析的患者的剂量

血液透析可将暴露减少到有限的程度（约30％）。因此，在透析过程中调整所述Banzel剂量应考虑[秒EE临床药理学（ 12.3 ）]。

2.4肝病患者的剂量

尚未研究在肝功能不全患者中使用Banzel的情况。因此，不建议在严重肝功能不全的患者中使用。注意应在治疗的患者有轻度至中度肝受损行使[请参阅使用于特定人群S（ 8.7 ）]。

2.5服用丙戊酸盐的患者的剂量

服用丙戊酸的患者在儿童患者中应以低于每天10 mg / kg的剂量开始服用Banzel，在成人中应以每天400 mg的剂量开始服用[参见药物 [交互作用（ 7.2 ） ] 。

3剂型和强度

薄膜衣片：200毫克（粉红色）和400毫克（粉红色）。平板电脑的两面都有得分。

口服混悬液：40 mg / mL。

4禁忌症

家族性短QT综合征患者禁用Banzel [请参阅 警告和注意事项 （ 5.3 ） ]。

5警告和注意事项

5.1自杀行为和观念

包括Banzel在内的抗癫痫药物（AED）会增加服用这些药物用于任何适应症的患者发生自杀念头或行为的风险。应监测接受任何AED治疗的任何适应症患者的抑郁症，自杀念头或行为和/或情绪或行为的任何异常变化的出现或恶化。

对199种安慰剂对照的11种不同AED的临床试验（单一疗法和辅助疗法）的汇总分析显示，随机分配到其中一种AED的患者发生自杀的风险约为两倍（调整后相对风险1.8，95％CI：1.2，2.7）。与随机接受安慰剂的患者相比。在这些中位治疗时间为12周的试验中，在27,863例接受AED治疗的患者中，自杀行为或意念的估计发生率为0.43％，相比之下，在1,029例接受安慰剂治疗的患者中，自杀行为或意念的发生率为0.24％，增加了约一倍。每530名接受治疗的患者有自杀念头或行为。在试验中，接受药物治疗的患者中有四种自杀，而在接受安慰剂治疗的患者中没有自杀，但是数量太少，无法得出有关药物对自杀影响的任何结论。

早在开始使用AED进行药物治疗后1周，就观察到AED产生自杀念头或行为的风险增加，并且在评估的治疗期间持续存在。由于分析中包括的大多数试验都没有超过24周，因此无法评估24周后有自杀念头或行为的风险。

在所分析的数据中，自杀想法或行为的风险在药物之间通常是一致的。发现具有不同作用机制且适应症范围广泛的AED会增加患病风险，这表明该风险适用于用于任何适应症的所有AED。在所分析的临床试验中，该风险因年龄（5-100岁）而没有显着变化。表1通过指示显示了所有评估的AED的绝对和相对风险。

在癫痫症的临床试验中，自杀想法或行为的相对风险高于在精神病或其他疾病的临床试验中，但对于癫痫症和精神病指征，绝对风险差异相似。

任何考虑开Banzel或任何其他AED处方的人都必须在自杀念头或行为的风险与未经治疗的疾病的风险之间取得平衡。开具AED的癫痫病和许多其他疾病本身与发病率和死亡率以及自杀念头和行为的风险增加有关。如果在治疗过程中出现自杀念头和行为，请考虑在任何给定患者中这些症状的出现是否与所治疗的疾病有关。

应告知患者，其护理人员和家属，AED会增加自杀念头和行为的风险，并应告知需要警惕抑郁症的迹象和症状的出现或恶化，情绪或行为的任何异常变化，或自杀念头，行为或关于自我伤害的念头的出现。关注的行为应立即报告给医疗保健提供者。

5.2中枢神经系统反应

在4岁或以上的Lennox-Gastaut综合征患者的对照临床试验中，使用Banzel与中枢神经系统相关的不良反应有关。这些中最重要的可分为两大类：1）嗜睡或疲劳，以及2）协调异常，头晕，步态障碍和共济失调。

据报道，在接受Banzel治疗的患者中有24％出现嗜睡感，而使用安慰剂的患者为13％，导致3％接受Banzel治疗的患者中止了研究，而使用安慰剂的患者为0％。据报道，接受Banzel治疗的患者中有10％患有疲劳，而接受安慰剂的患者则为8％。它导致研究中断了1％的Banzel治疗患者和0％的安慰剂患者。

