Aczone（局部）

氨基甲酸酯的适应症和用法

Aczone®（氨苯砜）凝胶，7.5％，表示对患者9年岁以上痤疮的局部治疗。

氨基剂量和给药

仅用于局部使用。不适用于口服，眼科或阴道内使用。

轻轻洗净皮肤并拍干后，每天一次将大约豌豆大小的7.5％Aczone Gel薄薄地涂在整个面部。此外，每天可将一层薄薄的涂料涂在其他患处。轻轻彻底地在7.5％Aczone Gel中擦拭。

如果12周后仍无改善，应重新评估使用Aczone Gel治疗的7.5％。

剂型和优势

凝胶，7.5％。每克7.5％的Aczone Gel含有75 mg氨苯砜，呈灰白色至黄色凝胶状，带有悬浮颗粒。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

血液学影响

高铁血红蛋白血症

据报道，在高铁血红蛋白血症的病例中，伴随5％的氨苯砜凝胶每日两次口服治疗，上市后上市。患有6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏症或先天性或特发性高铁血红蛋白血症的患者更容易发生药物诱发的高铁血红蛋白血症。对于患有先天性或特发性高铁血红蛋白血症的患者，避免使用7.5％的Aczone Gel。

高铁血红蛋白血症的体征和症状可能会在接触后几个小时延迟。高铁血红蛋白血症的初始体征和症状的特征是在口腔粘膜，嘴唇和指甲床中可见板岩灰。建议患者停服7.5％的Aczone Gel，如果出现紫osis，应立即就医。

氨苯砜可导致高铁血红蛋白水平升高，特别是与高铁血红蛋白诱导剂联合使用时[请参见药物相互作用（ 7.4 ）]。

溶血

口服氨苯砜治疗已产生剂量相关的溶血和溶血性贫血。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏的个体更容易通过使用某些药物溶血。 G6PD缺乏症在非洲，南亚，中东和地中海血统的人群中最为普遍。

在临床试验中，没有证据表明使用局部氨苯砜治疗的受试者具有临床相关的溶血或溶血性贫血。一些患有G6PD缺乏症的受试者使用5％的氨苯砜凝胶，每天两次进行实验室检查，提示有溶血作用[见在特定人群中使用（ 8.6 ）]。

如果迹象和症状提示出现溶血性贫血，请停止使用7.5％Aczone Gel。避免在服用口服氨苯砜或抗疟药的患者中使用7.5％的Aczone Gel，因为这可能会导致溶血反应。 7.5％的Aczone Gel与甲氧苄啶/磺胺甲基异恶唑（TMP / SMX）的组合可能会增加G6PD缺乏症患者发生溶血的可能性[参见药物相互作用（ 7.1 ）] 。

周围神经病变

口服氨苯砜治疗可导致周围神经病变（运动丧失和肌肉无力）。在局部氨苯砜治疗的临床试验中未观察到周围神经病变的事件。

皮肤反应

据报道，口服氨苯砜治疗可引起皮肤反应（毒性表皮坏死，多形红斑，morbilliform和Scarlatiniform反应，大疱性和剥脱性皮炎，结节性红斑和荨麻疹）。在局部氨苯砜治疗的临床试验中未观察到这类皮肤反应。

不良反应

临床研究经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在2项对照临床试验中，总共2161名受试者接受了7.5％的Aczone Gel治疗12周。人口年龄在12至63岁之间，女性为56％，白人为58％。下表1中显示了至少0.9％的用Aczone Gel治疗的受试者中发生的药物不良反应，7.5％。

口服氨苯砜的经验

尽管在局部使用氨苯砜的临床试验中未观察到，但口服氨苯砜的严重不良反应已有报道，包括粒细胞缺乏症，溶血性贫血，周围神经病变（运动丧失和肌肉无力）和皮肤反应（毒性表皮坏死，多形性红斑，丝状和疤痕状反应，大疱性和剥脱性皮炎，结节性红斑和荨麻疹）。

