Panretin（局部）

Panretin说明

Panretin®凝胶0.1％包含阿利维A酸和仅用于局部施用。化学名称为9-顺-视黄酸，结构式如下：

化学上，铝维甲酸与维生素A有关。它是一种黄色粉末，分子量为300.44，分子式为C 20 H 28 O 2 。微溶于乙醇（25 o C为7.01 mg / g），不溶于水。 Panretin®凝胶是含有0.1％在无水乙醇（USP），聚乙二醇400 NF，羟丙基纤维素NF，和丁基化羟基甲苯NF的基极（重量/重量）阿利维A酸澄清黄色凝胶。

Panretin-临床药理学

作用机理

Alitretinoin（9-顺-视黄酸）是一种天然存在的内源性类维生素A，与所有已知的细胞内类维生素A受体亚型（RARα，RARβ，RARγ，RXRα，RXRβ和RXRγ）结合并激活。一旦激活，这些受体便起着转录因子的作用，调节正常和肿瘤细胞中控制细胞分化和增殖过程的基因的表达。 Alitretinoin抑制体外卡波西氏肉瘤（KS）细胞的生长。

药代动力学

没有研究之前和Panretin®凝胶治疗后已经检查等离子体9-顺式-视黄酸的浓度。但是，间接证据表明吸收并不广泛。 9-顺-视黄酸的血浆浓度在患有AIDS的患者相关的KS的皮肤损伤Panretin®凝胶最多至60周的重复多次日剂量施用后在临床研究期间评估。这些患者的9-顺-视黄酸血浆浓度范围与未经治疗的健康志愿者体内自然发生的循环的9-顺-视黄酸血浆浓度范围相似。

虽然有9-顺-视黄酸的代谢产物没有可检测的血浆浓度Panretin®凝胶的局部应用后，在体外研究表明，该药物被代谢以4-羟基-9-顺式-视黄酸和4-氧代-9-通过CYP 2C9、3A4、1A1和1A2酶产生顺式视黄酸在体内，口服9-顺-视黄酸后，4-氧代9-顺-视黄酸是主要的循环代谢产物。

Panretin®凝胶和抗逆转录病毒药物之间没有正式的药代动力学药物相互作用的研究已进行。

临床研究

Panretin®凝胶不是全身性治疗;因此，它不能治疗内脏卡波济肉瘤（KS），也不能防止未使用它的新KS病变的发展。在这些试验中未监测内脏性KS病，在临床试验中未将新KS病灶的出现视为反应评估的一部分。

Panretin®凝胶两个多中心，前瞻性，随机，双盲，车辆控制研究评价艾滋病患者相关KS的皮肤损伤。在两项研究中，主要功效终点是研究药物治疗12周后患者皮肤KS肿瘤反应率，根据修改后的AIDS临床试验组（ACTG）响应标准，通过评估3至8个KS指数病变来评估局部治疗（即仅评估指标病变的高度和面积缩小；非指标病变和新病变中的进行性疾病不视为进行性疾病；仅在治疗的指标病变中对进行性疾病评分）。还对医生进行了全面评估。与基线相比，它考虑了所有患者的治疗病变（指数和其他）。在该评估中，KS病变至少改善50％的患者被视为有反应。此外，FDA对经过修改的ACTG标准视为反应者的患者的病变照片进行了美容有益的反应（定义为与基线相比外观至少改善了50％），同时考虑了KS病变和皮肤毒性。病变部位，在至少50％的指标病变中并维持至少3周。还询问患者对治疗的满意度。

在研究1中，共有268名患者从美国和加拿大的中心进入。患者在谁尚未取得进展的PANRETIN？凝胶患者局部处理，每天三至四次有两种Panretin®凝胶或至少12周的匹配车辆凝胶，其次是一个开放标签的阶段。双盲阶段的反应如表1所示。在先前未治疗的患者以及先前进行过全身和/或局部KS治疗的患者中均观察到对Panretin®凝胶的反应。在研究的随机或交叉部分期间，共有72位患者对Panretin®凝胶有反应。在中位监测时间为16周时，在72名患者中只有15％复发了。 Panretin®凝胶不会影响未治疗区域的新病变的发展，在约50％的患者中观察到这些情况，在已治疗和未治疗的患者，反应者和非反应者中发生率相似。该患者的对所有治疗病变的药物效果总体满意度评价显著青睐Panretin®凝胶。