据报道，接受Banzel治疗的患者中有2.7％出现头晕，而使用安慰剂的患者中有0％头晕，并且没有导致研究中断。

据报道，Banzel治疗组患者的共济失调和步态紊乱分别为5.4％和1.4％，而安慰剂组则没有。这些反应均未导致研究中断。

因此，应建议患者不要驾驶或操作机器，除非他们在Banzel上获得足够的经验以评估其是否会对他们的驾驶或操作机器的能力产生不利影响。

5.3 QT缩短

正式的心脏ECG研究表明，使用Banzel可以缩短QT间隔（平均= 20毫秒，对于每天两次大于2400 mg的剂量）。在QT间隔的安慰剂对照研究中，接受Banzel治疗的受试者中较高的百分比（2400 mg为46％，3200 mg为46％，4800 mg为65％）在T时QT缩短大于20毫秒与安慰剂相比最高（5-10％）。

在正式的QT研究中，每天剂量高达7200 mg，未观察到QT间隔降低到300毫秒以下。而且，没有药物引起的猝死或室性心律失常的信号。

Banzel引起的QT缩短程度没有任何已知的临床风险。家族性短QT综合征与猝死和室性心律不齐，尤其是室颤的风险增加有关。据信这种综合症中的此类事件主要发生在校正后的QT间隔低于300毫秒时。非临床数据还表明QT缩短与心室纤颤有关。

家族性短QT综合征的患者不宜使用Banzel治疗。将Banzel与其他可缩短QT间隔的药物一起使用时应谨慎[见禁忌症（ 4 ） ]。

5.4嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）的多器官超敏/药物反应

据报道，服用抗癫痫药物（包括Banzel）的患者出现嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS），也称为多器官超敏反应。着装可能致命或威胁生命。 DRESS通常（尽管不是唯一）表现为发烧，皮疹和/或淋巴结病，并伴有其他器官系统受累，例如肝炎，肾炎，血液学异常，心肌炎或肌炎，有时类似于急性病毒感染。嗜酸性粒细胞增多症经常存在。重要的是要注意，即使皮疹不明显，也可能出现过敏的早期表现，如发烧或淋巴结肿大。因为这种疾病的表达是可变的，所以可能涉及此处未提及的其他器官系统。

Banzel临床试验中确定的所有DRESS病例均发生在12岁以下的儿科患者中，发生在治疗开始后的4周内，并且通过Banzel停药得以解决或改善。在上市后的环境中服用Banzel的成年和小儿患者也有DRESS的报道。

如果怀疑有DRESS，应立即对患者进行评估，应停用Banzel，并应开始其他治疗。

5.5提取AED

与所有抗癫痫药一样，应逐渐撤回Banzel，以最大程度地减少癫痫发作，癫痫发作加剧或癫痫持续状态的风险。如果在医学上需要突然停药，则应在密切的医学监督下过渡到另一种AED。在临床试验中，通过每2天减少剂量约25％来实现Banzel停药。

5.6癫痫持续状态

由于未采用标准定义，因此难以估计使用Banzel治疗的患者中紧急治疗状态癫痫发作的发生率。在一项受控的Lennox-Gastaut综合征试验中，接受Banzel治疗的74名患者中有3名（4.1％）的发作可被描述为Banzel治疗的患者的癫痫持续状态，而接受安慰剂治疗的64位患者中均没有发作。在所有包括不同癫痫病患者的对照试验中，接受Banzel治疗的1240名患者中有11名（可描述为癫痫持续状态），而接受安慰剂治疗的635名患者中没有发作。

5.7白细胞减少症

已经证明Banzel可减少白细胞计数。在接受Banzel治疗的患者中，白细胞减少症（白细胞计数<3X10 9 L）比安慰剂治疗的患者中更常见于1171名患者中的43名（3.7％），在所有对照试验中，有579名患者中的7名（1.2％）。

6不良反应

以下和标签中其他地方描述了以下严重不良反应：

• 自杀行为和想法[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
  
• 中枢神经系统反应[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
  
• QT缩短[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
  
• 发生嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）的多器官超敏/药物反应[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]
  
• 白细胞减少症[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]

