Adakveo注射液

适应症和用途

ADAKVEO®表示，以减少成人和儿童患者年龄在16岁及以上的镰状细胞病血管闭塞性危机（挥发性有机化合物）的频率。

剂量和给药

推荐用量

在第0周，第2周及其后每4周通过30分钟的时间静脉内输注ADAKVEO 5 mg / kg。

如果错过剂量，请尽快使用ADAKVEO。

如果在错过剂量后的2周内服用ADAKVEO，请继续按照患者原来的时间表进行给药。

如果在错过剂量后超过2周施用ADAKVEO，此后每4周继续给药。

ADAKVEO可与或不与羟基脲一起服用。

准备和管理

ADAKVEO应该由医疗保健专业人员进行准备和管理。

制备

• 使用无菌技术准备输液溶液。
• 根据患者的实际体重，计算所需的ADAKVEO溶液的剂量（mg）和总体积（mL），以及所需的ADAKVEO小瓶数。
  • 每千克实际体重准备5毫克ADAKVEO。
• 根据以下公式计算要使用的ADAKVEO的体积：

稀释

将0.9％氯化钠注射液（USP）或5％葡萄糖注射液（USP）中的ADAKVEO稀释至总体积为100 mL，用于静脉内输注，方法如下：

1. 获得所需的小瓶数量。每10毫升ADAKVEO需要一个小瓶。
2. 在开始准备之前（将第一个小瓶刺穿），将小瓶在室温下最多放置4小时。
3. 目视检查小瓶。
   • 只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。
   • ADAKVEO透明至乳白色，无色，或略带棕黄色。
   • 如果溶液中存在颗粒，请勿使用。
4. 获得100 mL 0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液输注袋/容器
   • 输液袋/容器必须由聚氯乙烯（PVC），聚乙烯（PE）或聚丙烯（PP）制成。
5. 从输液袋/容器中取出0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液的体积等于ADAKVEO溶液所需的体积。
6. 取出必要量的ADAKVEO溶液，并通过添加到包含0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液的输液袋/容器中进行稀释。
   • 添加到输液袋/容器中的ADAKVEO的体积不应超过96 mL。
7. 轻轻颠倒输液袋以混合稀释的溶液。请勿摇动。
8. 单剂量小瓶。丢弃未使用的部分。

稀释液的储存条件

尽快管理ADAKVEO稀释溶液。如果不立即使用，请存储准备好的溶液：

• 从准备工作开始（刺穿第一个小瓶）到完成输液，在不超过4.5小时的室温下（最高25°C（77°F））。
• 从制备开始（刺入第一个小瓶）到完成输注，在2°C至8°C（36°F至46°F）的冰箱中冷藏不超过24小时。这包括稀释溶液的储存和预热至室温的时间。冷藏存储期间，请避免稀释的溶液受光照。

行政

• 通过静脉输液，在30分钟内通过静脉输液施用ADAKVEO稀释液，该溶液必须装有无菌，无热源的0.2微米在线过滤器。
• 在ADAKVEO和由PVC，聚乙烯（PE衬里的PVC），聚氨酯（PU）组成的输液器以及由聚醚砜（PES，中性和带正电），带正电的聚酰胺（PA）组成的在线过滤膜之间未发现不相容性）和聚砜（PSU）。
• 请勿通过同一静脉注射线与其他药物混合或共同使用。
• 施用ADAKVEO后，用至少25 mL的0.9％氯化钠或5％葡萄糖注射液冲洗管线。
• 根据当地要求处理任何未使用的产品或废料。

剂量形式和强度

注射剂：100毫克/ 10毫升（10毫克/毫升），为澄清至乳白色，无色至浅褐色至黄色的单剂量小瓶溶液。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

