普里维根

Privigen的适应症和用法

Privigen是一种免疫球蛋白静脉注射液（人类），含10％液体，可用于治疗以下疾病。

原发性体液免疫功能低下

Privigen被指定为原发性体液免疫缺乏症（PI）的替代疗法。这包括但不限于先天性丙种球蛋白血症的体液免疫缺陷，普通可变免疫缺陷症（CVID），X连锁的丙种球蛋白血症，维斯科特-奥尔德里奇综合症和严重的合并免疫缺陷。

慢性免疫性血小板减少性紫癜

Privigen适用于治疗15岁及15岁以上的慢性免疫性血小板减少性紫癜（ITP）以增加血小板计数的患者。

慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病

Privigen被指定用于治疗患有慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）的成年人，以改善神经肌肉残疾和损伤。

使用限制：

CIDP的Privigen维持疗法尚未研究超过6个月。在初始治疗期反应良好后，并非所有患者都需要无限期地使用Privigen维持治疗以免出现CIDP症状。根据患者的反应并证明需要继续治疗，对超过6个月的任何治疗时间进行个性化设置。

Privigen剂量和管理

原发性体液免疫功能不全（PI）的剂量

由于PI患者的IgG半衰期存在显着差异，因此免疫球蛋白治疗的频率和量可能因患者而异。适当的量可以通过监测临床反应来确定。

对于PI患者，Privigen的推荐剂量为200至800 mg / kg（2至8 mL / kg），每3至4周给药一次。如果患者错过剂量，请尽快施用错过的剂量，然后视情况每3或4周恢复计划的治疗。

随时间调整剂量以达到所需的血清IgG谷值水平和临床反应。没有随机对照试验数据可确定接受免疫球蛋白治疗的患者的最佳谷水平。

麻疹暴露

如果患者接触过麻疹，则应谨慎并在接触后的6天内尽快服用额外剂量的免疫球蛋白静脉注射。 400 mg / kg的剂量应至少两周提供> 240 mIU / mL的麻疹抗体血清水平。

如果患者有未来可能接触麻疹的风险，并且每3-4周接受的剂量小于530 mg / kg，则应将剂量增加到至少530 mg / kg。输注后至少22天内，血清麻疹抗体的水平应为240 mIU / mL。

慢性免疫性血小板减少性紫癜（ITP）的剂量

对于患有慢性ITP的患者，Privigen的推荐剂量为每天1 g / kg（10 mL / kg），连续2天，总剂量为2 g / kg。

对于血栓形成，溶血，急性肾损伤或容量超负荷的风险较高的患者，在开出高剂量方案（例如1 g / kg / day连续2天）之前，应仔细考虑相对风险和获益[请参阅警告和注意事项（5.9 ） ] 。

慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）的剂量

Privigen最初可以连续2到5天内分次服用，总剂量为2 g / kg（20 mL / kg）。 Privigen可以以1克/千克（10毫升/千克）的维持性输注形式进行给药，一日一次，或每两周连续两天分两次服用。尚未研究超过6个月的维持疗法。

建议的初始输注速度为0.5 mg / kg / min（0.005 mL / kg / min）。如果输注耐受性良好，则可逐渐提高剂量至最大8 mg / kg / min（0.08 mL / kg / min）。对于被判定为有血栓形成，肾功能不全或容量超负荷危险的患者，应以切实可行的最小输注速度施用Privigen [见警告和注意事项（ 5.2，5.3 ） ] 。

准备和处理

• Privigen是透明或微乳白色，无色至浅黄色溶液。只要溶液和容器允许，在给药前肉眼检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。如果溶液浑浊，浑浊或含有颗粒物质，请勿使用。
• 请勿摇动。
• 不要冻结。如果Privigen已冻结，请不要使用。
• 给药时，Privigen应处于室温下（最高25ºC[77ºF]）。
• 请勿在产品标签上的有效期之后使用Privigen。
• Privigen样品瓶仅供一次性使用。立即使用已输入的任何小瓶。 Privigen不包含任何防腐剂。根据当地要求丢弃部分用过的样品瓶或未使用的产品。
• 使用单独的输液管线输注Privigen。在使用前，可以用葡萄糖注射液USP（D5W）或0.9％的注射用氯化钠USP冲洗输液管线。
• 请勿将Privigen与其他IGIV产品或其他静脉内药物混合使用。但是，Privigen可以用USP（D5W）葡萄糖注射液稀释。
• 可以使用输液泵来控制给药速率。
• 如果要使用大剂量的普利维根，可以使用无菌技术合并几个样品瓶。在合并的8小时内开始输液。