6.1临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

3至17岁成人和儿童患者的不良反应

在3至17岁的成年和儿科患者的汇总，双盲辅助治疗研究中，在所有研究剂量下，Banzel治疗的患者中最常见的不良反应（≥10％）（每剂量200至3200 mg一天）的频率高于服用安慰剂的患者：头痛，头晕，疲劳，嗜睡和恶心。

表2列出了在辅助辅助研究中，至少有3％的经Banzel治疗的癫痫儿科患者（3岁至17岁以下）发生的不良反应，并且在数字上以Banzel治疗的患者比安慰剂患者更为常见。

在儿科患者（3岁至17岁以下）的辅助治疗每天目标剂量为45 mg / kg时，最常见的不良反应（≥3％）发生率高于安慰剂，Banzel的症状是嗜睡，呕吐和头痛。

表3列出了在辅助对照研究中至少有3％的接受Banzel治疗的成年癫痫患者（每天最多3200 mg）发生的不良反应，并且在数字上与接受安慰剂的患者相比，在Banzel治疗的患者中更常见。在这些研究中，将Banzel或安慰剂添加到当前的AED治疗中。

在成人研究中，每天最多服用3200 mg作为辅助治疗的所有剂量，与安慰剂相比，最常见的不良反应（≥3％）且发病率增加最大，Banzel的症状包括头晕，疲劳，恶心，复视，视线模糊和共济失调。

对照临床研究中止

在对照，双盲，辅助临床研究中，由于不良反应，接受Banzel辅助治疗的9％的儿科和成年患者以及接受安慰剂的4％的患者中止了治疗。在成年人和儿科患者中，最常导致停用Banzel（> 1％）作为辅助治疗的不良反应通常相似。

在儿童患者（4岁至17岁以下）的双盲辅助临床研究中，有8％的患者接受Banzel辅助治疗（建议剂量为每天45 mg / kg），而有2％的患者接受安慰剂终止治疗不良反应。表4列出了最常导致停用Banzel（> 1％）作为辅助治疗的不良反应。

在成人双盲辅助临床研究中，由于不良反应，终止使用Banzel作为辅助治疗的患者（每日剂量最高3200 mg）的患者中有10％停止接受安慰剂，而有6％的患者接受安慰剂。表5列出了最常导致终止Banzel（> 1％）辅助治疗的不良反应。

儿童患者年龄的1 到少于4年

在多中心平行小组的开放标签研究中，比较了儿科患者（1年）的Banzel（45 mg / kg /天）辅助治疗（n = 25）与研究者选择的AED（n = 11）辅助治疗（未满4岁）患有Lennox-Gastaut综合征的控制不当，不良反应特征通常与在成人和4岁及以上使用Banzel治疗的儿科患者中观察到的相似。至少有2（8％）的接受Banzel治疗的患者发生不良反应并且发生频率高于AED比较组的不良反应是：呕吐（24％），嗜睡（16％），支气管炎（12％），便秘（12 ％），咳嗽（12％），食欲下降（12％），皮疹（12％），中耳炎（8％），肺炎（8％），体重减轻（8％），肠胃炎（8％），鼻充血（8％）和肺炎抽吸（8％）。

临床试验中观察到的其他不良反应

在所有癫痫临床试验（安慰剂对照和开放标签）中，Banzel已被施用于1978年的个人。研究人员使用自己选择的术语记录在这些研究中发生的不良反应。为了提供具有不良反应的患者比例的有意义的估计，使用MedDRA词典将这些事件分组为标准化类别。至少发生三次且被认为可能与治疗有关的不良事件已包含在下面的系统器官分类中。列表中未包括的术语是已经包含在上表中的术语，过于笼统而无法提供信息的术语，与程序相关的术语以及描述人群中常见事件的术语。根据其医学意义，还包括发生少于3次的某些事件。由于报告包括在开放标签的不受控制的观察中观察到的事件，因此无法可靠地确定Banzel在其因果关系中的作用。

事件按身体系统分类，并按频率递减的顺序列出如下：频繁发生的不良事件-至少发生于1/100患者中；罕见的不良事件-发生在1/100至1/1000患者中；罕见-发生在少于1000名患者中的患者。

