杂草属

百草枯的适应症和用法

Oxbryta适用于治疗12岁及以上的成人和儿童患者的镰状细胞病（SCD）。

该适应症是根据血红蛋白（Hb）的增加在加速批准下批准的[请参阅临床研究（14） ] 。继续批准该适应症可能要取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

Oxbryta剂量和给药

镰状细胞病的推荐剂量

Oxbryta的建议剂量是每天口服一次，含或不含食物1500 mg。如果错过剂量，则在错过剂量的第二天继续给药。

患者应整个吞服Oxbryta片。请勿切割，压碎或咀嚼药片。

Oxbryta可以与或不与羟基脲一起服用。

肝功能不全的推荐剂量

对于患有严重肝功能不全（Child Pugh C）的患者，Oxbryta的建议剂量为每天1000毫克，有或无食物。对于轻度或中度肝功能不全的患者，无需调整Oxbryta的剂量[参见在特定人群中使用（8.6）和临床药理学（12.3） ]。

当与中度或强诱导剂，CYP3A4的强抑制剂或氟康唑合用时，建议的Oxbryta剂量

避免同时使用强效或中效CYP3A4诱导剂，强效CYP3A4抑制剂或氟康唑与Oxbryta [见药物相互作用（7.1）和临床药理学（12.3） ] 。如果不可避免要同时使用强效或中效CYP3A4诱导剂，强效CYP3A4抑制剂或氟康唑，则按表1的建议调整Oxbryta的剂量。

剂型和优势

片剂：500 mg浅黄色至黄色，椭圆形，双凸，在一侧凹陷有“ GBT 500”。

禁忌症

氧布雷西汀禁用于对维索托或赋形剂有严重药物过敏反应史的患者。临床表现可能包括全身性皮疹，荨麻疹，轻度呼吸急促，面部轻度肿胀和嗜酸性粒细胞增多[见警告和注意事项（5.1）和不良反应（6.1） ]。

警告和注意事项

过敏反应

给予Oxbryta后发生严重的超敏反应的发生率不到1％。临床表现可能包括全身性皮疹，荨麻疹，轻度呼吸急促，面部轻度肿胀和嗜酸性粒细胞增多[见不良反应（6.1） ] 。

如果发生超敏反应，请停止Oxbryta并进行适当的医学治疗。在先前使用中遇到这些症状的患者，请勿重新开始Oxbryta。

实验室测试干扰

通过高效液相色谱法（HPLC）进行草履虫给药可能会干扰Hb亚型（HbA，HbS和HbF）的测量[参见药物相互作用（7.3） ]。如果需要精确定量Hb种类，则应在患者不接受Oxbryta治疗时进行色谱分离。

不良反应

在标签的其他部分讨论了以下临床上显着的不良反应：超敏反应[见禁忌症（4） ]。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在HOPE试验中，根据88例接受1,500毫克Oxbryta的患者和91例每天口服一次安慰剂的患者对Oxbryta的安全性进行了评估[参见临床研究（14） ] 。 ≥24周每天接受1,500 mg Oxbryta的患者为74名，≥48周每天接受65例患者的。

每天接受1500 mg Oxbryta的患者中位年龄为24岁（范围：12-59）；女65％; 66％的黑人或非洲裔美国人，23％的阿拉伯/中东人；基线时有65％的患者接受羟基脲治疗。

1,500份Oxbryta的患者中有3％（3/88）发生了严重的不良反应，其中包括头痛，药物超敏反应和每位1例患者发生的肺栓塞。接受Oxbryta 1500 mg的患者中有5％（4/88）因不良反应而永久停药（1-4级）。

41％（36/88）的Oxbryta患者因不良反应而出现剂量变更（剂量减少或给药中断）。一名超过1500毫克Oxbryta的患者中最经常发生的需要中断剂量的不良反应包括腹泻，头痛，皮疹和呕吐。