上市后经验

由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

在批准的局部氨苯砜批准使用后，发现了以下不良反应：高铁血红蛋白血症，皮疹（包括红斑疹，应用部位皮疹）和面部肿胀（包括嘴唇肿胀，眼睛肿胀）。

药物相互作用

没有使用7.5％的Aczone Gel进行正式的药物相互作用研究。

甲氧苄氨嘧啶

一项药物-药物相互作用研究评估了使用5％氨苯砜凝胶与双重强度（160 mg / 800 mg）甲氧苄啶-磺胺甲基异恶唑（TMP / SMX）结合使用的效果。在共同给药期间，TMP和SMX的全身水平基本不变，但是，在TMP / SMX存在的情况下，氨苯砜及其代谢产物的水平增加。即使与TMP / SMX共同使用，Aczone Gel的全身暴露量（7.5％）也预计约为100 mg口服剂量的1％。

局部过氧化苯甲酰

寻常性痤疮患者局部应用氨苯砜凝胶和过氧化苯甲酰可导致皮肤和面部毛发暂时出现局部黄色或橙色变色。

药物与口服氨苯砜的相互作用

某些同时使用的药物（例如利福平，抗惊厥药，圣约翰草）可能会增加氨苯砜羟胺的形成，氨苯酚是与溶血有关的氨苯酚的代谢产物。通过口服氨苯砜治疗，已经发现叶酸拮抗剂（如乙胺嘧啶）可能会增加血液学反应的可能性。

与引起高铁血红蛋白血症的药物同时使用

将7.5％的Aczone Gel与引起高铁血红蛋白血症的药物（例如磺酰胺，对乙酰氨基酚，对乙酰苯胺，苯胺染料，苯佐卡因，氯喹，氨苯砜，萘，硝酸盐和亚硝酸盐，硝基呋喃妥因，硝化甘油，硝普钠，对苯二酚，对乙酰氨基水杨酸）结合使用，苯巴比妥，苯妥英钠，伯氨喹和奎宁可能会增加发生高铁血红蛋白血症的风险[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

目前尚无有关孕妇使用7.5％Aczone Gel的数据，以告知药物相关不良发展结果的风险。相对于口服氨苯砜给药，局部应用后人体对Aczone的全身吸收较低[参见临床药理学（ 12.3 ）] 。在动物生殖研究中，在器官发生过程中向怀孕的大鼠和兔子口服氨苯砜的剂量导致的全身暴露量是Aczone Gel的最大推荐人剂量（MRHD）（7.5％）下全身暴露量的400倍以上，从而具有杀胚胎作用。当大鼠从器官发生开始到全身结束暴露于哺乳期结束时口服给予MRHD的剂量约为MRHD暴露量的500倍时，氨苯砜会导致死产增加和幼犬体重减少[参见数据] 。

对于指定人群，主要出生缺陷和流产的估计背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

数据

动物资料

当在器官形成过程中每天对雌性口服给药时，分别以75 mg / kg /天和150 mg / kg /天的剂量口服给予雌性，氨苯砜在大鼠和兔子中具有杀胚胎作用。这些剂量导致全身暴露，基于使用AUC的比较，使用Aczone Gel MRHD的结果是全身女性暴露的全身暴露的大约1407倍（大鼠）和425倍（兔子），这是使用7.5％Aczone Gel的结果。这些影响可能是继母体毒性之后的。

在一项研究中评估了氨苯砜对围产期/产后幼崽发育以及产后母亲行为和功能的影响，该研究从妊娠的第七天开始每天口服给予雌性大鼠氨苯砜，一直持续到产后第二十七天。在氨苯砜剂量为30 mg / kg / day时（约563倍与MRHD相关的全身暴露量的563倍）观察到母体毒性（体重和食物消耗减少）和发育影响（死胎的幼崽增加和幼崽体重减少）。 Aczone Gel，7.5％，基于AUC比较）。没有观察到对存活幼犬的生存力，身体发育，行为，学习能力或生殖功能的影响。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中局部氨苯砜的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的信息。口服氨苯砜会出现在人乳中，可能导致溶血性贫血和高胆红素血症，尤其是在G6PD缺乏症的婴儿中。相对于口服氨苯砜给药，局部应用后氨苯砜的全身吸收较低。

应考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对Aczone Gel的临床需求（7.5％）以及Aczone Gel（7.5％或潜在的母体状况）对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。