血液和淋巴系统疾病：经常：贫血。罕见：淋巴结病，白细胞减少症，中性粒细胞减少症，铁缺乏性贫血，血小板减少症。

心脏疾病：罕见：束支传导阻滞右，房室传导阻滞为第一度。

代谢和营养障碍：经常：食欲下降，食欲增加。

肾脏和泌尿系统疾病：频发：尿频。不常见：尿失禁，排尿困难，血尿，肾结石，多尿，遗尿，夜尿，尿失禁。

6.2售后经验

在批准使用Banzel的过程中，已发现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

皮肤科：史蒂文斯-约翰逊综合征和其他严重的皮疹，有粘膜受累。

7药物相互作用

7.1 Banzel对其他AED的影响

卡马西平，拉莫三嗪，苯巴比妥，苯妥英钠，托吡酯和丙戊酸酯稳态时的平均浓度的群体药代动力学分析表明，典型的鲁芬酰胺C avss水平对其他AED的药代动力学影响很小。当发生任何影响时，在儿科人群中都更加明显。

表6总结了Banzel与其他AED的药物相互作用。

苯妥英钠：在典型的芦丁酰胺水平（C avss 15μg/ mL）下，苯妥英钠清除率的降低预计会使苯妥英钠的血浆水平增加7％至21％。由于已知苯妥英钠具有非线性的药代动力学（在较高剂量下清除率达到饱和），因此暴露量可能大于模型预测值。

7.2其他AED对Banzel的影响

高效的细胞色素P450酶诱导剂，例如卡马西平，苯妥英钠，奎尼酮和苯巴比妥，似乎增加了Banzel的清除率（见表6）。鉴于Banzel的大部分清除是通过非CYP依赖性途径进行的，因此观察到的卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥和primidone引起的血液水平降低不太可能完全归因于P450酶的诱导。解释这种相互作用的其他因素尚不清楚。在儿童人群中，任何影响发生的地方都可能更明显。

丙戊酸

服用丙戊酸盐之前在Banzel上稳定的患者应以低剂量开始丙戊酸盐治疗，然后滴定至临床有效剂量。同样，使用丙戊酸盐的患者应以Banzel剂量开始，每天剂量低于10 mg / kg（儿科患者）或每天400 mg（成人）以下[参见 剂量和给药方法（ 2.5 ），临床药理学（ 12.3 ）]。

7.3 Banzel对荷尔蒙避孕药的影响

应警告育龄女性患者，将Banzel与荷尔蒙避孕药同时使用可能会使这种避孕方法无效。当使用Banzel时，建议使用其他非激素形式的避孕药[参见临床药理学（ 12.3 ）和患者咨询信息（ 17 ） ]。

8在特定人群中的使用

8.1怀孕

怀孕类别C

没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。仅在潜在益处证明对胎儿具有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用Banzel。当以临床相关剂量口服给予怀孕的动物时，Rufinamide会产生发育毒性。

在器官形成期间（植入至硬pa封闭期间）以大鼠每天20、100和300 mg / kg的剂量口服Rufinamide，以兔子每天30、200和1000 mg / kg的剂量口服兔子。 ）;高剂量时，血浆AUC约为人类建议最大剂量（MRHD，每天3200 mg）时血浆AUC的2倍。在与母体毒性相关的剂量下，大鼠体重下降，胎儿骨骼异常发生率增加。在兔子中，除了低剂量外，几乎全部发生胚胎-胎儿死亡，胎儿体重降低以及胎儿内脏和骨骼异常的发生率增加。在兔子身上测试的最高剂量与流产有关。对大鼠和兔子胚胎胎儿发育无影响的无效剂量（分别为每天20和30 mg / kg）与血浆AUC≈MRHD时人类血浆AUC的0.2倍相关。

在一项大鼠产前和产后发育研究（从植入到断奶的给药）中，每天口服剂量分别为5、30和150 mg / kg（与MRHD相比，血浆AUC约为人的1.5倍） ），在所有测试剂量下均观察到后代生长和存活率下降。尚未确定对产前和产后发育不利影响的无效剂量。测试的最低剂量与血浆AUC <MRHD时人体的AUC <0.1倍有关。

怀孕登记处

为了提供有关子宫内暴露于Banzel的影响的信息，建议医师建议服用Banzel的怀孕患者参加“北美抗癫痫药物妊娠登记”。可以通过拨打免费电话1-888-233-2334来完成，并且必须由患者自己完成。有关注册表的信息也可以在网站http://www.aedpregnancyregistry.org/上找到。

