Trokendi XR的适应症和用法

单药治疗癫痫病

Trokendi XR®缓释胶囊在患者6岁及以上作为用于局部发作或原发性全身强直-阵挛性发作的初始单一疗法指示。在对照试验中尚未确定从先前使用其他抗惊厥药物治疗方案转为单一疗法的患者的安全性和有效性[见临床研究（14.2） ]。

辅助疗法癫痫

Trokendi XR®缓释胶囊被表示为在与Lennox-Gastaut综合征相关联的患者6岁及以上具有部分发作或原发性全身强直-阵挛性癫痫发作，和癫痫发作的辅助治疗[见临床研究（14.3 ， 14.4 ， 14.5） ]。

偏头痛

Trokendi XR®胶囊的适应症是偏头痛的成年人中预防和青少年12岁及以上[见临床研究（14.6） ]。 Trokendi XR®在急性治疗偏头痛的有效性尚未研究。

Trokendi XR剂量和管理

单药治疗癫痫病的剂量

10岁及以上的成年人和部分发作或原发性全身性强直阵挛性发作的小儿患者

在成人和10岁及以上的儿科患者中，托吡酯单药的推荐剂量为每天一次口服400 mg。滴定Trokendi XR®根据时间安排如下：

6至10岁以下的小儿患者

在6岁至10岁以下，部分发作或原发性全身性强直阵挛性癫痫发作的小儿患者中，托吡酯的初始单药治疗是基于药理学桥接方法[见临床研究（14.1） ] 。

在6至10年以下的患者中，用药基于体重。在滴定期间，Trokendi XR®的初始剂量应为25毫克/天的第一个星期夜间给药。基于耐受性，第二周剂量可增加至50 mg /天。可以耐受的话，每隔一周可将剂量增加25-50 mg / day。在整个滴定周期的5-7周内，应尝试将滴定至最小维持剂量。根据耐受性和临床反应，可以尝试以每周增加25-50 mg /天的剂量进一步滴定至更高的剂量（直至最大维持剂量）。每日总剂量不应超过每个体重范围的最大维持剂量（表1）。

辅助治疗癫痫的剂量

17岁及以上的成年人，部分发作性癫痫，原发性全身性强直性阵挛性癫痫发作或Lennox-Gastaut综合征

Trokendi XR的®如结合部分性发作或Lennox-Gastaut综合征成人辅助疗法的推荐日总剂量为200毫克至400毫克口服，每天一次，并与原发性全身强直-阵挛性发作每日口服一次是400mg。

每天一次以25 mg至50 mg的剂量开始治疗，然后以每周25 mg至50 mg的增量滴定至有效剂量。尚未研究每日1600毫克以上的托吡酯剂量。

在使用托吡酯进行的原发性全身性强直阵挛性癫痫发作的研究中，在8周结束时达到了指定的剂量[参见临床研究（14.4） ]。

6至16岁的小儿患者-部分发作，原发性全身性强直性阵挛性发作或Lennox-Gastaut综合征

Trokendi XR的®作为用于儿科患者具有部分性癫痫发作，原发性全身强直-阵挛性癫痫发作，或与Lennox-Gastaut综合征有关的癫痫发作的辅助疗法的推荐日总剂量为约5mg / kg至9毫克/公斤口服，每日一次。在第一周每晚给予25 mg一次滴定（基于1 mg / kg /天至3 mg / kg /天的范围）开始滴定。随后，以1或2周的间隔将剂量增加1 mg / kg至3 mg / kg，以达到最佳的临床反应。剂量滴定应以临床结果为指导。如果需要，可以在两次剂量调整之间使用更长的间隔。

在原发性全身性强直-阵挛性癫痫发作的研究中，在8周结束时达到了每天一次6 mg / kg的指定剂量[参见临床研究（14.4） ]。

偏头痛用药

在成人偏头痛预防推荐Trokendi XR的每日总剂量为®治疗和青少年12岁和每天一次旧款100毫克。推荐的滴定率Trokendi XR®用于预防偏头痛至100mg，每天一次是：

偏头痛预防滴定时间表，适用于12岁以上的成人和青少年

第一周：每天一次25mg
第2周：每天一次50mg
第3周：每天一次75mg
第4周：每天一次100mg

剂量和滴定速率应以临床结果为指导。如果需要，可以在两次剂量调整之间使用更长的间隔。

酒精管理

酒精使用之前应6小时，Trokendi XR®给药后6小时内完全避免[见警告和注意事项（5.5） ]。

肾功能不全患者的剂量变化

对于肾功能不全（肌酐清除率低于70 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者，建议使用成人剂量的一半。此类患者每次剂量需要更长的时间才能达到稳态。

给药前，对肾功能不全高风险的患者（例如，老年患者或患有糖尿病，高血压或自身免疫性疾病的患者）进行估计的GFR测量。

接受血液透析的患者剂量调整

血液透析清除托吡酯的速度是肾功能正常患者的4至6倍。因此，延长的透析时间可能导致托吡酯浓度降至维持抗癫痫作用所需的浓度以下。为避免血液透析期间托吡酯血浆浓度快速下降，可能需要补充剂量的托吡酯。实际调整应考虑以下因素：