用Oxbryta治疗的12至<17岁的儿科患者的安全性与成人患者相似。

表2总结了在≥10％的Oxbryta 1,500 mg治疗的患者中发生的最常见不良反应，与安慰剂相比差异> 3％。

<10％的患者发生的临床相关不良反应包括：

• 药物超敏反应

药物相互作用

其他药物对Voxelotor的影响

强效CYP3A4抑制剂或氟康唑

并用强效CYP3A4抑制剂或fluconazole可能会增加voxelotor血浆浓度并可能导致毒性增加。

避免将Oxbryta与强效CYP3A4抑制剂或fluconazole并用，并在可能的情况下用替代药物替代这些药物[见临床药理学（12.3） ]。当不可避免地与强效CYP3A4抑制剂或氟康唑合用时，减低Oxbryta剂量[见剂量和给药方法（2.3） ] 。

强或中度CYP3A4诱导剂

CYP3A4强或中度诱导剂的共同给药可能降低voxelotor血浆浓度并可能导致疗效降低。

避免将Oxbryta与强或中度CYP3A4诱导剂共同给药。当与强或中度CYP3A4诱导剂共同给药不可避免时，应增加Oxbryta剂量[见剂量和给药方法（2.3） ]。

Voxelotor对其他药物的影响

Voxelotor增加了咪达唑仑（一种敏感的CYP3A4底物）的全身暴露[见临床药理学（12.3） ]。避免将Oxbryta与治疗指数狭窄的敏感CYP3A4底物共同给药。如果不可避免的同时使用，请考虑减低敏感CYP3A4底物的剂量。

实验室测试干扰

施用草酸盐可能会干扰通过HPLC测量Hb亚型（HbA，HbS和HbF） [参见警告和注意事项（5.2） ]。如果需要精确定量Hb种类，则应在患者不接受Oxbryta治疗时进行色谱分离。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

目前尚无关于孕妇使用Oxbryta的数据，以评估与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良的母体或胎儿结局风险。在动物生殖研究中，在器官形成过程中，以最大推荐人剂量暴露至怀孕大鼠和兔子的口服Voxelotor暴露量高达2.8倍（大鼠）和0.3倍（兔子），不会产生不利的发育影响（请参见数据）。

对于指定人群，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别约为14％和高达43％。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。

妊娠与镰状细胞病有关的对母婴结局有不利影响（请参阅临床注意事项）。如果药物的益处超过潜在的风险，则应仅在妊娠期间使用Oxbryta。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

镰状细胞病妇女对母亲和胎儿的不良妊娠结局风险增加。孕妇患血管闭塞危机，先兆子痫，子痫和产妇死亡的风险更高。对于胎儿而言，宫内生长受限，早产，低出生体重和围产期死亡的风险增加。

数据

动物资料

在胚胎-胎儿发育研究中，将voxelotor分别以15、50和250 mg / kg /天（妊娠第7至17天）口服给予怀孕的大鼠，并以25、75和150 mg / kg / day（妊娠天）口服兔子。 7至19）通过器官发生。在这些研究中，在最高剂量水平下观察到的母体毒性相当于在建议的每日剂量下接受Oxbryta的患者的暴露量的2.8倍（大鼠）和0.3倍（兔子）。没有证据表明在大鼠或兔子中有不利的发育结果。

在产前和产后发育研究中，对妊娠大鼠口服voxelotor，剂量分别为15、50和250 mg / kg /天（妊娠第6天到哺乳第20天）。孕产妇体重降低至250 mg / kg / day，并持续到哺乳期结束。后代的发现包括在整个泌乳，断奶和成熟期间存活率降低和体重减轻。在母亲剂量为250 mg / kg / day的情况下，观察到对后代的影响，其暴露量约为推荐剂量下患者暴露量的2.8倍。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中是否存在voxelotor，对母乳喂养的孩子的影响或对牛奶产量的影响的数据。在哺乳期大鼠的牛奶中检测到Voxelotor。怀孕大鼠体内的Voxelotor血浆浓度高于牛奶中的浓度。当动物乳中存在某种药物时，该药物可能存在于人乳中。动物乳中的voxelotor浓度不一定能预测人乳中的药物浓度。由于母乳喂养的孩子可能会发生严重的不良反应，包括造血系统的变化，因此建议患者在使用Oxbryta的过程中以及最后一次给药后至少2周内不建议母乳喂养。