行政

Privigen仅用于静脉内给药。

在整个输液过程中监视患者的生命体征。如果发生不良反应，请减慢或停止输注。如果症状迅速消退，则可以较低的速率恢复输注，使患者感到舒适。

确保既往有肾功能不全的患者的血容量不耗尽。对于被判断为有肾功能不全或血栓形成风险的患者，以可行的最小剂量和输注速度施用Privigen，如果肾功能恶化，则停止Privigen的给药[见加框警告，警告和注意事项（ 5.2，5.3 ） ] 。

以下患者在快速输注Privigen（大于4 mg / kg / min [0.04 mL / kg / min]）时可能有发生全身反应（模仿炎症反应或感染症状）的风险：1）患有以下疾病的患者：从未收到Privigen或其他IgG产品，或者在过去8周内未收到该产品；以及2）正在从另一种IgG产品转换的人。这些患者应以缓慢的输注速度开始（例如0.5 mg / kg / min [0.005 mL / kg / min]或更小），并在耐受的情况下逐渐增加。

剂型和优势

Privigen是一种含有10％IgG（0.1 g / mL）的液体溶液，用于静脉内输注。

禁忌症

• Privigen禁用于对人免疫球蛋白有过敏性或严重全身反应史的患者。
• 高蛋白血症患者禁忌使用普利维根，因为它含有稳定剂L-脯氨酸[见说明（11） ] 。
• Privigen在具有IgA抗体且有过敏史的IgA缺陷患者中禁用[见警告和注意事项（5.1） ] 。

警告和注意事项

过敏症

可能会发生严重的超敏反应[请参阅禁忌症（4） ] 。如果出现超敏反应，请立即中止Privigen输注并采取适当的治疗方法。应该使用诸如肾上腺素之类的药物来立即治疗急性超敏反应。

Privigen包含痕量的IgA（≤25mcg / mL） [请参见说明（11） ]。患有IgA缺乏症的人在服用含IgA的血液成分后会产生抗IgA抗体和过敏反应（包括过敏反应和休克）。给予IgA抗体的患者在服用Privigen的情况下可能会产生潜在的严重超敏反应和过敏反应。具有抗IgA抗体和过敏史的患者禁用Privigen。

肾功能不全和急性肾功能衰竭

易感患者中的免疫球蛋白静脉注射（IGIV）产品可能会导致肾功能不全，急性肾衰竭，渗透性肾病和死亡。接受含蔗糖的IGIV产品的患者更常发生肾功能不全和急性肾衰竭。 4 Privigen不包含蔗糖。 Privigen诱导的溶血还可能导致急性肾衰竭。确保患者在初次注射普利维根之前及其后的适当间隔内，没有血容量减少，并评估肾功能，包括测量血尿素氮（BUN）和血清肌酐。

定期监测肾功能和尿量在被判断为患急性肾衰竭的风险增加的患者中尤其重要。 4如果肾功能恶化，请考虑停用Privigen。对于因先前存在的肾功能不全或易患急性肾衰竭而被判定有发展为肾功能不全的风险的患者（例如患有糖尿病或血容量不足的患者，肥胖者，使用并发肾毒性药物的患者或那些患有肾功能不全的患者） （65岁以上）的人，请以切实可行的最低输注速度管理Privigen [请参阅盒装警告，剂量和给药方法（2.5 ） 。

血栓形成

用免疫球蛋白产品1-3 （包括Privigen）治疗后，可能会发生血栓形成。危险因素可能包括：高龄，长期固定，高凝状态，静脉或动脉血栓形成史，使用雌激素，留置中央血管导管，高粘度和心血管危险因素。在没有已知危险因素的情况下可能会发生血栓形成。