• 透析时间
• 所用透析系统的清除率
• 透析患者中​​托吡酯的有效肾脏清除率

开始治疗前的实验室测试

Trokendi XR®治疗期间基线和周期性血清碳酸氢盐的测量建议[见警告和注意事项（5.4） ]。

服用苯妥英和/或卡马西平的患者的剂量调整

Trokendi XR®与苯妥英共同给药可能需要苯妥英剂量的调整，以达到最佳的临床结果。此外或苯妥英和/或卡马西平撤出与Trokendi XR®辅助治疗过程中可能需要的剂量Trokendi XR的®的调整。

监测治疗性血液水平

这是没有必要监视托吡酯的血浆浓度，以优化Trokendi XR®疗法。

管理说明

Trokendi XR®可采取不考虑饭菜。

完整吞咽胶囊。不要洒在食物，咀嚼或挤压上。

剂型和优势

Trokendi XR®（托吡酯）缓释胶囊在下面的长处和颜色可供选择：

25毫克：2粒胶囊，浅绿色不透明主体/黄色不透明盖子（盖子上印有“ SPN”，身体上印有“ 25”）

50毫克：0粒胶囊，浅绿色不透明主体/橙色不透明盖子（盖子上印有“ SPN”，身体上印有“ 50”）

100毫克：00粒胶囊，绿色不透明主体/蓝色不透明盖子（盖子上印有“ SPN”，身体上印有“ 100”）

200毫克：00胶囊，粉红色不透明主体/蓝色不透明盖子（盖子上印有“ SPN”，身体上印有“ 200”）

禁忌症

Trokendi XR®的禁忌症：

• 随着近来酒精使用（即，内Trokendi XR®使用前6小时和6小时后）[见警告和注意事项（5.5） ]
• 服用二甲双胍的代谢性酸中毒[见警告和注意事项（5.4）和药物相互作用（7.6） ]

警告和注意事项

急性近视和继发性闭角型青光眼

据报道，接受托吡酯治疗的患者中，伴有继发性闭角型青光眼的急性近视综合征。症状包括视力下降和/或眼痛急性发作。眼科检查结果可包括近视，前房变浅，眼充血（发红）和眼内压升高。散瞳可能存在也可能不存在。该综合征可能与眼上积液有关，导致晶状体和虹膜前移，继发性闭角型青光眼。症状通常在开始托吡酯治疗后的1个月内发生。与在40岁以下罕见的原发性窄角型青光眼相反，在小儿患者以及成人中均报告了与托吡酯相关的继发性闭角型青光眼。到反向症状的主要治疗是Trokendi XR停药®尽可能快地，根据治疗医生的判断。其他措施，与Trokendi XR停药结合®，可能会有所帮助。

如果不加以治疗，任何病因的眼内压升高都可能导致严重的后遗症，包括永久性视力丧失。

视野缺损

在临床试验中和在接受托吡酯治疗的患者的上市后经验中，已经报道了视野缺损（与眼内压升高无关）。在临床试验中，托吡酯停药后大多数这些事件是可逆的。如果在使用Trokendi XR治疗期间的任何时间出现视觉问题，应考虑停药。

寡聚症和体温过高

据报道与托吡酯的使用有关的寡聚水解（出汗减少）在某些情况下导致住院治疗。这些病例表现为出汗减少和体温升高至正常水平以上。据报道，有些情况是在暴露于升高的环境温度后发生的。

大多数报告涉及小儿患者。患者，尤其是儿童患者，有Trokendi XR®治疗应密切出汗减少的证据，增加体温监测，特别是在炎热的天气。当Trokendi XR®与其他药物使患者与热有关的疾病处方应当使用注意事项;这些药物包括但不限于其他碳酸酐酶抑制剂和具有抗胆碱能活性的药物[见药物相互作用（7.5） ]。

代谢性酸中毒

高氯，非阴离子间隙，代谢性酸中毒与托吡酯相关的（即，低于在不存在慢性呼吸性碱中毒的正常参考范围降低血清碳酸氢盐），并且可以与用Trokendi XR®治疗可以预期的。这种代谢性酸中毒是由于托吡酯对碳酸酐酶的抑制作用而导致的肾脏碳酸氢盐损失引起的。在安慰剂对照的临床试验中和上市后期间，使用托吡酯观察到了这种电解质失衡。通常，托吡酯诱发的代谢性酸中毒发生在治疗的早期，尽管治疗期间的任何时间都可能发生病例。碳酸氢盐的降低通常是轻度至中度的（成人每日剂量为400 mg，儿科患者每天约为6 mg / kg / day，平均降低4 mEq / L）；很少有患者会严重降低到10 mEq / L以下的值。使患者容易酸中毒的状况或疗法（例如肾脏疾病，严重的呼吸系统疾病，癫痫持续状态，腹泻，生酮饮食或特定药物）可能会增加托吡酯的碳酸氢盐降低作用。