研究2是一项国际研究，计划招募270名患者。每天两次使用Panretin®凝胶或匹配的载体局部治疗患者12周。由于在最初的82位患者数据集中获得了积极的中期结果，因此该研究被提前终止。该研究的结果示于表1中响应Panretin®凝胶无论是在先前未经治疗的患者和患者的先前全身和/或局部治疗KS均可见。

在临床试验中，反应早在两（2）周就可以看到；但是，大多数患者需要四（4）到八（8）周的治疗，而一些患者直到14周或更长时间的治疗才有明显改善。达到缓解的患者的累积百分比在2周时小于1％，在4周时小于10％，在8周时小于28％。

在两项研究中，对基线CD4 +淋巴细胞计数范围广泛的患者（包括CD4 +淋巴细胞计数小于50细胞/ mm3的患者）均产生了反应。几乎所有患者都接受了联合抗逆转录病毒治疗。

患者的照片显示，在某些情况下，出现了严重的红斑和水肿反应，即使在明显的反应者中也导致了美容上的混合结果。然而，在研究1中，似乎以与医师的整体应答率大致相同的速率出现了令人满意的美容效果，并且在两项研究中，这种应答均比车辆对照组中的应答更为频繁。


表1：肿瘤反应总结

适应症与用法

Panretin®凝胶的适应症为艾滋病患者相关的卡波氏肉瘤皮肤损害的局部治疗。当需要全身性抗KS治疗时（例如，前一个月有10个以上的新KS病变，有症状的淋巴水肿，有症状的肺KS或有症状的内脏受累），不建议使用Panretin®凝胶。有使用Panretin®凝胶全身抗KS治疗至今没有经验。

禁忌症

Panretin®凝胶是禁忌在病人与已知的超敏性，以类视黄醇或任何产品的成分。

警告事项

怀孕：Panretin®凝胶可能对胎儿造成伤害，如果显著的吸收是在一个孕妇发生。已经显示9-顺式视黄酸在兔子和小鼠中具有致畸性。口服剂量为0.5 mg / kg /天的兔子，其胸骨，四肢和颅面融合症的发生率增加（假设以9-顺-视黄酸，当Panretin®凝胶作为60克管在60千克的人在器官形成时期施用超过1个月）。在妊娠的第11天，单次口服剂量为50 mg / kg的小鼠也发生肢体和颅面缺陷（约是按mg / m2计算的每日人类局部剂量的127倍）。口服9-顺-视黄酸也具有杀胚胎作用，如在器官发生期间以1.5 mg / kg /天的剂量给兔子施用时，早期吸收和着床后损失就表明了这一点（约为每日局部人类局部用药剂量的15倍）剂量（以mg / m2为基础），并且以5 mg / kg / day的剂量（约25倍于以mg / m2为基础的每日人类局部剂量的剂量）给药于大鼠。尚未进行局部9-顺-视黄酸的动物繁殖研究。目前还不知道是否局部Panretin®凝胶可以在孕妇是否也不全身暴露增加应用到溃疡病变或由治疗持续时间调制内源性9-顺式-视黄酸水平。没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。如果Panretin®凝胶妊娠期间使用，或者如果病人同时服用它成为妊娠，应告知患者潜在危害胎儿。应建议有生育能力的妇女避免怀孕。

预防措施

Panretin®凝胶的适应症为卡波西氏肉瘤的局部治疗。皮肤T细胞淋巴瘤患者对局部Panretin®凝胶的耐受性较差； 7五个患者治疗限制性毒性级3皮肤刺激性-与Panretin®凝胶（0.01％或0.05％）的6个集。

给患者的信息

请参阅随附的“患者使用说明”

光敏性

类视黄醇与光敏性有关。在临床研究中，尚无与Panretin®凝胶使用相关的光敏性的报道。但是，由于体外数据表明9-顺-视黄酸可能具有较弱的光敏作用，因此应建议患者在使用Panretin®凝胶时尽量减少治疗部位对阳光和日光的照射。

药物相互作用

使用Panretin®凝胶的患者不应同时使用含有DEET（N，N-二乙基-间甲苯胺）的产品，DEET是驱蚊产品的常见成分。动物毒理学研究表明，当将DEET作为配方的一部分时，DEET的毒性会增加。

尽管在车辆控制研究中没有药物与全身性抗逆转录病毒药物（包括蛋白酶抑制剂，大环内酯类抗生素和唑类抗真菌药）相互作用的临床对照证据，但尚不清楚Panretin®凝胶对这些药物稳态浓度的影响。 Panretin®凝胶和全身性抗KS剂同时给药尚无药物相互作用数据。