考虑对存在高粘度风险的患者（包括患有冷球蛋白，空腹乳糜血症/明显高甘油三酸酯（甘油三酸酯）或单克隆血友病患者）进行血液粘度的基线评估。对于有血栓形成风险的患者，以可行的最小剂量和输注速度施用Privigen。给药前确保患者有足够的水分。监测血栓形成的体征和症状，并评估有高粘度风险的患者的血液粘度[参见盒装警告，剂量和给药方法（2.5） ，患者咨询信息（17） ]。

高蛋白血症，血清粘度增加和低钠血症

用IGIV产品（包括Privigen）治疗后，可能会发生高蛋白血症，血清粘度升高和低钠血症。低钠血症很可能是假性低钠血症，如血清渗透压降低或渗透压间隙升高所证明。区分真正的低钠血症和假性低钠血症是至关重要的，因为旨在减少假性低钠血症患者血清游离水的治疗可能导致血容量减少，血清粘度进一步升高以及血栓栓塞事件的易感性。 5

无菌性脑膜炎综合症（AMS）

在使用Privigen [请参阅不良反应（6） ]和其他人类免疫球蛋白产品治疗后，AMS可能很少发生。中止治疗导致AMS在数天内无后遗症的缓解。 6 AMS通常在IGIV治疗后数小时至2天内开始。

AMS的特征是以下症状和体征：剧烈头痛，颈部僵硬，嗜睡，发烧，畏光，眼部疼痛，恶心和呕吐。脑脊液（CSF）研究通常是阳性的，胞浆最多每立方毫米有数千个细胞，主要来自粒细胞系列，蛋白质水平升高到数百mg / dL，但培养结果阴性。对表现出此类症状和体征的患者进行彻底的神经系统检查，包括脑脊液检查，以排除脑膜炎的其他原因。

高剂量（2 g / kg）和/或快速输注IGIV可能会更频繁地发生AMS。

溶血

Privigen可能含有血型抗体，可以充当溶血素并诱导免疫球蛋白在体内覆盖红细胞（RBC），从而导致直接抗球蛋白测试（DAT）（Coombs'test）结果阳性和溶血。 7-9在Privigen治疗后，由于RBC螯合作用增强，可能会出现延迟性溶血性贫血，并且已经报道了与血管内溶血相一致的急性溶血。灌注Privigen后发生10例严重的与溶血相关的肾功能不全/衰竭或弥散性血管内凝血的病例。

以下风险因素可能与溶血的发展有关：高剂量（例如≥2g / kg），以单次给药或连续数日给药，以及非O型血型。 11已假定其他潜在的患者因素，例如潜在的炎症状态（可能反映为例如C反应蛋白升高或红细胞沉降率升高），增加了IGIV的溶血风险，[ 12]作用是不确定的。 IGIV给予多种适应症（包括ITP，CIDP和PI）的溶血报道。 9

密切监视患者的溶血的临床体征和症状，特别是具有上述危险因素的患者以及先前存在贫血和/或心血管或肺功能损害的患者。考虑对较高风险的患者进行适当的实验室检查，包括在输注前以及输注后约36小时内和再次7到10天内测量血红蛋白或血细胞比容。如果已观察到溶血的临床体征和症状，或血红蛋白或血细胞比容显着下降，请进行额外的实验室确证测试。如果在接受IGIV后对于有溶血性临床贫血的溶血患者，建议进行输血，则进行充分的交叉配比，以避免加重正在进行的溶血。

高血压

在灌注Privigen期间和/或之后不久，观察到收缩压升高到≥180mm Hg和/或舒张压升高到> 120 mm Hg（高血压急症）。仅通过观察或口服抗高血压治疗的改变，这些血压升高即可在数小时内解决或明显改善[见不良反应（6.1） ] 。在患有高血压病史的患者中，这种升高的报道更为频繁。检查患者是否有高血压病史和当前使用降压药的情况。在Privigen输注之前，之中和之后监测血压。

输血相关的急性肺损伤（TRALI）

用IGIV产品（包括Privigen）治疗后，可能会发生非心源性肺水肿。 13 TRALI的特征是严重的呼吸窘迫，肺水肿，低氧血症，左心室功能正常和发烧。症状通常在治疗后1至6个小时内出现。