代谢性酸中毒的表现

急性或慢性代谢性酸中毒的某些表现可能包括通气过度，非特异性症状（例如疲劳和厌食），或更严重的后遗症，包括心律不齐或木僵。慢性未经治疗的代谢性酸中毒可能增加肾结石或肾钙化的风险，还可能导致骨软化症（在小儿患者中称为病）和/或骨质疏松症，增加骨折的风险。小儿患者的慢性代谢性酸中毒也可能降低生长速度。生长速率的降低可能最终会降低所达到的最大高度。长期，安慰剂对照试验尚未系统研究托吡酯对生长和骨相关后遗症的影响。与年龄和性别匹配的标准数据相比，长期开放标签治疗顽固性部分性癫痫的婴儿/幼儿长达1年，显示Z SCORES的长度，体重和头围相对于基线有所降低。这些癫痫患者的生长速度可能与正常婴儿不同。 Z SCORES长度和体重的减少与酸中毒的程度相关[见儿科用药（8.4） ]。托吡酯在妊娠期间引起代谢性酸中毒的治疗可能会对胎儿产生不良影响，并且还可能由于托吡酯可能转移至胎儿而在新生儿中引起代谢性酸中毒[见警告和注意事项（5.8）和在特定人群中的使用（8.1） ]。 。

癫痫

成年病人

在成人中，癫痫辅助治疗的对照临床试验中，成年人中碳酸氢盐的持续下降（连续两次访问或最终访问时小于20 mEq / L的水平）的发生率为32％，每天400 mg，1安慰剂的百分比。已观察到每天低至50 mg的代谢性酸中毒。在单药治疗的癫痫控制临床试验中，成年患者（≥16岁）血清碳酸氢盐持续下降的发生率是每天50 mg为14％，每天400 mg为25％。在辅助治疗试验中，血清碳酸氢盐的异常异常低发生率（即绝对值比治疗前降低小于17 mEq / L，而比预处理降低的幅度大于5 mEq / L）为每天400 mg为3％，安慰剂为0％而在单药治疗试验中，每天50 mg服用1％，每天400 mg服用6％。每日大于400毫克的每日剂量未对血清碳酸氢盐水平进行系统评估。

小儿患者（2岁至16岁）

虽然Trokendi XR®不批准使用的患者的6岁以下的，在血清碳酸氢盐在用于Lennox-Gastaut综合征或顽固性部分癫痫发作的辅助治疗安慰剂对照试验持续下降的患者年龄发病2年至16托吡酯的使用年限为67％（约6 mg / kg /天），安慰剂的使用年限为10％。在这些试验中，血清碳酸氢盐的异常异常低发生率（即，绝对值比治疗前降低了17 mEq / L，而比治疗前降低了大于5 mEq / L），托吡酯和安慰剂分别为11％和0％。据报道，中度严重代谢性酸中毒的病例在5个月大的年轻患者中出现，尤其是每日剂量超过5 mg / kg / day。

在儿童患者（6岁至15岁）中，在接受托吡酯单药治疗的癫痫对照临床试验中，血清碳酸氢盐持续下降的发生率是每天50 mg为9％，每天400 mg为25％。在该试验中，血清碳酸氢盐的异常异常低发生率（即，绝对值比治疗前降低小于17 mEq / L，大于降低了5 mEq / L）每天50 mg为1％，每天400 mg为6％。 。

小儿患者（2岁以下）

虽然Trokendi XR®是患者没有批准使用的6岁以下，托吡酯在2岁时与部分性发作以下的患者辅助使用的研究表明，托吡酯生产的代谢性酸中毒的量小于显着更大在年龄较大的儿童和成人的对照试验中观察到的结果。碳酸氢盐的平均治疗差异（25 mg / kg /天托吡酯-安慰剂）为-5.9 mEq / L。代谢性酸中毒的发生率（由血清碳酸氢盐定义为小于20 mEq / L）对于安慰剂为0％，对于5 mg / kg / day为30％，对于15 mg / kg / day为50％，对于25 mg为45％ /公斤/天。安慰剂的显着异常变化（即从基线大于或等于20 mEq / L下降小于17 mEq / L，大于5 mEq / L下降）的发生率为0％，安慰剂为4％，5 mg / kg / 15毫克/千克/天，每天5％； 25毫克/千克/天，每天5％[见在特定人群中使用（8.4） ]。

偏头痛

成年病人

在成人中，速溶托吡酯立即释放的预防性偏头痛的安慰剂对照试验中，血清碳酸氢盐持续下降的发生率分别为：每天200 mg，每天100 mg 39％，每天50 mg 23％，安慰剂则为7％。在这些试验中，血清碳酸氢盐的异常异常低发生率（即，绝对值小于17mEq / L，与预处理相比降低了大于5mEq / L）在每日200 mg，每天100 mg 9％，2的情况下2 ％每天50毫克，安慰剂少于1％。

青春期患者

在青少年患者（12至17岁）的汇总双盲偏头痛预防研究中，200毫克/天的血清碳酸氢盐持续下降的发生率分别为77％，100毫克/天的27％，50毫克的30％毫克/天，安慰剂为9％。血清碳酸氢盐含量极低的发生率（即，预处理前绝对值<17 mEq / L和绝对值降低> 5 mEq / L）对于100 mg /天为6％，对于50 mg /天为2％，对于安慰剂为2％。 200 mg /天组中的任何患者均未达到该碳酸氢盐标准，受试者人数较少（n = 13）。