药物/实验室测试的相互作用

没有观察到对实验室测试的干扰。

致癌，诱变和生育能力受损

尚未在动物中进行长期研究以评估9-顺-视黄酸的致癌潜力。 9-顺式视黄酸在体外（细菌测定，中国仓鼠卵巢细胞HGPRT突变测定）不是致突变性的，在体外（人淋巴细胞的染色体畸变测试）或在体内（小鼠微核试验）也不是致突变性的。

怀孕

（请参阅“警告”部分）

护理母亲

尚不知道铝维甲酸或其代谢产物是否会从人乳中排出。由于许多药物会从人乳中排出，并且由于Panretin®凝胶可能对哺乳婴儿产生不良反应，因此母亲应在使用该药物之前停止哺乳。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

没有足够的信息来评估65岁或65岁以上患者的安全性和有效性。

不良反应

Panretin®凝胶的安全性已在385例艾滋病相关的KS临床研究进行了评估。在患者使用Panretin®凝胶与艾滋病相关的KS相关的不良事件发生几乎完全以应用程序的网站。皮肤毒性从红斑开始；与Panretin®凝胶的不断应用，红斑可能会增加，水肿可能发展。皮肤毒性可能会限制治疗，并伴有严重的红斑，浮肿和囊泡。但是，通常情况下，不良事件的严重程度为轻度至中度。他们导致只有7％的患者退出研究。在美国研究中，大约10％的患者发生了严重的局部（应用部位）皮肤不良事件（相比之下，车辆对照中为0％）。表2列出了在两个对照研究中，Pantretin®凝胶治疗组和赋形剂对照组在双盲阶段在应用部位发生的不良事件，发生率至少为5％。在其他地点也有不良事件的报道，但在两组中通常相似。

表2：接受Pantretin®凝胶或赋形剂对照的患者的对照研究中，应用部位的不良事件发生率至少为5％

过量

尚无人类过量服用Panretin®凝胶的经验。由于在正常治疗剂量下观察到的全身血浆水平有限，因此在急性过量后局部应用Panretin®凝胶后不会产生全身毒性。没有针对过量使用的特定解毒剂。

用法用量

Panretin®凝胶最初应一天两次用于皮肤KS病变。根据个体病变的耐受性，每天的使用频率可以逐渐增加到三（3）或四（4）次。如果发生施用部位毒性，则可以减少施用频率。如果发生严重刺激，可以暂时停药几天，直到症状减轻。

应使用足够的凝胶，以大量的涂层覆盖病灶。在覆盖衣物之前，应让凝胶干燥三至五分钟。由于未受感染的皮肤可能会受到刺激，因此应避免在病变周围的正常皮肤上使用凝胶。此外，请勿将凝胶涂在身体粘膜表面上或附近。

开始治疗后两周即可看到KS病变的反应，但大多数患者需要更长的应用时间。随着继续应用，可以获得进一步的好处。一些患者需要超过14周的反应时间。在临床试验中，Panretin®凝胶使用长达96周。只要患者受益，就应继续使用Panretin®凝胶。

闭塞敷料不应与Panretin®凝胶一起使用。

Panretin如何提供

供应方式
Panretin®凝胶是在含有60克，（60mg活性成分alitretinion）管可用。 NDC 59212-601-22

储存在25ºC（77ºF）；允许在15-30ºC（59-86ºF）的范围内偏移[请参阅USP控制的室温]。

由制造：
DPT实验室有限公司
318麦卡洛
德克萨斯州圣安东尼奥市78215

制造用于：
康科迪亚制药
发行：Amdipharm Limited
17诺斯伍德大厦
爱尔兰都柏林9

Panretin®为独家授权Amdipharm有限公司的注册商标。

©2019。保留所有权利。

SPL患者包装插入部分

Panretin®
（维甲酸）
凝胶0.1％
患者使用说明
（仅用于局部使用）

您的医疗保健提供者已开具Panretin®凝胶处方，可用于管理皮肤上的卡波西氏肉瘤（KS）病变。以下简单说明将帮助您成功开始并继续治疗。

警告

不要在眼睛，鼻孔，嘴巴，嘴唇，阴道，阴茎头，直肠或肛门等粘膜表面上或附近使用凝胶。

同时使用Panretin®凝胶不使用昆虫含有DEET（N，N-二乙基-间甲苯甲酰胺）或含有DEET的其他产品的驱虫剂。

请将本品放在儿童不能接触的地方。

产品含有酒精，应远离明火。

如果你是孕妇或哺乳期不要使用Panretin®凝胶。应采取预防措施以避免怀孕，而使用Panretin®凝胶。如果您正在怀孕，想怀孕或母乳喂养，请与您的医疗保健提供者联系以获取更多信息。