输注相关反应

在SUSTAIN临床试验中，在2名（3％）用ADAKVEO 5 mg / kg治疗的患者中观察到了与输注相关的反应（定义为在输注24小时内发生）。监测患者输液相关反应的体征和症状，包括发烧，发冷，恶心，呕吐，疲劳，头晕，瘙痒，荨麻疹，出汗，呼吸急促或喘息。中止ADAKVEO输注以引起严重反应并进行适当的医疗护理。

实验室测试干扰

服用ADAKVEO后，尤其是当血液样本收集在含有乙二胺四乙酸（EDTA）的试管中时，已经观察到了对自动血小板计数的干扰（血小板结块）。建议采用缓解策略[请参阅药物相互作用（7.1）] 。

不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：

• 输液相关反应[请参阅警告和注意事项（5.1）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

镰状细胞性贫血症

在SUSTAIN试验中评估了ADAKVEO的安全性[参见临床研究（14.1）] 。符合条件的患者被诊断患有镰状细胞病（任何基因型，包括HbSS，HbSC，HbS beta 0-地中海贫血，HbSbeta +地中海贫血等）。患者在第0周，第2周及其后每4周通过静脉输注接受5 mg / kg（N = 66）或2.5 mg / kg（N = 64）或安慰剂（N = 62）的ADAKVEO。以下安全性评估仅限于接受建议剂量5 mg / kg的患者。

在接受推荐剂量（5 mg / kg）的66位患者中，有83％的患者暴露了6个月或更长时间，而61％的患者暴露了约1年。 42例（64％）患者接受ADAKVEO联合羟基脲治疗。

据报道，接受ADAKVEO 5 mg / kg治疗的2例患者（3％）出现严重不良反应；两种反应均为发热。

ADAKVEO 5 mg / kg治疗组发生2例死亡（3％）。没有人被认为与ADAKVEO有关。

最常见的不良反应（≥10％）是恶心，关节痛，背痛和发热。

表1总结了SUSTAIN试验中的不良反应。

在少于少于10％的接受ADAKVEO治疗的患者中报告的临床相关不良反应（所有级别）包括：口咽痛，腹痛（腹痛，上腹痛，下腹痛，腹部不适和腹部压痛），腹泻，呕吐，瘙痒（瘙痒和外阴瘙痒），肌肉骨骼胸痛，肌痛，输液部位反应（输液部位外渗，输液部位疼痛和输液部位肿胀）以及与输液相关的反应。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，包括测定方法，样品处理，样品收集的时间，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，将下述研究中的抗体发生率与其他研究中或其他crizanlizumab产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

ADAKVEO的免疫原性使用经过验证的桥接免疫测定法进行评估，以检测结合的抗crizanlizumab-tmca抗体。在单组开放标签多剂量研究中，接受5 mg / kg ADAKVEO治疗的45例镰状细胞病患者中，有0例治疗诱导的抗crizanlizumab-tmca抗体呈阳性。在对健康受试者的单次剂量研究中，在61位可评估受试者中，有1位（1.6％）检测出了治疗诱导的抗crizanlizumab-tmca抗体阳性。

药物相互作用

实验室测试干扰

血小板测试

ADAKVEO会干扰自动血小板计数（血小板结块），特别是当血液样品收集在含有EDTA的试管中时，这可能导致血小板计数无法估量或错误减少。在采血后4小时内进行血样采集，或在装有柠檬酸盐的试管中采集血样。需要时，通过外周血涂片估算血小板计数。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据动物研究的数据，ADAKVEO对孕妇服用有可能造成胎儿伤害。在一项动物繁殖研究中，从器官发生到分娩开始，对怀孕的食蟹猕猴静脉注射crizanlizumab-tmca导致与剂量无关的胎儿流失（流产/死胎）的剂量增加，该剂量约为推荐临床剂量暴露量的2.8倍每4周一次，每次5 mg / kg /剂量（参见数据）。

关于孕妇使用ADAKVEO的人类数据不足，无法评估与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良的母体或胎儿结局风险。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。如果对患者的预期益处证明对胎儿有潜在风险，则只能在怀孕期间使用ADAKVEO。