风险缓解策略

建议在托吡酯治疗期间测量基线和定期血清碳酸氢根。如果代谢性酸中毒发展并持续，应考虑减少剂量或终止托吡酯（使用剂量递减）。如果决定面对持续性酸中毒继续接受托吡酯治疗，则应考虑进行碱治疗。

与酒精的相互作用

体外数据表明，在醇的存在下，托吡酯的释放从Trokendi XR®胶囊图案显著改变。其结果是，与Trokendi XR®托吡酯的血浆水平可能会在当天晚些时候用药和亚治疗后可显着提高很快。因此，酒精使用应完全前6小时，Trokendi XR®给药后6小时内避免。

自杀行为和观念

抗癫痫药物（AED）会增加服用这些药物用于任何适应症的患者发生自杀念头或行为的风险。与任何AED，包括Trokendi XR®任何指示治疗的患者应出现或抑郁，自杀想法或行为的恶化，和/或情绪或行为的任何异常变化进行监测。

对199种安慰剂对照的11种不同AED的临床试验（单一疗法和辅助疗法）的汇总分析显示，随机分配到其中一种AED的患者发生自杀的风险约为两倍（调整后相对风险1.8，95％CI：1.2，2.7）。与随机接受安慰剂的患者相比。在这些中位治疗时间为12周的试验中，在27,863例接受AED治疗的患者中，自杀行为或意念的估计发生率为0.43％，相比之下，在1,029例接受安慰剂治疗的患者中，自杀行为或意念的发生率为0.24％，增加了约一倍。每530名接受治疗的患者有自杀念头或行为。在试验中，接受药物治疗的患者中有四种自杀，而在接受安慰剂治疗的患者中没有自杀，但是数量太少，无法得出有关药物对自杀影响的任何结论。

最早在开始使用AED进行药物治疗后一周，就观察到AED产生自杀念头或行为的风险增加，并且一直持续到所评估的治疗期间。由于分析中包括的大多数试验都没有超过24周，因此无法评估24周后有自杀念头或行为的风险。

在所分析的数据中，自杀想法或行为的风险在药物之间通常是一致的。发现具有不同作用机制且适应症范围广泛的AED会增加患病风险，这表明该风险适用于用于任何适应症的所有AED。在所分析的临床试验中，该风险在年龄（5至100岁）之间没有显着变化。

表2通过指示显示了所有评估的AED的绝对和相对风险。

在癫痫症的临床试验中，自杀想法或行为的相对风险高于在精神病或其他疾病的临床试验中，但对于癫痫症和精神病指征，绝对风险差异相似。

任何考虑处方Trokendi XR®或任何其他AED必须使用未经处理的疾病的风险平衡的自杀想法或行为的风险。开具AED的癫痫病和许多其他疾病本身与发病率和死亡率以及自杀念头和行为的风险增加有关。如果在治疗过程中出现自杀念头和行为，则处方者需要考虑在任何给定患者中这些症状的出现是否与所治疗的疾病有关。

应告知患者，其护理人员和家属，AED会增加自杀念头和行为的风险，并应告知需要警惕抑郁症的迹象和症状的出现或恶化，情绪或行为的任何异常变化或自杀念头，行为或关于自我伤害的念头的出现。关注的行为应立即报告给医疗保健提供者。

认知/神经精神病学不良反应

不良反应最常与使用托吡酯相关联，并且因此预计将与使用Trokendi XR的®相关联，均与中枢神经系统并在癫痫和偏头痛种群都观察到。在成年人中，其中最常见的可分为三大类：1）认知相关的功能障碍（例如，困惑，精神运动减慢，注意力/注意力困难，记忆困难，语音或语言问题，尤其是单词查找困难） ），2）精神/行为障碍（例如抑郁或情绪问题），以及3）嗜睡或疲劳。

成年病人

认知相关功能障碍

大多数与认知有关的不良反应的严重程度为轻度至中度，并且经常单独发生。快速滴定速率和较高的初始剂量与这些反应的发生率较高相关。这些反应中有许多导致退出治疗[参见不良反应（6.1） ]。

在使用托吡酯进行的辅助性癫痫对照试验中（使用快速滴定法，如每天100 mg至每周200 mg每天递增），每天发生200 mg的一种或多种认知相关不良反应的患者比例为42％ ，每天400毫克为41％，每天600毫克为52％，每天800和1,000毫克为56％，安慰剂为14％。这些与剂量有关的不良反应在滴定或维持阶段以相似的频率开始，尽管在某些患者中，事件在滴定期间开始并持续到维持阶段。一些在滴定阶段经历一种或多种认知相关不良反应的患者在维持阶段出现了这些反应的剂量相关复发。