监测患者的肺部不良反应。如果怀疑是TRALI，则对产品和患者血清中是否存在抗中性粒细胞抗体和抗人白细胞抗原（HLA）抗体进行适当的测试。

可以通过氧气治疗和足够的呼吸支持来控制TRALI。

音量超载

对于血栓形成，溶血，急性肾损伤或容量超负荷的风险较高的患者，在开高剂量方案（针对慢性ITP和CIDP）之前，应仔细考虑相对风险和获益。

传染性传染病

由于Privigen是由人类血液制成的，因此可能具有传播传染源的风险（例如病毒，克雅氏病（vCJD）变种，理论上是克雅氏病[CJD]）。通过筛选血浆供体是否事先暴露于某些病毒，测试是否存在某些当前的病毒感染以及在Privigen的生产过程中包括病毒灭活/去除步骤，降低了传染源传播的风险。

请致电1-866-915-6958将任何可能由Privigen传播给CSL Behring药物警戒的感染报告。

干扰实验室测试

免疫球蛋白制剂中各种被动转移的抗体可能会导致对血清学检测结果的误解。

不良反应

IGIV报告了以下重要的不良反应：超敏反应，肾功能不全和急性肾功能衰竭，血栓形成，高蛋白血症，血清粘度增加，低钠血症，无菌性脑膜炎综合征，溶血，高血压，输血相关的急性肺损伤，容量超负荷和传染性传染剂[请参阅警告和注意事项（5） ]，并在处方信息的其他地方进行了描述。

不良反应（ARs） [请参阅不良反应（6.1） ]定义为至少可能相关的不良事件或在Privigen输注期间或72小时内发生的事件。

原发性体液免疫功能低下

在接受Privigen的PI临床研究受试者中观察到的最严重的不良反应是一名受试者的超敏反应[见警告和注意事项（5.1） ] 。在超过5％的临床研究受试者中观察到的最常见不良反应是头痛，疲劳，恶心，发冷，呕吐，背痛，疼痛，体温升高，腹痛，腹泻，咳嗽，胃部不适，胸痛，关节肿胀/积液，流感样疾病，咽喉痛，荨麻疹和头晕。

慢性免疫性血小板减少性紫癜

在接受普利维酮治疗的慢性ITP的上市前临床研究受试者中观察到的最严重的不良反应是，一名受试者为无菌性脑膜炎综合征，两名受试者为溶血[见警告和注意事项（ 5.5，5.6 ） ] 。根据临床实验室数据记录，在上市前ITP研究中，共有8位受试者（占14％）经历了溶血。在上市后的长期ITP研究中未观察到严重的不良反应。上市后ITP研究中的12名受试者（21％）被判定患有轻度溶血，如根据临床实验室数据记录[见警告和注意事项（5.6） ] 。在两项慢性ITP受试者的临床研究中，> 5％的受试者中最常见的不良反应是与溶血相一致的实验室检查结果（血红蛋白和血细胞比容降低而无失血，同时伴有直接抗球蛋白试验（DAT）阳性和血乳酸脱氢酶升高） （LDH）和/或间接胆红素），头痛，体温升高，贫血，恶心和呕吐。

慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病

在接受Privigen接受CIDP的临床研究受试者中观察到的最严重的不良反应是溶血。在两项CIDP受试者的临床研究中，> 5％的受试者中观察到最常见的不良反应为头痛，乏力，高血压，恶心，四肢疼痛，溶血，流感样疾病，白细胞减少症和皮疹。

临床试验经验

由于在广泛不同的条件下进行不同的临床试验，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映出在临床实践中观察到的不良反应率。

原发性体液免疫功能低下的治疗

在一项前瞻性，开放标签，单臂，多中心临床研究中，有80位PI患者（诊断为XLA或CVID）每3或4周接受一次Privigen，长达12个月[见临床研究（14.1） ] 。在参加研究之前，所有受试者均接受了常规IGIV替代治疗至少6个月。受试者年龄从3岁到69岁不等；男性46（57.5％），女性34（42.5％）。

安全性分析包括所有80名受试者，在3周时间表中为16（20％），在4周时间表中为64（80％）。 Privigen的中位剂量为428 mg / kg（3周时间表）或441 mg / kg（4周时间表），范围为200至888 mg / kg。总共进行了1038次Privigen输注，在3周时间表中输注272次，在4周时间表中输注766次。