对于指定人群，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别约为14％和高达43％。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

镰状细胞病妇女对母亲和胎儿的不良妊娠结局风险增加。孕妇患VOC，先兆子痫，子痫和产妇死亡率更高。对于胎儿而言，宫内生长受限，早产，低出生体重和围产期死亡的风险增加。

数据

动物资料

在食蟹猴的增强的产前和产后发育研究中，怀孕的动物在通过器官发生的发病期间，每2周一次接受crizanlizumab-tmca静脉内剂量的10和50 mg / kg。没有观察到母体毒性。孕产妇暴露于10和50 mg / kg的剂量分别为2.8至16倍，镰状细胞疾病患者的临床临床暴露基于曲线下面积（AUC），每4周一次5 mg / kg /剂量。两种crizanlizumab-tmca剂量的胎儿流失（流产或死胎）均增加，在孕晚期较高。

crizanlizumab-tmca对产后6个月婴儿的生长没有影响。

在出生后第28天，在幼猴中观察到可测量的crizanlizumab-tmca血清浓度，证实crizanlizumab穿过胎盘屏障。

哺乳期

风险摘要

没有关于人或动物乳汁中存在crizanlizumab-tmca，对母乳喂养的孩子的影响或对牛奶产量的影响的数据。已知母乳中存在母体IgG。母乳喂养的儿童对crizanlizumab-tmca的局部胃肠道暴露和有限的全身暴露的影响尚不清楚。

应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对ADAKVEO的临床需求以及ADAKVEO或潜在母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

儿科用

ADAKVEO在镰状细胞疾病中的安全性和有效性已在16岁及以上的儿科患者中确立。在成人和儿童患者中进行充分且严格对照的研究，证据表明使用ADAKVEO可以治疗镰状细胞疾病（SUSTAIN试验）。 SUSTAIN试验招募了一名接受ADAKVEO 5 mg / kg治疗的小儿患者，年龄16岁[见不良反应（6.1），临床药理学（12.3），临床研究（14）] 。

尚未确定ADAKVEO在16岁以下儿童患者中的安全性和有效性。

老人用

ADAKVEO的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们对年轻受试者的反应是否不同。

描述

Crizanlizumab-tmca是与P-选择素结合的选择素阻断剂人源化IgG2 kappa单克隆抗体。使用重组DNA技术在中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中生产Crizanlizumab-tmca。它由2条重链（每条包含448个氨基酸）和2条轻链（每条包含218个氨基酸）组成，理论分子量约为146 kDa。

ADAKVEO（crizanlizumab-tmca）注射液为无菌，不含防腐剂，透明至乳白色，无色至浅棕黄色的溶液，可稀释并随后通过静脉输注给药。每10毫升小瓶包含100毫克crizanlizumab-tmca，柠檬酸（5.4毫克），聚山梨酯80（2毫克），柠檬酸钠（50.5毫克），蔗糖（753.3毫克）和注射用水，pH值为6。

临床药理学

作用机理

Crizanlizumab-tmca是一种人源化IgG2 kappa单克隆抗体，可与P-选择蛋白结合并阻断与其配体（包括P-选择蛋白糖蛋白配体1）的相互作用。

在活化的内皮和血小板表面上结合P-选择蛋白阻断了内皮细胞，血小板，红细胞和白细胞之间的相互作用。

药效学

ADAKVEO在镰状细胞病患者和健康志愿者中导致剂量依赖性P-选择素抑制（离体测量）。

药代动力学

在健康志愿者和镰状细胞病患者中评估了crizanlizumab-tmca的药代动力学。在健康志愿者中，平均crizanlizumab-tmca C max ，AUC last或AUC inf在0.2至8 mg / kg（批准的推荐剂量的0.04至1.6倍）的剂量范围内成比例增加。在接受5 mg / kg剂量的健康志愿者中，crizanlizumab-tmca C max ，AUC last或AUC inf的平均值[变异系数（CV％）]为0.16（15.3％）mg / mL，33.6（12.6％）mg * hr / mL和34.6（13.1％）mg * hr / mL。