在使用托吡酯进行的单药治疗癫痫对照试验中，经历一种或多种认知相关不良反应的患者的比例为：每天服用50 mg的托吡酯和每天服用400 mg的26％。

在采用较慢滴定方案（每天递增25mg，每天递增）的6个月速释托吡酯的偏头痛预防对照试验中，每天服用50mg托吡酯的患者发生一种或多种认知相关不良反应的比例为19％，每天100毫克（推荐剂量）为22％，每天200毫克为28％，安慰剂为10％。这些与剂量相关的不良反应通常在滴定阶段开始，并且通常持续到维持阶段，但很少在维持阶段开始。一些患者经历了这些认知不良反应中的一种或多种的复发，并且这种复发通常在滴定阶段。接受托吡酯治疗的患者中，相对较少的患者会同时发生一种以上的认知不良反应。一起发生的最常见的认知不良反应包括记忆困难和注意力/注意力困难，记忆困难和语言问题以及注意力/注意力困难和语言问题。接受托吡酯治疗的患者很少发生三个并发的认知反应。

精神/行为障碍

托吡酯治疗的癫痫和偏头痛人群的精神/行为障碍（抑郁或情绪）与剂量有关[见警告和注意事项（5.6）和不良反应（6.1） ]。

嗜睡/疲劳

在托吡酯治疗辅助性癫痫的临床试验中，嗜睡和疲劳是最常报告的不良反应。对于辅助性癫痫人群，每天200 mg和每天1,000 mg之间的嗜睡发生率没有显着差异，但是疲劳发生率与剂量有关，并且每天400 mg以上的剂量会增加疲劳发生率。对于每天50 mg和每天400 mg组的单药治疗癫痫患者，嗜睡的发生与剂量有关（每天50 mg组为9％，每天400 mg组为15％）在两个治疗组中，疲劳程度相当（每个组为14％）。对于偏头痛人群，嗜睡和疲劳与剂量有关，在滴定阶段更为常见。

在辅助性癫痫患者中通常与托吡酯一起观察到的其他非特异性CNS事件包括头晕或共济失调。

小儿患者

癫痫

在使用托吡酯进行的双盲辅助治疗和单药治疗癫痫临床研究中，小儿患者的认知/神经精神不良反应的发生率通常低于成人。这些反应包括精神运动减慢，注意力/注意力困难，言语障碍/相关言语问题和语言问题。在辅助治疗双盲研究期间，小儿患者中最常报告的神经精神反应是嗜睡和疲劳。在单药双盲研究中，每天50 mg和每天400 mg的小儿患者中，最常报告的神经精神反应是头痛，头晕，厌食和嗜睡。

在辅助性癫痫双盲试验中，没有患者因任何不良反应而中断治疗。在使用速释托吡酯产品进行的单药治疗癫痫双盲试验中，每天50 mg组中有1名儿科患者（2％），每天400 mg组中有7名儿科患者（12％）因任何原因中止治疗不良反应。与停止治疗有关的最常见不良反应是注意力/注意力难以集中。所有这些都发生在每天400毫克的组中。

偏头痛

在汇总的双盲安慰剂对照研究中，接受托吡酯治疗的患者（7％）相对于安慰剂（4％）的认知不良反应发生率增加，其中青春期患者（12至17岁）被随机分配给安慰剂或其中之一速释托吡酯的几种固定每日剂量（50 mg，100 mg，200 mg）。

安慰剂对照研究的儿童患者（6至16岁）接受了2至3 mg / kg /天的速释托吡酯（10％）治疗，而安慰剂治疗（2％）也增加了认知不良反应的发生率。 Trokendi XR未获批准用于预防12岁以下小儿偏头痛。

认知不良反应的风险取决于剂量，在200 mg剂量下尤其明显。年轻患者（6至11岁）的认知不良反应风险也比年长患者（12至17岁）更大。这些试验中最常见的认知不良反应是注意力/注意力集中。认知不良反应最常见于滴定期，有时持续到维持期。这些不良反应通常作为一种单独的认知不良反应单独发生。导致研究中断的认知不良反应发生于一名患者（难以集中注意力和语言问题）。在研究结束时，对青少年（12至17岁）进行了剑桥神经心理学测试自动电池（CANTAB），以评估托吡酯对基线认知功能的影响[见临床研究（14.6） ]。在某些CANTAB测试中，相对于基线的平均变化表明托吡酯治疗可能会导致精神运动减慢和语言流利度降低。

胎儿毒性

给孕妇服用托吡酯会造成胎儿伤害。来自怀孕登记处的数据表明，暴露于子宫内托吡酯的婴儿发生唇裂和/或c裂（口腔裂）的风险增加，并且胎龄较小。在多个物种中，托吡酯以临床相关剂量口服给药给怀孕的动物会导致结构畸形，包括颅面缺损，并降低后代的体重[见特殊人群的使用（8.1） ]。

在育龄妇女，特别是当Trokendi XR®被认为是通常不与永久性伤害或死亡相关病症给予药物时，要考虑Trokendi XR®的好处和风险[见特殊人群中使用（8.1） ]。 Trokendi XR®应该只有当潜在的益处远远大于潜在风险在怀孕期间使用。如果在怀孕期间使用该药物，或者如果患者在服用该药物时怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害[请参见在特定人群中使用（8.1） ]。

停用抗癫痫药

在患者有无惊厥或癫痫，抗癫痫药物，包括Trokendi XR的历史®应逐步退出，以尽量减少癫痫发作或潜在增加的发作频率[见临床研究（14） ]。在医学上需要Trokendi XR®迅速撤离的情况下，建议适当的监督。