8.3护理母亲

芦丁酰胺很可能会从人乳中排出。由于使用Banzel进行护理的婴儿可能会出现严重的不良反应，因此应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停止使用该药物。

8.4小儿使用

在1至17岁的小儿患者中已经建立了安全性和有效性。 Banzel在4岁及4岁以上的小儿患者中的有效性是基于Banzel的一项充分且受控的试验，该试验包括4岁及4岁以上的Lennox Gastaut综合征的成人和小儿患者。 1到4岁以下患者的药效基于桥接的药代动力学和安全性研究[请参阅剂量和给药方法（ 2.1 ），不良反应（ 6.1 ）和临床研究（ 14 ）]。芦丁酰胺在1岁至4岁以下的小儿患者中的药代动力学与4岁以上的儿童和成人相似[见临床药理学（ 12.3 ） ] 。

尚未确定1岁以下儿童的安全性和有效性。

8.5老年用途

Banzel的临床研究没有包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们对年轻受试者的反应是否不同。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

在老年人卢非酰胺的药代动力学是相似于在青年受试者[S ee值临床药理学（ 12.3 ）]。

8.6肾功能不全

严重肾功能不全（肌酐清除率<30 mL / min）患者的鲁芬酰胺药代动力学与健康受试者相似。透析患者应考虑调整剂量[见临床药理学（ 12.3 ） ]。

8.7肝功能不全

不建议在严重肝功能不全（Child-Pugh评分10至15）的患者中使用Banzel。对于轻度（Child-Pugh评分为5至6）至中度（Child-Pugh评分为7至9）肝功能不全的患者，应谨慎对待。

10过量

由于过量用药的管理策略在不断发展，因此建议与毒物控制中心联系，以确定过量用药的最新建议。

在临床试验期间，据报道一名成年人每天服用过量7200 mg Banzel。过量与没有主要体征或症状相关，不需要医学干预，并且患者以目标剂量继续进行研究。

过量用药的治疗或管理：没有针对Banzel过量用药的解毒剂。如果有临床指征，应尝试通过诱导呕吐或洗胃来消除未吸收的药物。应遵守常规预防措施以维持呼吸道通畅。指示患者的一般支持护理，包括监测生命体征和观察患者的临床状况。

血液透析：标准的血液透析程序可能会导致rufinamide的清除受限。尽管迄今为止尚无治疗血液透析用药过量的经验，但在患者的临床状况表明可以考虑采用该方法。

11说明

Banzel（rufinamide）是一种三唑衍生物，其结构与目前市售的抗癫痫药（AEDs）不相关。芦丁酰胺的化学名称为1-[（（2,6-二氟苯基）甲基] -1 H -1,2,3-三唑-4羧酰胺。其经验式为C 10 H 8 F 2 N 4 O，分子量为238.2。药物为白色，结晶，无味，味微苦的中性粉末。芦丁酰胺实际上不溶于水，在四氢呋喃和甲醇中微溶，在乙醇和乙腈中微溶。

Banzel可通过薄膜包衣的片剂口服给药，片剂两侧均刻有痕迹，含有200和400 mg的芦丁酰胺。非活性成分是胶体二氧化硅，玉米淀粉交联羧甲基纤维素钠，羟丙甲纤维素，乳糖一水合物，硬脂酸镁，微晶纤维素和月桂基硫酸钠。薄膜包衣含有羟丙甲纤维素，氧化铁红，聚乙二醇，滑石粉和二氧化钛。

Banzel还可以口服形式以含有rufinamide的浓度为40 mg / mL的液体形式口服。非活性成分包括微晶纤维素和羧甲基纤维素钠，羟乙基纤维素，无水柠檬酸，二甲硅油乳液30％，泊洛沙姆188，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，丙二醇，山梨酸钾，山梨醇非结晶溶液70％和橙色香精。

12临床药理学

12.1行动机制

rufinamide发挥其抗癫痫作用的确切机制尚不清楚。

体外研究的结果表明，芦丁酰胺的主要作用机理是调节钠通道的活性，特别是延长通道的非活性状态。 Rufinamide（≥1μM）在培养的皮层神经元中较长的预脉冲后，会显着减慢钠通道从失活中恢复的速度，并且会限制钠依赖性动作电位的持续重复发射（EC 50为3.8μM）。