儿科用

Oxbryta治疗镰状细胞疾病的安全性和有效性已在12岁及12岁以上的儿科患者中确立。在成人和儿童患者中进行充分且对照良好的研究（HOPE试验）的证据支持将Oxbryta用于镰状细胞疾病。这项HOPE试验招募了26名年龄在12至<17岁之间的小儿患者，其中12名小儿患者每天接受1,500 mg Oxbryta的治疗，而14名小儿患者每天接受Oxbryta 900 mg的治疗[请参阅不良反应（6.1） ，临床药理学（12.3） ）和临床研究（14） 。还没有确定Oxbryta在12岁以下儿童中的安全性和有效性。

12岁至<17岁的小儿患者的药代动力学，安全性和有效性与成人观察到的相似[见剂量和给药方法（2） ，临床药理学（12.3）和临床研究（14） ]。

在Oxbryta治疗的12至<17岁的儿科患者中观察到的不良反应的类型和频率与在成年人中观察到的相似[见不良反应（6.1） ]。

老人用

Oxbryta的临床研究没有包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。

肝功能不全

严重的肝功能不全会增加体素暴露[见临床药理学（12.3） ] 。减少Oxbryta剂量[参见剂量和用法（2.2） ]。

Oxbryta说明

Voxelotor是一种血红蛋白S聚合抑制剂。

voxelotor的化学名称为：

2-羟基-6-（（（2-（1-异丙基-1 H-吡唑-5-基）吡啶-3-基）甲氧基）苯甲醛。

Voxelotor的分子式为C 19 H 19 N 3 O 3 ，分子量为337.4。

Voxelotor的化学结构为：

活性药物Voxelotor是一种白色至黄色至米色的化合物，呈游离碱的晶型II。它不吸湿。它在丙酮和甲苯等常见有机溶剂中高度可溶，在水中不溶（约0.03 mg / mL）。

每个口服Oxbryta薄膜衣片包含500毫克的voxelotor和以下非活性成分：胶体二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁，微晶纤维素和月桂基硫酸钠。此外，薄膜涂层还包含：聚乙二醇3350，聚乙烯醇，滑石粉，二氧化钛和黄色氧化铁。

Oxbryta-临床药理学

作用机理

Voxelotor是一种血红蛋白S（HbS）聚合抑制剂，它以1：1的化学计量比与HbS结合，并优先分配给红血球（RBC）。通过增加Hb对氧气的亲和力，voxelotor证明了HbS聚合的剂量依赖性抑制作用。非临床研究表明，voxelotor可能会抑制RBC镰刀，改善RBC的可变形性并降低全血粘度。

药效学

voxelotor治疗的药效学作用表明，Hb氧亲和力呈剂量依赖性增加，这取决于p50的变化（达到Hb氧饱和度为50％的氧分压），该变化与Voxelotor暴露呈线性相关。

Voxelotor治疗的药效学作用还表明溶血的临床指标（间接胆红素和网织红细胞百分比）呈剂量依赖性降低。

心脏电生理学

在血浆浓度比治疗浓度高约2倍时，voxelotor不会将QT间隔延长至任何临床相关程度。

药代动力学

Voxelotor被吸收到血浆中，然后由于其优先结合Hb而主要分布到RBC中。消除体动素的主要途径是代谢，随后代谢产物排泄到尿液和粪便中。 PK是线性的，并且在全血，血浆和RBC中，单次剂量或多次剂量（表3）按比例增加的体素合成暴露。在8天之内达到重复给药后的稳态，并且根据SCD患者的单次剂量数据预测的Voxelotor暴露量与累积量一致。

吸收性

voxelotor的口服给药后的平均血浆和全血t最大为2小时。口服后6至18小时内，观察到全血和RBC的平均峰值浓度。

食物的作用

的高脂肪，高热量膳食42％相对于AUC和Cmax在禁食状态下的全血增加voxelotor AUC和Cmax由45％。同样，血浆中的AUC增加了42％，C max增加了95％。