高氨血症和脑病

无氨丙戊酸（VPA）的高氨血症/脑病

在接受托吡酯治疗偏头痛的青少年患者（12至17岁）的临床研究计划中，托吡酯治疗已产生高氨血症（在某些情况下与剂量有关）。在试验中的任何时候，每天高氨血症的发生率（高于正常参考上限）分别为安慰剂9％，50 mg 14％和100 mg托吡酯每天26％。在某些患者中，在最终访问的试验结束时观察到高氨血症。与50 mg托吡酯（0％）相比，青春期患者在任何时候的试验中，任何时候高氨血症发生率显着增加（至少比正常上限高出50％或更高）也以100 mg /天（9％）增加。安慰剂（3％）。在该试验中，除一名患者外，其他所有患者的氨水平均显着升高（其中氨水平降至高水平而不是明显异常）。

托吡酯治疗在非常年轻的儿科患者（1个月至24个月）中因部分发作性癫痫接受托吡酯治疗（安慰剂8％，安慰剂10％，5 mg / kg /天，0％）在临床研究计划中产生高氨血症15毫克/千克/天，则为9％（25毫克/千克/天）。 Trokendi XR®没有被批准在儿童患者部分性发作小于6岁的辅助治疗。在某些患者中，氨显着增加（大于或等于正常上限的50％）。与托吡酯治疗有关的高氨血症在安慰剂对照试验和无难治性癫痫婴儿的开放标签扩展试验中发生和未发生脑病。在扩展试验中，在2岁以下的小儿患者中还发现了剂量相关的高氨血症。高氨血症性脑病的临床症状通常包括昏昏欲睡或呕吐引起的意识水平和/或认知功能的急性改变。

在上市后的报告中还发现，服用托吡酯但未伴有丙戊酸（VPA）的患者出现高氨血症，而无脑病。

伴随丙戊酸（VPA）的高氨血症/脑病

根据上市后的报道，托吡酯和丙戊酸（VPA）的同时给药可单独或同时耐受两种药物的高氨血症伴或不伴脑病。尽管高氨血症可能是无症状的，但是高氨血症性脑病的临床症状通常包括嗜睡或呕吐引起的意识水平和/或认知功能的急性改变。在大多数情况下，停药都会减轻症状和体征。这种不良反应不是由于药代动力学相互作用引起的。

虽然Trokendi XR®不用于指示婴儿/幼儿（1个月至24个月），托吡酯伴随VPA清楚地产生在高氨血症的发生率与剂量相关的增加（高于正常，0％为安慰剂的上限，在使用托吡酯的研究计划中，5 mg / kg /天为12％，15 mg / kg /天为7％，25 mg / kg /天为17％。在这些婴儿/幼儿中，与剂量相关的高氨血症也明显增加（安慰剂为0％，5 mg / kg /天，7％为15 mg / kg /天，8％，25 mg / kg /天）。在长期的扩展试验中，在这些非常年轻的儿科患者中使用托吡酯进行了剂量相关的高氨血症[见特定人群的使用（8.4） ]。

在上市后的报告中，服用托吡酯和丙戊酸（VPA）的患者也观察到有和没有脑病的高氨血症。

当与VPA并用时，与托吡酯治疗相关的高氨血症似乎更为常见。

监测高氨血症

先天性代谢错误或肝线粒体活性降低的患者，无论是否患有脑病，高氨血症的风险都可能增加。虽然没有研究，托吡酯或Trokendi XR®治疗或伴随基于吡副产物和丙酸处理的相互作用可能会加剧现有缺陷或过敏的人UNMASK缺陷。

对于与托吡酯治疗相关的无法解释的嗜睡，呕吐或精神状态改变的患者，应考虑高氨血症性脑病并应测量氨水平。

肾结石

在其辅助性癫痫治疗发展期间接受托吡酯治疗的成年人中，共有32/2086（1.5％）名患者报告了肾结石的发生，其发生率比未接受治疗的相似人群高约2至4倍。在双盲单药疗法癫痫研究中，共有4/319（1.3％）的成人接受托吡酯暴露，报告有肾结石的发生。与普通人群一样，接受托吡酯治疗的患者结石形成的发生率在男性中较高。在服用托吡酯治疗癫痫或偏头痛的儿科患者中也有肾脏结石的报道。在一项对284个1个月至24个月大的癫痫病患儿进行的开放标签扩展研究中，长期（长达1年）托吡酯治疗期间，有7％的肾脏或膀胱结石被临床或超声检查诊断。 Trokendi XR®没有被批准用于儿童患者小于6岁[见特殊人群中使用（8.4） ]。

服用托吡酯预防偏头痛的小儿患者也有肾脏结石的报道。对于双盲偏头痛预防研究，在接受12至17岁年龄组接受托吡酯治疗的受试者中发生了一项不良事件（肾结石）。在儿科患者中，长期使用开放标签，长期使用托吡酯治疗偏头痛的总体经验有限。

Trokendi XR®预计将有肾结石的形成相同的效果托吡酯。托吡酯与肾结石的联系可能是因为托吡酯是一种碳酸酐酶抑制剂。 Carbonic anhydrase inhibitors (eg, zonisamide, acetazolamide or dichlorphenamide) can promote stone formation by reducing urinary citrate excretion and by increasing urinary pH [ see Warnings and Precautions (5.4) ]. The concomitant use of Trokendi XR ® with any other drug producing metabolic acidosis, or potentially in patients on a ketogenic diet may create a physiological environment that increases the risk of kidney stone formation, and should therefore be avoided.