不允许常规常规用药。但是，经历两次连续输注相关ARs且有可能被用药预防的受试者被允许接受退烧药，抗组胺药，NSAIDs或止吐药。在研究过程中，有8（10％）位受试者在1038次输注中的51次（4.9％）之前接受了药物治疗。

表2总结了> 5％的受试者中最常见的AR。

在报告的192例AR中（包括以下所述的5种严重，严重的AR），其中91例属于轻度（意识到体征，症状或事件，但易于耐受），81例属于中度（不适感足以干扰正常活动，可能需要干预） ，其中19例严重（无法进行日常活动或明显影响临床状况，需要干预），还有1例严重程度未知。

五个严重的AR（过敏，发冷，疲劳，头晕和体温升高，都是严重的）发生在一名受试者中，导致该受试者退出研究。由于AR，其他两名受试者退出了研究（一个受试者发冷和头痛；另一名受试者呕吐）。

参加本研究的80名受试者中有77名在基线时DAT阴性。在这77名受试者中，有36名（46.8％）在研究期间的某个时间出现了DAT阳性。但是，没有受试者显示溶血性贫血的证据。

在这项研究中，没有受试者检测出由于人类免疫缺陷病毒（HIV），乙型肝炎病毒（HBV），丙型肝炎病毒（HCV）或B19病毒（B19V）感染呈阳性。

在55名患有PI的成年和儿科受试者中进行了上述研究的扩展，以收集更多的疗效，安全性和耐受性数据。这项研究包括来自枢纽研究的45名受试者，他们正在接受Privigen，并且有10名新受试者在参加扩展研究之前正在接受另一种IGIV产品。受试者年龄在4至81岁之间；男性为26（47.3％），女性为29（52.7％）。

在1至27个月的治疗期内，以Privigen的中位剂量治疗，每次输注剂量介于286至832 mg / kg之间。十二名（21.8％）受试者接受了为期3周的治疗计划，每名受试者的输注次数为4到38（中位数：8输注）。 43名（78％）受试者按4周计划进行，输注次数为1到31次（中位数：15次输注）。这项研究总共进行了771次输液。

在这项研究中，继续进行关键性研究的受试者在实验中允许以最高12 mg / kg / min的速度（相对于关键性研究中允许的最大8 mg / kg / min）接受普利维根输注。研究人员根据个人的承受能力进行判断。关键研究的45名受试者中的二十三名（51％）（扩展研究中的55名受试者中的42％）接受了265（38％）的输注，其最大速率大于建议的8 mg / kg / min的速率[参见剂量和给药（2.5） ] 。该子集中最大输注速率的中位数为12 mg / kg / min。但是，由于该研究并非旨在比较输注速率，因此对于高于建议的8 mg / kg / min的输注速率，无法得出有关耐受性的明确结论。

表3总结了> 5％的受试者发生的AR。

在报告的125个AR中，有76个为轻度（不干扰常规活动），有40个为中度（对常规活动有一定程度的干扰），有9个为严重（无法进行常规活动）。

三名受试者经历了AR：一名受试者出现呼吸困难和全血细胞减少，一名受试者输注后16天出现短暂性缺血发作，一名受试者出现轻度荨麻疹，导致该受试者退出研究。

慢性免疫性血小板减少性紫癜的治疗

在一项前瞻性，开放标签，单臂，多中心售前临床研究中，有57位患有慢性ITP且血小板计数为20×10 9 / L或更少的受试者接受了2 g / kg剂量的Privigen的1 g管理/ kg每天连续2天输注[见临床研究（14.2） ] 。受试者年龄在15至69岁之间；男性23（40％），女性34（60％）。

禁止同时使用影响血小板的药物或其他治疗慢性ITP的药物。三十二名（56％）受试者接受了对乙酰氨基酚和/或抗组胺药的预用药。

表4总结了> 5％的慢性ITP受试者中最常见的AR。

在149例非严重AR中，有103例属于轻度（意识到体征，症状或事件，但易于耐受），37例属于中度（不适感足以干扰正常活动，可能需要干预），而9例严重（无行为能力）不能进行日常活动或严重影响临床状况，并需要进行干预）。