12.3药代动力学

总览

Banzel口服混悬液与mg / mg生物等效于Banzel片剂。口服后，Banzel吸收良好。但是，吸收速率相对较慢，并且吸收程度随剂量增加而降低。药代动力学不会随着多次给药而改变。芦丁酰胺的大部分消除是通过代谢，主要代谢产物是羧酰胺部分的酶促水解形成羧酸而产生的。该代谢途径不依赖细胞色素P450。没有已知的活性代谢产物。芦丁酰胺的血浆半衰期约为6-10小时。

吸收与分布

口服施用Banzel之后，在进食和禁食条件下，血浆峰值浓度在4至6小时之间（T max ）出现。单次和多次给药后，Banzel片剂的生物利用度随剂量增加而降低。基于尿液排泄，在进食条件下口服单剂量600 mg rufinamide片剂后，吸收程度至少为85％。

rufinamide及其代谢物的单剂量数据都可以预测多剂量药代动力学。给定每12小时的给药频率和6至10小时的半衰期，则预期的稳态峰值浓度约为单次给药后峰值浓度的2至3倍。

食品34％增加在健康志愿者中的卢非酰胺吸收程度和400mg片剂的单次剂量后56％增加的峰值曝光，虽然t最大未升高[见剂量一个第二管理（ 2.2 ）]。

鲁芬酰胺仅一小部分（34％）与人血清蛋白结合，主要与白蛋白结合（27％），几乎没有置换药物相互作用的风险。芦丁酰胺均匀分布在红细胞和血浆之间。表观分布体积取决于剂量，并随身体表面积变化。每天3200 mg的表观分布体积约为50L。

代谢

芦丁酰胺被广泛代谢，但没有活性代谢物。放射性标记的芦丁酰胺剂量后，尿液中不到2％的剂量被原样回收。主要的生物转化途径是羧酸酯酶介导的羧酰胺基水解为酸衍生物CGP47292。尿液中还检测到一些次要的代谢物，似乎是CGP 47292的酰基葡萄糖醛酸。不涉及氧化细胞色素P450酶或谷胱甘肽在生物转化过程中。

Rufinamide是CYP 2E1的弱抑制剂。它没有显示出对其他CYP酶的显着抑制作用。 Rufinamide是CYP 3A4酶的弱诱导剂。

在体外研究中，Rufinamide没有显示出对P-糖蛋白的任何显着抑制。

消除/排泄

肾脏排泄是消除与药物相关物质的主要途径，根据放射性标记的研究，肾脏排泄占剂量的85％。在尿液中鉴定出的代谢产物中，至少66％的芦丁酰胺剂量作为酸性代谢产物CGP 47292排出，其中2％的剂量作为芦丁酰胺排出。

在健康受试者和癫痫患者中，血浆消除半衰期约为6-10小时。

特殊人群

年龄

• 儿科
  根据包括115名患者在内的人群分析，其中包括85名儿科患者（24名1至3岁的患者，40名4至11岁的患者和21名12至17岁的患者），rufinamide的药代动力学相似所有年龄段的人。
  
• 老年
  一项研究结果，评估了8位健康的老年受试者（65-80岁）和7位较年轻的健康受试者（18-45岁）中的芦丁酰胺单剂量（400 mg）和多剂量（每天800 mg，共6天）的药代动力学老年人）发现鲁芬酰胺的药代动力学与年龄无关。

性别

女性的群体药代动力学分析表明，与男性相比，rufinamide的表观清除率降低了6-14％。这种作用在临床上并不重要。

种族

在临床研究的人群药代动力学分析中，在控制体重后，黑人和高加索受试者之间未观察到芦丁酰胺清除率或分布体积的差异。由于这些主题的数量较少，因此无法获得其他种族的信息。

肾功能不全

9例严重肾功能不全（肌酐清除率<30 mL / min）的患者的鲁芬酰胺药代动力学与健康受试者相似。 rufinamide给药后3小时接受透析的患者的AUC和Cmax分别降低了29％和16％。

药物相互作用

根据体外研究，rufinamide在临床相关浓度下几乎没有抑制大多数细胞色素P450酶的作用，而对CYP 2E1的抑制作用却很弱。在存在rufinamide的情况下，作为CYP 2E1底物的药物（例如，氯唑沙宗）的血浆水平可能升高，但是尚未对此进行研究。

Based on a population pharmacokinetic analysis, rufinamide clearance was decreased by valproate. In pediatric patients, valproate administration may lead to elevated levels of rufinamide by up to 70% [see Drug Interactions ( 7.2 )] .