Increased fluid intake increases the urinary output, lowering the concentration of substances involved in stone formation. Hydration is recommended to reduce new stone formation.

Hypothermia with Concomitant Valproic Acid Use

Hypothermia, defined as an unintentional drop in body core temperature to less than 35ºC (95ºF) has been reported in association with topiramate use with concomitant valproic acid (VPA) both in the presence and in the absence of hyperammonemia. This adverse reaction in patients using concomitant topiramate and valproate can occur after starting topiramate treatment or after increasing the daily dose of topiramate [ see Drug Interactions (7.5) ]. Consideration should be given to stopping topiramate or valproate in patients who develop hypothermia, which may be manifested by a variety of clinical abnormalities including lethargy, confusion, coma, and significant alterations in other major organ systems such as the cardiovascular and respiratory systems. Clinical management and assessment should include examination of blood ammonia levels.

感觉异常

Paresthesia (usually tingling of the extremities), an effect associated with the use of other carbonic anhydrase inhibitors, appears to be a common effect of topiramate. Paresthesia was more frequently reported in the monotherapy epilepsy and migraine prophylaxis trials conducted with topiramate than in the adjunctive therapy epilepsy trials conducted with the same product. In the majority of instances, paresthesia did not lead to treatment discontinuation.

Interaction with Other CNS Depressants

Topiramate is a CNS depressant. Concomitant administration of topiramate with other CNS depressant drugs can result in significant CNS depression. Patients should be watched carefully when Trokendi XR ® is co-administered with other CNS depressant drugs.

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下严重不良反应：

• Acute Myopia and Secondary Angle Closure Glaucoma [ see Warnings and Precautions (5.1) ]
• Visual Field Defects [ see Warnings and Precautions 5.2 ]
• Oligohydrosis and Hyperthermia [ see Warnings and Precautions (5.3) ]
• Metabolic Acidosis [ see Warnings and Precautions (5.4) ]
• Suicidal Behavior and Ideation [ see Warnings and Precautions (5.6) ]
• Cognitive/Neuropsychiatric Adverse Reactions [ see Warnings and Precautions (5.7) ]
• Fetal Toxicity [ see Warnings and Precautions (5.8) and Use in Specific Populations (8.1) ] ]
• Withdrawal of Antiepileptic Drugs [ see Warnings and Precautions (5.9) ]
• Hyperammonemia and Encephalopathy (Without and With Concomitant Valproic Acid Use [ see Warnings and Precautions (5.10) ]
• Kidney Stones [ see Warnings and Precautions (5.11) ]
• Hypothermia with Concomitant Valproic Acid Use [ see Warnings and Precautions (5.12) ]
• Paresthesia [ see Warnings and Precautions (5.13) ]

The data described in the following sections were obtained using immediate-release topiramate tablets in studies of patients with epilepsy. Trokendi XR ® has not been studied in a randomized, placebo-controlled Phase III clinical study in the epilepsy patient population. However, it is expected that Trokendi XR ® would produce a similar adverse reaction profile as immediate-release topiramate.

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

Increased Risk for Bleeding

Topiramate treatment is associated with an increased risk for bleeding. In a pooled analysis of placebo-controlled studies of approved and unapproved indications, bleeding was more frequently reported as an adverse event for topiramate than for placebo (4.5% versus 3.0% in adult patients, and 4.4% versus 2.3% in pediatric patients). In this analysis, the incidence of serious bleeding events for topiramate and placebo was 0.3% versus 0.2% for adult patients, and 0.4% versus 0% for pediatric patients.

Adverse bleeding reactions reported with topiramate ranged from mild epistaxis, ecchymosis, and increased menstrual bleeding to life-threatening hemorrhages. In patients with serious bleeding events, conditions that increased the risk for bleeding were often present, or patients were often taking drugs that cause thrombocytopenia (other antiepileptic drugs) or affect platelet function or coagulation (eg, aspirin, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, selective serotonin reuptake inhibitors, or warfarin or other anticoagulants).

Clinical Trials Experience in Epilepsy

Adverse Reactions Observed in Monotherapy Trial for Epilepsy

Adult Patients 16 Years of Age and Older

The adverse reactions in the controlled trial (Study 1) that occurred most commonly in adults in the 400 mg per day group and at an incidence higher (≥ 5%) than in the 50 mg per day group were paresthesia, weight decrease, somnolence, anorexia, and difficulty with memory (see Table 3 ) [ see Clinical Studies (14.2) ].

Approximately 21% of the 159 adult patients in the 400 mg per day group who received topiramate as monotherapy in Study 1 discontinued therapy due to adverse reactions. The most common (greater than or equal to 2% more frequent than low-dose 50 mg per day topiramate) adverse reactions causing discontinuation in this trial were difficulty with memory, fatigue, asthenia, insomnia, somnolence and paresthesia.