儿科用

在9岁及以上的患者中，已确定7.5％的Aczone Gel用于寻常性痤疮局部治疗的安全性和有效性。在9到11岁的患者中使用Aczone Gel的这种适应症占7.5％，这得益于在12岁及以上的1066位受​​试者中进行充分且良好控制的临床试验的证据，并在儿科受试者中还有其他药代动力学和安全性数据9一项针对100名痤疮受试者的开放标签研究，研究人员将其定为11岁至11岁的年龄（请参阅不良反应（ 6.1 ）和临床药理学（ 12.3 ）） 。

在临床试验中，Aczone Gel的安全性为7.5％，与媒介物对照组相似。

在9岁以下的儿童患者中，尚未确定7.5％的Aczone Gel的安全性和有效性。

老人用

Aczone Gel（7.5％）的临床试验未包括足够数量的65岁及65岁以上的受试者，以确定他们是否与年轻受试者反应不同。

6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD）缺乏症

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏的个体可能更容易发生高铁血红蛋白血症和溶血[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

在一项随机，双盲，交叉设计临床研究中对64名患有G6PD缺乏症和寻常痤疮的受试者进行了评估，其中包括5％的Aczone Gel和媒介物。受试者为黑人（88％），亚裔（6％），西班牙裔（2％）或其他种族血统（5％）。在媒介物和Aczone Gel的5％治疗期间，分别于基线，第2周和第12周采集血样。这些受试者中有一些发生实验室改变提示有溶血现象，但在这项研究中没有证据表明临床上明显的溶血性贫血[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

zone说明

7.5％的Aczone（氨苯砜）凝胶在水性凝胶基质中含有氨苯砜（砜），用于局部皮肤病学治疗。 7.5％的Aczone凝胶是灰白色至黄色的凝胶，带有悬浮颗粒。在化学上，氨苯砜具有C 12 H 12 N 2 O 2 S的经验公式它是具有248.30的分子量的白色或微黄色-白色结晶粉末。氨苯砜的化学名称为4-[（4-氨基苯）磺酰基]苯胺，其结构式为：

每克的Aczone Gel（7.5％）在二甘醇单乙醚，对羟基苯甲酸甲酯，丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物，异十六烷，聚山梨酯80和纯净水的凝胶中含有75 mg氨苯砜USP。

Aczone-临床药理学

作用机理

氨苯砜凝胶治疗寻常性痤疮的作用机理尚不清楚。

药代动力学

在一项药代动力学研究中，年龄在16岁或16岁以上的寻常痤疮（N = 19）的男性和女性受试者每天2次在面部，上胸部，上背部和肩膀上施用2克Aczone Gel（7.5％），持续28天。给药后7天内达到氨苯砜的稳态。在第28天，给药后0至24小时（AUC 0-24h ）的平均氨苯砜最大血浆浓度（Cmax）和浓度-时间曲线下的面积分别为13.0±6.8 ng / mL和282±146 ng·h / mL ， 分别。 Aczone Gel的全身暴露量为7.5％，预计约为100 mg口服剂量的1％。

没有使用7.5％的Aczone Gel进行长期安全性研究，但是，在5％氨苯砜凝胶的长期临床研究中（每天两次），定期收集血液样本直至12个月，以确定全身性暴露量。大约500名受试者中的氨苯砜及其代谢产物。根据在第3个月获得的408位受试者（M = 192，F = 216）可测量的氨苯砜浓度，性别和种族都不会影响氨苯砜的药代动力学。同样，氨苯砜的暴露在12-15岁年龄段（N = 155）和大于或等于16岁年龄段（N = 253）之间大致相同。在这些研究对象中，没有证据表明在研究年度内氨苯砜全身性暴露增加。

在一项针对9至11​​岁寻常型痤疮的儿科受试者的开放标签安全性和药代动力学研究中，部分受试者（N = 16）每天一次向全脸局部应用约2克7.5％的Aczone Gel。 ，肩膀，上胸部和上背部8天。在第8天，全身浓度处于或接近稳态，给药后10小时氨苯砜的平均±SD全身浓度为20±12.5ng / mL。

微生物学

体内活性：Aczone Gel期间未进行微生物学或免疫学研究，占7.5％的临床研究。

耐药性：在氨苯砜凝胶临床研究期间未进行氨苯砜耐药性研究，因此，尚无关于氨苯砜治疗是否会导致痤疮丙酸杆菌（一种与痤疮有关的生物体）或对其他可用于治疗的抗菌药物敏感性下降的数据。治疗痤疮。当患者接受口服氨苯砜治疗后，麻风分枝杆菌对氨苯砜的治疗耐药性已有报道。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