Based on in vivo drug interaction studies with triazolam and oral contraceptives, rufinamide is a weak inducer of the CYP 3A4 enzyme and can decrease exposure of drugs that are substrates of CYP 3A4.

• Co-administration and pre-treatment of Banzel (400 mg twice daily) and triazolam resulted in a 37% decrease in AUC and a 23% decrease in C max of triazolam, a CYP 3A4 substrate.
  
• Co-administration of Banzel (800 mg twice daily for 14 days) and Ortho-Novum 1/35 ® resulted in a mean decrease in the ethinyl estradiol AUC 0-24 of 22% and C max by 31% and norethindrone AUC 0-24 by 14% and C max by 18%, respectively. The clinical significance of this decrease is unknown [ see Drug Interactions ( 7.3 ) ] .

Rufinamide is metabolized by carboxylesterases. Drugs that may induce the activity of carboxylesterases may increase the clearance of rufinamide. Broad-spectrum inducers such as carbamazepine and phenobarbital may have minor effects on rufinamide metabolism via this mechanism. Drugs that are inhibitors of carboxylesterases may decrease metabolism of rufinamide.

13毒理学

13.1致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

Rufinamide was given in the diet to mice at 40, 120, and 400 mg/kg per day and to rats at 20, 60, and 200 mg/kg per day for 2 years. The doses in mice were associated with plasma AUCs 0.1 to 1 times the human plasma AUC at the maximum recommended human dose (MRHD, 3200 mg/day). Increased incidences of tumors (benign bone tumors (osteomas) and/or hepatocellular adenomas and carcinomas) were observed in mice at all doses. Increased incidences of thyroid follicular adenomas were observed in rats at all but the low dose; the low dose is < 0.1 times the MRHD on a mg/m 2 basis.

诱变

Rufinamide was not mutagenic in the in vitro bacterial reverse mutation (Ames) assay or the in vitro mammalian cell point mutation assay. Rufinamide was not clastogenic in the in vitro mammalian cell chromosomal aberration assay or the in vivo rat bone marrow micronucleus assay.

生育能力受损

Oral administration of rufinamide (doses of 20, 60, 200, and 600 mg/kg per day) to male and female rats prior to mating and throughout mating, and continuing in females up to day 6 of gestation resulted in impairment of fertility (decreased conception rates and mating and fertility indices; decreased numbers of corpora lutea, implantations, and live embryos; increased preimplantation loss; decreased sperm count and motility) at all doses tested. Therefore, a no-effect dose was not established. The lowest dose tested was associated with a plasma AUC ≈ 0.2 times the human plasma AUC at the MRHD.

14临床研究

Adult and Pediatric Patients ages 4 years and older

The effectiveness of Banzel as adjunctive treatment for the seizures associated with Lennox-Gastaut Syndrome (LGS) in adult and pediatric patients ages 4 years and older was established in a single multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomized, parallel-group study (N=138). Male and female patients (between 4 and 30 years of age) were included if they had a diagnosis of inadequately controlled seizures associated with LGS (including both atypical absence seizures and drop attacks) and were being treated with 1 to 3 concomitant stable dose AEDs. Each patient must have had at least 90 seizures in the month prior to study entry. After completing a 4-week Baseline Phase on stable therapy, patients were randomized to have Banzel or placebo added to their ongoing therapy during the 12 -week Double-blind Phase. The Double-blind Phase consisted of 2 periods: the Titration Period (1 to 2 weeks) and the Maintenance Period (10 weeks). During the Titration Period, the dose was increased to a target dosage of approximately 45 mg/kg per day (3200 mg in adults of > 70 kg), given on a twice daily schedule. Dosage reductions were permitted during titration if problems in tolerability were encountered. Final doses at titration were to remain stable during the maintenance period. Target dosage was achieved in 88% of the Banz