分配

血浆中中央隔室和外周隔室的Voxelotor表观分布体积分别为338 L和72.2L。蛋白质结合在体外为99.8％。 SCD患者的血浆比约为15：1。

消除

SCD患者体内voxelotor终末消除半衰期的几何平均（％CV）为35.5小时（25％），血浆，全血和RBC的浓度平行下降。 SCD患者血浆中voxelotor的表观口腔清除率估计为6.7 L / h。

代谢

体外和体内研究表明，Voxelotor通过I期（氧化和还原），II期（葡萄糖醛酸化）以及I期和II期代谢的组合而广泛代谢。 voxelotor的氧化作用主要由CYP3A4介导，而CYP2C19，CYP2B6和CYP2C9的贡献较小。

排泄

放射标记的voxelotor给药后，约62.6％的剂量及其代谢产物排泄到粪便中（未改变33.3％），并在尿液中排出35.5％（未改变0.08％）。

特定人群

根据年龄（12至59岁），性别，体重（28至135 kg）或轻至重度肾功能不全（肌酐清除率[CLcr] 15-89 mL / min），未观察到voxelotor药代动力学的临床显着差异。 ）。

小儿患者

在12至<17岁的儿童患者和成人中，Voxelotor的药代动力学参数相似。

肾功能不全的患者

肾功能对体素的排泄没有临床显着影响。单独服用900毫克的voxelotor后，患有严重肾功能不全（eGFR <30 mL / min / 1.73 m 2 ）的受试者的全血暴露量比健康对照组低25％。

未结合的血浆浓度是可比较的。对于需要透析的终末期肾病患者，尚未评估Oxbryta。

肝功能不全患者

与肝功能正常的受试者相比，轻度和中度肝功能不全的受试者（Child Pugh A和B）的全血Voxelotor AUC分别高14％和15％，重度肝功能不全的受试者（Child Pugh C）的全血中Voxelotor AUC升高90％ 。

HbSC基因型患者

HbSC基因型患者（n = 11）的Voxelotor稳态全血AUC和C max分别比HbSS基因型患者（n = 220）高50％和45％，Voxelotor稳态血浆AUC和C max分别为23％和15％ HbSC基因型患者比HbSS基因型患者高。

药物相互作用研究

临床研究和模型知情方法

强效CYP3A4抑制剂对Voxelotor的影响：预计将Oxbryta与keconconazole并用会使患者的voxelotor AUC增加42％至83％。

强或中度CYP3A4诱导剂对Voxelotor的影响：与Oxbryta和rifampin（一种强CYP3A4诱导剂）同时使用预计会降低患者的Voxelotor AUC达77％，而efavirenz（一种中度CYP3A4诱导剂）预计会降低voxelotor AUC患者中高达60％。

氟康唑对Voxelotor的影响： Oxbryta与fluconazole，中度CYP3A4抑制剂，中度CYP2C9抑制剂和强效CYP2C19抑制剂同时使用，预计会使患者体内的Voxelotor AUC升高40％至116％。

减酸剂对Voxelotor的影响：奥美拉唑（质子泵抑制剂）与Oxbryta并用不会改变Voxelotor的暴露。

Voxelotor对CYP450酶的影响：体内Voxelotor抑制CYP3A4，但不抑制CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2C8或CYP2D6。在健康受试者中观察到的CYP3A4底物咪达唑仑的暴露增加是1.6倍，而在多次给药后患者的预计增加是2倍。

Voxelotor对P-gp的影响：Oxbryta与地高辛（P-gp底物）的同时使用不会在临床上相关程度改变地高辛。

体外研究

CYP酶： voxelotor是一种可逆的且依赖时间的抑制剂，也是CYP2B6的诱导剂。

运输系统：voxelotor不是P-gp，BCRP，OATP1B1，OATP1B3，OCT2，OAT1，OAT3，MATE1，MATE2-K或BSEP的抑制剂。 Voxelotor不是P-gp，BCRP，OATP1A2，OATP1B1，OATP1B3或BSEP的底物。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在RasH2转基因小鼠中，口服剂量为30、150或500 mg / kg /天的26周研究中，Voxelotor没有致癌性。