当口服雌性达92周或雄性达100周，剂量水平最高为15 mg / kg /天时，氨苯砜对大鼠没有致癌性（大约是使用Aczone MRHD所致人体全身暴露量的340倍）凝胶，7.5％，基于AUC比较）。

在皮肤研究中没有观察到潜在的致癌性证据，该研究中将氨苯砜凝胶局部应用于Tg.AC转基因小鼠约26周。氨苯砜浓度分别为3％，5％和10％； 3％的材料被认为是最大耐受剂量。

氨苯砜在细菌反向突变试验（Ames试验）中呈阴性，而在小鼠中进行的微核试验中呈阴性。在用中国仓鼠卵巢（CHO）细胞进行的染色体畸变分析中，氨苯砜是阳性的（致死性）。

口服给药后，在雄性和雌性大鼠中评估了氨苯砜对生育能力和一般生殖性能的影响。在交配前63天每天开始服用时，氨苯砜以3 mg / kg / day或更高的剂量（根据AUC比较，大约为Aczone Gel MRHD全身暴露量的22倍，为7.5％，是全身暴露量的22倍）降低精子活力。持续到交配期。在未经治疗的雌性与雄性交配的情况下，平均剂量为12 mg / kg / day或更高的雌性与雄性交配后，其平均胚胎着床数和活胚数均显着降低（约为与Aczone Gel MRHD相关的全身暴露的187倍，7.5％） ，基于AUC比较），大概是由于精子数量减少或效率降低，表明生育能力受损。当以75 mg / kg /天的剂量（根据AUC比较，与Aczone Gel MRHD相关的全身暴露量的约1407倍，为7.5％，基于AUC比较）以75 mg / kg /天的剂量给药时，持续17天和17天此后，氨苯砜减少了平均植入次数，提高了平均早期吸收率，并减少了平均产仔数。这些影响可能是继母体毒性之后的。

临床研究

在两项为期12周的多中心，随机，双盲，载体对照试验中，评估了每天使用一次7.5％Aczone Gel的安全性和有效性。总共对12岁及12岁以上的4340名受试者进行了疗效评估。大多数受试者在基线时患有中度寻常性痤疮，20至50例炎性病变和30至100例非炎性病变，并被随机分配接受Aczone Gel，7.5％或赋形剂。

在第12周将治疗反应定义为在总体痤疮评估得分（GAAS）上被评为“无”或“最低”且与基线相比至少改善了两级的受试者所占的比例，以及两者均与基线相比的平均绝对变化炎性和非炎性病变计数。 GAAS得分“无”对应于没有面部痤疮的证据。 GAAS分数“最低”对应于存在的一些非炎性病变（粉刺）和可能存在的一些炎性病变（粉刺/脓疱）。

下表列出了治疗12周后与基线相比，GAAS成功率，平均减少量和痤疮病变计数减少的百分比。

供应/存储和处理方式

Aczone凝胶是灰白色至黄色的凝胶，带有悬浮颗粒。它是在装有聚丙烯瓶和高密度聚乙烯活塞的无气泵中提供的。

7.5％的Aczone（氨苯砜）凝胶的尺寸如下：

NDC 16110-526-30 30克泵

NDC 16110-526-60 60克泵

NDC 16110-526-90 90克泵

存放：存放在20°C-25°C（68°F-77°F），允许偏移到15°C-30°C（59°F-86°F）[请参阅USP室温控制]。防止冻结。

病人咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（“患者信息” ）。

血液学影响

• 告知患者使用局部氨苯砜治疗可发生高铁血红蛋白血症。如果患者出现紫osis，建议他们立即就医[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。
• 告知患有G6PD缺乏症的患者使用局部氨苯砜治疗可能会发生溶血性贫血。如果患者出现暗示溶血性贫血的体征和症状，建议他们就医[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

重要管理说明

• 建议患者每天一次将7.5％的Aczone Gel涂抹在整个面部[请参阅剂量和用法（ 2 ）] 。
• Aczone Gel，7.5％仅用于局部使用。
• 请勿将7.5％的Aczone Gel涂在眼，口或粘膜上。

发行：Almirall，LLC。

宾夕法尼亚州埃克斯顿19341

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