一名受试者经历了严重的AR（无菌性脑膜炎）。

八名均具有DAT阳性的受试者经历了短暂的药物相关溶血反应，这些反应与胆红素升高，乳酸脱氢酶升高以及在Privigen输注后两天内血红蛋白水平降低有关。八名受试者中有两名临床贫血，但不需要临床干预。这些案件得到了顺利解决。

据报道，其他四名活动性出血患者发生贫血，没有溶血迹象。

在这项研究中，首次Privigen输注后血红蛋白减少（到第8天中位数下降1.2 g / dL），然后在第29天恢复到接近基线。

在这项研究的57位受试者中，有56位的基线DAT阴性。在这56名受试者中，有12名（21％）在29天的研究期内出现了DAT阳性。

慢性免疫性血小板减少性紫癜的上市后承诺研究

在一项前瞻性，开放标签，单臂，多中心上市后临床研究中，其主要目标是评估溶血的机制，研究了57例慢性ITP和筛查时血小板计数<30×10 9 / L的受试者，这些受试者接受了下列药物治疗： Privigen。 21名（21）受试者（37％）在第1天接受了1 g / kg的1次输注，而36名受试者（63％）接受了1 g / kg的2次输注（第1天和第3天）。禁止同时使用影响血小板的药物或其他治疗慢性ITP的药物。受试者接受了对乙酰氨基酚和/或抗组胺药的预用药[见临床研究（14.3） ] 。

在> 5％的慢性ITP受试者中，最常见的AR（至少可能与之相关的不良事件或在治疗结束时或治疗后72小时内发生的事件）为头痛（16名受试者[28％]）和发热（3科目[5％]）。

没有受试者经历严重的不良反应。

在这23个非严重的AR中，有22个是轻度的（不干扰日常活动），有1个是中度的（对日常活动有一定干扰），没有一个是重度的（无法进行日常活动）。

所有57位受试者的基线DAT均为阴性。到第4天，有22名（38％）的DAT呈阳性，其中19名受试者来自A型血。

由一个独立的专家委员会对15名受试者进行了推测性/可能的溶血判定，所有受试者在研究期间均接受了2 g / kg IGIV [参见临床研究（14.3） ] 。十二名受试者（21％）被判断为轻度溶血。在这12名受试者中，第9天（最低点）的基线血红蛋白下降中值为-3.0 g / dL（范围-0.9至-5.8 g / dL），第9天的血红蛋白值为9.9至13.2 g / dL，并且在第29天（研究结束），血红蛋白从基线的中值下降为-1.2 g / dL（范围为-0.1至-2.7 g / dL），血红蛋白值为11.8至15.8 g / dL。 10名受试者为A组血，2名受试者为B组。这些血红蛋白滴是短暂的，随后在第29天恢复或部分恢复。 1名受试者在第4天出现轻度头晕。没有受试者被判定为经历了临床上明显的血管内溶血。 15名受审判的受试者中有3名被判定未经历溶血。

慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）的治疗

在一项前瞻性，开放标签，单臂，多中心临床研究（Privigen对机动性和自主性的影响[PRIMA]）中，有28名CIDP受试者接受了2 g / kg的Privigen负荷剂量，接着是1 g / kg的Privigen维持剂量。每3周3千克，最多21周，并进行3周随访[见临床研究（14.4） ] 。 Administration of the loading dose occurred over 2 days and the maintenance dose over 1 day in the majority of cases.

Table 5 summarizes the most frequent ARs that occurred in ≥5% of subjects with CIDP.

Two hemolysis serious adverse reactions occurred after the start of the Privigen induction dose in subjects with non-O blood groups (A and AB). The reactions resolved after discontinuation without the need for transfusion.

Four subjects, three of whom had a history of hypertension, had reversible increases in systolic blood pressure to ≥180 mm Hg during or within 1 to 4 hours following Privigen infusion. One of these subjects who had a history of untreated hypertension had a reversible increase in diastolic blood pressure from 84 mm Hg pre-infusion to 135 mm Hg at 1 hour after the end of the infusion. All were resolved or significantly improved within 1 to 6 hours with either observation alone or changes in oral anti-hypertensive therapy.

A total of 71 ARs were reported: 46 were mild (does not interfere with routine activities), 23 were moderate (interferes somewhat with routine activities), and 2 were severe (impossible to perform routine activities) in intensity.