Voxelotor在反向突变细菌（Ames）测试，大鼠Comet试验或大鼠微核试验中没有遗传毒性。

在生育力和早期胚胎发育研究中，将voxelotor以15、50和250 mg / kg /天的剂量口服给予大鼠。通过同居交配前28天给雄性给药，通过妊娠第7天给雌性给药。Voxelotor对生育力或生殖功能没有影响。精子活力下降，精子形态发生变化，剂量为250 mg / kg / day（约是1500 mg / kg人体暴露量的5倍）。

临床研究

在HOPE（一项随机，双盲，安慰剂对照，多中心试验[NCT 03036813]）中评估了草状星在镰状细胞疾病（SCD）中的疗效和安全性。在这项研究中，274名患者被随机分配到每日口服1,500毫克Oxbryta（N = 90），Oxbryta 900 mg（N = 92）或安慰剂（N = 92）。如果患者在入组前12个月内发生1至10次血管闭塞性危机（VOC）事件且基线血红蛋白（Hb）≥5.5至≤10.5g / dL，则将其包括在内。在整个研究期间，允许稳定剂量的羟基脲至少90天的合格患者继续进行羟基脲治疗。根据已经接受羟基脲治疗（是，否），地理区域（北美，欧洲，其他）和年龄（12至<17岁，18至65岁）的患者进行随机分组。该试验排除了在入选60天内接受红细胞（RBC）输注，在入选28天内接受促红细胞生成素，肾功能不全，无法控制的肝病，孕妇或哺乳期的患者。

多数患者有HBSS或HbS的/测试0 -地中海贫血基因型（90％）和正接受背景羟基脲治疗（65％）。中位年龄为24岁（范围：12至64岁）； 46名（17％）患者年龄在12至<17岁之间。基线Hb中位数为8.5 g / dL（5.9至10.8 g / dL）。在注册前的12个月内，一百一十五（42％）发生了1次VOC事件，而159（58％）发生了2至10次事件。

疗效是基于Hb反应率定义的，Hb反应率是指从基线到第24周，与安慰剂相比，经Oxbryta 1500 mg治疗的患者Hb增加> 1 g / dL。 1,500 mg Oxbryta的缓解率为51.1％（46/90），而安慰剂组为6.5％（6/92）（p <0.001）。没有观察到异常群。图1显示了完成1500 mg Oxbryta或安慰剂治疗24周的个体患者的Hb从基线开始的变化分布。

其他功效评估包括从基线到第24周的Hb变化，间接胆红素变化百分比和网织红细胞计数百分比（表4）。

供应/存储和处理方式

500毫克片剂为薄膜包衣膜，浅黄色至黄色，椭圆形，双凸，在一侧凹陷有“ GBT 500”，并且可用于：

• 瓶装90片防儿童进入瓶盖：NDC 72786-101-01

该瓶子还装有一个干燥剂罐和一个聚酯盘管。不要吃。

存放在30°C（86°F）或更低的温度下。

病人咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（患者信息）。

告知患者可能会出现严重的超敏反应，如果他们出现全身性皮疹，荨麻疹，呼吸急促，面部肿胀和嗜酸性粒细胞增多，请通知医护人员[见警告和注意事项（5.1） ] 。

劝告妇女在接受Oxbryta治疗时不要母乳喂养[见在特定人群中使用（8.2） ] 。

剂量和给药

建议患者：

• 只要医师告诉他们，就每天继续服用Oxbryta。这是一项长期治疗。
• 吞服Oxbryta片整个。请勿切割，压碎或咀嚼药片。
• 食用或不食用。
• 如果错过剂量，则在错过剂量的第二天继续给药[见剂量和用法（2.1） ] 。

主要显示面板-500毫克片剂瓶标签

NDC 72786-101-01
仅Rx

Oxbryta™
（voxelotor）片

500毫克

90片