Pediatric Patients 6 Years to Less Than 16 Years of Age

The adverse reactions in the controlled trial (Study 1) that occurred most commonly in pediatric patients in the 400 mg per day topiramate group and at an incidence higher (≥ 5%) than in the 50 mg per day group were fever, weight decrease, paresthesia, mood problems, cognitive problems, infection, and flushing (see Table 4 ) [ see Clinical Studies (14.2) ].

Approximately 14% of the 77 pediatric patients in the 400 mg per day group who received topiramate as monotherapy in the controlled clinical trial discontinued therapy due to adverse reactions. The most common (≥ 2% more frequent than in the 50 mg per day group) adverse reactions resulting in discontinuation in this trial were difficulty with concentration/attention, fever, flushing, and confusion.

Table 3: Incidence (%) of Adverse Reaction in the Monotherapy Epilepsy Trial in Adults * Where Incidence Was at Least 2% in the 400 mg/day Immediate-Release Topiramate Group and Greater Than the Rate in the 50 mg/day Immediate-Release Topiramate Group

	Immediate-release topiramate Dosage (mg/day)
Body System/	50	400
不良反应	(N=160)	(N=159)
* Values represent the percentage of patients reporting a given adverse reaction. Patients may have reported more than one adverse reaction during the study and can be included in more than one adverse reaction category
Body as a Whole-General Disorders
虚弱	4	6
腿痛	2	3
胸痛	1个	2
Central & Peripheral Nervous System Disorders
感觉异常	21	40
头晕	13	14
Hypoesthesia	4	5
Ataxia	3	4
Hypertonia	0	3
Gastro-intestinal System Disorders
腹泻	5	6
便秘	1个	4
胃炎	0	3
口干	1个	3
Gastroesophageal Reflux	1个	2
Liver and Biliary System Disorders
Gamma-GT Increased	1个	3
代谢和营养失调
Weight Decrease	6	16
精神病
Somnolence	9	15
厌食症	4	14
Difficulty with Memory NOS	5	10
失眠	8	9
萧条	7	9
Difficulty with Concentration/Attention	7	8
焦虑	4	6
Psychomotor Slowing	3	5
Mood Problems	2	5
混乱	3	4
Cognitive Problem NOS	1个	4
性欲减退	0	3
Reproductive Disorders, Female
Vaginal Hemorrhage	0	3
红细胞疾病
贫血	1个	2
抵抗机制障碍
病毒感染	6	8
感染	2	3
Respir 药物相互作用（263） 酒精/食物相互作用（1） 疾病相互作用（9） 已知共有263种药物与Trokendi XR（托吡酯）相互作用。 95种主要药物相互作用 165种中等程度的药物相互作用 3次轻微的药物相互作用 在数据库中显示可能与Trokendi XR（托吡酯）相互作用的所有药物。 检查互动 输入药物名称以检查与Trokendi XR（托吡酯）的相互作用。 最常检查的互动 查看Trokendi XR（托吡酯）与以下药物的相互作用报告。 阿米替林 巴氯芬 咖啡因 氯硝西am 环苯扎林 mb（度洛西汀） 加巴喷丁 布洛芬 左甲状腺素 氧化镁 美洛昔康 二甲双胍 二甲双胍 奥美拉唑 芬特明 强的松 Singulair（孟鲁司特） 替扎尼定 曲马多 曲唑酮 维生素B12（氰钴胺） 维生素D3（胆钙化固醇） Xanax（阿普唑仑） Zyrtec（西替利嗪） Trokendi XR（托吡酯）酒精/食物相互作用 Trokendi XR（托吡酯）与酒精/食物有1种相互作用 Trokendi XR（托吡酯）疾病的相互作用 与Trokendi XR（托吡酯）有9种疾病相互作用，包括： 骨髓抑制/血液异常 少汗症/体温过高 严重肝病 自杀倾向 肾功能不全 代谢性酸中毒 闭角型青光眼 血液透析 肾结石症 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义最小。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 仅处方 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 审批历史 FDA的药物史 相关药物 埃仑单抗 肉毒杆菌 道德 艾莫维格 加巴喷丁 氯硝西am 托吡酯 拉莫三嗪 美国日本医生 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Suzanne Reitz MD 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 宮崎総一郎 中部大学特聘教授 经验：21年以上 百村伸一 教授 经验：21年以上 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 临床试验 左乙拉西坦缓释片（0.75g）人体生物等效性研究 加巴喷丁胶囊人体生物等效性研究 评估Cenobamate添加治疗癫痫部分性发作受试者疗效与安全性的随机、双盲研究 卡马西平缓释片在健康成年男性和女性饱腹条件下的生物等效性 卡马西平缓释片在健康成年男性和女性空腹条件下的生物等效性 评价拉考沙胺片的生物等效性试验 布立西坦片单臂III期临床试验 评价布立西坦联合治疗在有或无继发全面性发作的部分性癫痫发作受试者中的有效性和安全性 健康受试者体内评估cenobamate的药代动力学和安全性的I期研究 布立西坦片人体生物等效性研究