分配

在健康志愿者中单次使用crizanlizumab-tmca 5 mg / kg静脉输注后，平均分配量（％CV）为4.26（25.1％）L。

消除

crizanlizumab-tmca的平均（％CV）终末消除半衰期（t 1/2 ）为10.6（20.5％）天，在5 mg / kg剂量下，健康志愿者的平均清除率为11.7（16.2％）mL / hr 。镰状细胞病患者在给药间隔期间，crizanlizumab-tmca的平均消除率（％CV）t 1/2为7.6（28.5％）天。

代谢

预计Crizanlizumab-tmca可通过分解代谢途径代谢为小肽。

特定人群

肾或肝功能损害对crizanlizumab-tmca药代动力学的影响尚不清楚。

药物相互作用研究

在临床研究中，羟基脲对crizanlizumab-tmca药代动力学没有临床意义的影响。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

crizanlizumab-tmca尚未进行致癌性或遗传毒性研究。

在为期26周的重复剂量毒性研究中，食蟹猕猴每4周接受crizanlizumab-tmca最高50 mg / kg的剂量（至少是5岁时镰状细胞病患者基于AUC的人类临床暴露量的13.5倍）每4周一次mg / kg）。 crizanlizumab-tmca对男性或女性生殖器官没有不利影响。

动物毒理学和/或药理学

在为期26周的重复剂量毒性研究中，每4周一次对食蟹猴施用crizanlizumab-tmca剂量至多50 mg / kg /剂量，导致每10只动物中有2只在多个组织中出现血管炎症。

临床研究

在52周的随机，多中心，安慰剂对照，双盲研究中，对SUSTAIN [NCT01895361]中患有镰状细胞疾病的患者进行了ADAKVEO的疗效评估。共有198名镰状细胞病患者，符合任何基因型（HbSS，HbSC，HbS / beta 0-地中海贫血，HbS / beta +地中海贫血等），并且在过去的12个月中有2-10次VOC病史包括在内。在第30周内，通过静脉输液将患者按1：1：1的比例随机分配至ADAKVEO 5 mg / kg（N = 67），ADAKVEO 2.5 mg / kg（N = 66）或安慰剂（N = 65） 0，第2周，此后每4周治疗52周。根据已经接受羟基脲治疗的患者（是/否）和前12个月（2至4、5至10）的VOC数量进行随机分组。

患者接受ADAKVEO（含或不含羟基脲），并根据需要偶尔接受输血和止痛药（即对乙酰氨基酚，非甾体抗炎药（NSAIDs）和阿片类药物）。

该研究招募的患者有与镰状细胞病和其他合并症相关的并发症，包括急性胸腔综合征的病史（18％）；肺动脉高压（8％）;阴魂不散（7％）;精神病表现（25％），包括抑郁和焦虑；高血压（17％）;胆石症（17％）。各治疗组之间的人口统计学特征和其他基线特征相似（见表2）。

在SUSTAIN研究中，通过导致医疗保健就诊的VOC的年增长率来评估疗效。导致医疗保健就诊的VOC定义为疼痛的急性发作，除了需要进行医疗机构就诊和口服或肠胃外阿片类药物或肠胃外非甾体抗炎药治疗的闭塞性血管外，无其他原因。急性胸腔综合征，肝隔离症，脾隔离症和阴茎异常勃勃症（需要去医疗机构）也被认为是挥发性有机化合物。

与接受安慰剂的患者相比，接受ADAKVEO 5 mg / kg的镰状细胞病患者的VOC年平均中位数较低（1.63比2.98），具有统计学意义（p = 0.010）。无论镰状细胞疾病基因型和/或使用羟基脲，患者中VOC的频率均降低。