外用Panretin®凝胶不治疗肺或肠道卡波济氏肉瘤。

外用Panretin®凝胶不会阻止新的KS病变的出现或KS病变不Panretin®凝胶处理增加的生长。

外用Panretin®凝胶不治疗下肢肿胀与KS相关。重要的是要了解KS病变会出现并影响身体的其他部分，包括内部器官（例如，肺部和肠道）。您应定期咨询您的医疗保健提供者
有关您的KS疾病状况的信息，尤其是在您注意到变化的情况下。

怎样申请

应用Panretin®凝胶用干净的手指您的KS病变。在要治疗的每个病变的整个表面上铺一层大量的凝胶。无需将凝胶物理擦入病变部位。您应尽一切努力不要将凝胶涂抹在病变周围的健康皮肤上。仅将凝胶小心地涂在KS病变部位需要付出额外的努力，这将有助于减轻可能出现的刺激或发红现象。完成涂抹后，正确涂抹应在病变表面上留下可见的凝胶。

涂抹后立即用一次性纸巾擦拭用于涂抹凝胶的手指，并用肥皂和水洗手。

让凝胶干燥后再用衣服覆盖治疗区域。这通常需要三（3）到五（5）分钟。

建议在沐浴或淋浴时使用温和的肥皂。

何时申请

Panretin®凝胶应在两（2）倍的初始频率每日施用。您的医疗保健提供者可能会指示您以不同的频率（每天最多四[4]次）使用Panretin®凝胶。应用程序应全天尽可能均匀地隔开。如果您在沐浴后申请Panretin®凝胶，你应该等待应用程序前20分钟。

您应该避免…

您应该避免将凝胶涂在KS病变周围健康的皮肤区域。健康的皮肤接触Panretin®凝胶可能会引起不必要的刺激或发红。

如果可能，应避免淋浴，沐浴或游泳直到至少三（3）小时。

您应避免用绷带或宽松衣物以外的其他材料覆盖经凝胶治疗的KS病变。

您应该避免将治疗区域长时间暴露在阳光或其他紫外线（例如日光灯）下。

您应该避免在治疗的KS病变上使用其他外用产品。在Panretin®凝胶应用之​​间可以使用矿物油，以帮助防止过度干燥或发痒。但是，在使用Panretin®凝胶之前或之后，至少两（2）小时不应使用矿物油。

您应该避免划伤治疗部位。

期望什么

如果看不到立即改善，不要灰心。

在改善的最初迹象时不要停止治疗。

使用Panretin®凝胶时，在使用区域可能会出现一些局部效果，例如发红，不适，瘙痒，皮肤剥落或剥落。其他可能的局部皮肤效应包括：粗糙，表面或深度开裂，擦伤，结cru，排水，渗血或感染。如果这些或其他影响给您带来麻烦，请咨询您的医疗保健提供者。他或她可以提供有关如何管理这些效果的信息。

我应该如何快速使用Panretin®凝胶？

耐心一点。 Panretin®凝胶需要花费14星期或更长的治疗时间。在临床试验中，很少有患者早在两（2）周就经历了反应发作。大多数有反应的患者至少需要四（4）到八（8）周的治疗，有些患者直到14周或更长时间才有明显的改善。继续使用Panretin®凝胶通过您的健康护理提供者的指示。

其他资料

所述Panretin®凝胶管的开口由金属安全密封件覆盖。如果打开包装时此封口被刺破或看不到，请不要使用并立即将产品退回药房或购买处。

要打开，请使用盖帽的尖端部分刺穿金属安全密封。

每次使用后，请务必使用盖帽将管紧密密封。

存放在室温下。远离热源。

如果您有问题...

如果您对治疗有任何疑问，请与您的医疗保健提供者联系。

由制造：
DPT实验室有限公司
318麦卡洛
德克萨斯州圣安东尼奥市78215

制造用于：
康科迪亚制药
发行：Amdipharm Limited
17诺斯伍德大厦
爱尔兰都柏林9

Panretin®为独家授权Amdipharm有限公司的注册商标。

©2019。保留所有权利。

包装标签，主要显示面板

NDC 59212-601-22
Panretin®凝胶
（维甲酸）0.1％