用ADAKVEO 5 mg / kg治疗的患者中有36％（36％）未经历VOC，相比之下，安慰剂治疗的患者为17％。 ADAKVEO 5mg / kg组从随机分组首次获得VOC的中位时间为4.1个月，而安慰剂组为1.4个月。

表3总结了关键研究SUSTAIN的主要功效结果。

供应/存储和处理方式

供应方式

ADAKVEO（crizanlizumab-tmca）注射液是无菌，透明至乳白色，无色至浅棕黄色的静脉内输注溶液，提供方式为：

装有一个100 mg / 10 mL（10 mg / mL）单剂量小瓶的纸箱NDC 0078-0883-61

单剂量药瓶有一个橡胶塞和一个带塑料翻转盘的铝盖。每个10 mL样品瓶均由1型玻璃制成。

储存和处理

• 在2°C至8°C（36°F至46°F）的冷藏温度下，在原始纸箱中存储和运输以防光照。
• 不要摇晃。不要冻结。

患者咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（患者信息）。

输注相关反应

建议患者立即就输液相关反应的体征或症状与他们的医疗保健提供者联系[请参阅警告和注意事项（5.1）] 。

干扰自动血小板计数

建议患者在进行任何血液检查之前告知其医疗服务提供者他们正在接受ADAKVEO，因为这可能会干扰用于测量血小板计数的实验室检查[见警告和注意事项（5.2）] 。

由制造：
诺华制药公司
一号健康广场
新泽西州东汉诺威07936

美国许可证号1244

©诺华

T2019-119

主要显示面板

NDC 0078-0883-61

仅接收

ADAKVEO®

（crizanlizumab-tmca）
注射

100毫克/ 10毫升
（10毫克/毫升）

稀释后作静脉输液。

1个单剂量药瓶。
丢弃未使用的部分。

新星

注意：本文档包含有关crizanlizumab的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于品牌名称Adakveo。

对于消费者

适用于crizanlizumab：静脉注射液

需要立即就医的副作用

crizanlizumab（Adakveo中包含的活性成分）及其所需的作用可能会引起某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用crizanlizumab时，如果有下列任何副作用，请立即与您的医生或护士联系：

比较普遍;普遍上

• 发热

不常见

• 背疼
• 胸部紧迫感
• 发冷
• 头晕
• 潮红
• 头痛
• 皮肤瘙痒或皮疹
• 恶心和呕吐
• 出汗
• 呼吸困难
• 异常疲倦或虚弱

不需要立即就医的副作用

crizanlizumab可能会发生一些通常不需要医疗的副作用。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 背疼
• 移动困难
• 关节痛
• 肌肉疼痛或僵硬

发病率未知

• 出血，起泡，灼热，寒冷，皮肤变色，压力感，荨麻疹，感染，炎症，瘙痒，肿块，麻木，疼痛，皮疹，发红，疤痕，酸痛，刺痛，肿胀，压痛，刺痛，溃疡或注射部位的温度

对于医疗保健专业人员

适用于crizanlizumab：静脉注射液

一般

最常见的不良反应包括恶心，关节痛，背痛和发热。 ^[参考]

其他

很常见（10％或更多）：发热（11％）

胃肠道

很常见（10％或以上）：恶心（18％）

未报告频率：口咽痛，腹痛，腹泻，呕吐

肌肉骨骼

非常常见（10％或更多）：关节痛（18％），背痛（15％）

未报告频率：肌肉骨骼胸痛，肌痛

皮肤科

未报告频率：瘙痒

泌尿生殖

未报告频率：外阴瘙痒

免疫学的

常见（1％至10％）：抗药物抗体

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性，因此，将抗体发生率与其他研究中抗体发生率进行比较可能会产生误导。在一项针对镰状细胞病患者的研究中，45名患者中有0名抗药物抗体测试呈阳性。在一项针对健康受试者的研究中，有61位患者中有1位测试抗药物抗体呈阳性。

本地

未报告频率：输液部位外溢，输液部位疼痛，输液部位肿胀

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。