In a second prospective, open-label Privigen pre-randomization phase of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical study (Polyneuropathy and Treatment with Hizentra [PATH]), 207 IGIV-pretreated subjects with CIDP received a Privigen loading dose of 2 g/kg followed by up to 4 Privigen maintenance doses of 1 g/kg every three weeks for up to 13 weeks. Additionally, 60 of these subjects received Privigen rescue treatment by the same dosing regimen following CIDP relapse during the double-blind post-randomization phase [see Clinical Studies (14.4) ] .

Eight subjects experienced a serious adverse reaction (acute rash cutaneous, blood pressure diastolic increased, exacerbation of CIDP [2], hypersensitivity, pulmonary embolism, respiratory failure, and migraine. The serious adverse reactions of pulmonary embolism and respiratory failure occurred in subjects with preexisting risk factors. All serious adverse reactions resolved without sequelae.

Adverse reactions that occurred in >5% of subjects with CIDP were headache (33 subjects, 15.9% [rate per infusion 56/1894, 0.030]).

A total of 225 ARs were reported: 160 were mild (is transient, does not usually interfere with routine activities but minimal treatment or therapeutic intervention may be required), 59 were moderate (interferes somewhat with routine activities and usually alleviated with specific intervention but poses no significant or permanent risk of harm), and 6 were severe (interrupts usual activities of daily living, significantly affects clinical status, or may require intensive therapeutic intervention) in intensity.

上市后经验

Because adverse reactions are reported voluntarily post-approval from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate the frequency of these reactions or establish a causal relationship to product exposure.

Privigen

The following adverse reactions have been identified during postmarketing use of Privigen. This list does not include reactions already reported in clinical studies with Privigen [see Adverse Reactions (6.1) ] .

• Blood and lymphatic system disorders: Decreased neutrophil count
• Infusion reactions: Changes in blood pressure, dyspnea, tachycardia, flushing
• Hematologic: hemoglobinuria/hematuria/chromaturia, renal failure
• Neurological: photophobia
• Integumentary: pruritus

一般

In addition, the following adverse reactions have been identified and reported during the post-approval use of immune globulin products. 14

• Infusion Reactions: Tachycardia, malaise, flushing, rigors
• Renal : Acute renal dysfunction/failure, osmotic nephropathy
• Respiratory : Apnea, Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), TRALI, cyanosis, hypoxemia, pulmonary edema, bronchospasm
• Cardiovascular: Cardiac arrest, thromboembolism, vascular collapse, hypotension
• Neurological: Coma, loss of consciousness, seizures, tremor
• Integumentary: Stevens-Johnson syndrome, epidermolysis, erythema multiforme, bullous dermatitis
• Hematologic: Pancytopenia, leukopenia
• Gastrointestinal: Hepatic dysfunction

药物相互作用

Live Virus Vaccines

The passive transfer of antibodies with immunoglobulin administration may interfere with the response to live virus vaccines such as measles, mumps, rubella, and varicella [see Patient Counseling Information (17) ] . 15

Inform the immunizing physician of recent therapy with Privigen so that appropriate measures can be taken.

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

No human data are available to indicate the presence or absence of drug-associated risk. Animal reproduction studies have not been conducted with Privigen. It is not known whether Privigen can cause fetal harm when administered to a pregnant woman or can affect reproduction capacity. Immune globulins cross the placenta from maternal circulation increasingly after 30 weeks of gestation. 16,17 Privigen should be given to pregnant women only if clearly needed.在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

哺乳期

风险摘要

No human data are available to indicate the presence or absence of drug-associated risk. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for Privigen and any potential adverse effects on the breastfed infant from Privigen or from the underlying maternal condition.

儿科用

Treatment of Primary Humoral Immunodeficiency

Privigen was evaluated in 31 pediatric subjects (19 children and 12 adolescents) with PI (prospective, open label, single arm, multicenter clinical study). There were no apparent differences in the safety and efficacy profiles as compared to those in adult subjects. No pediatric-specific dose requirements were necessary to achieve the desired serum IgG levels. The safety and effectiveness of Privigen have not been studied in clinical trials in pediatric patients with PI who are under the age of 3.

Treatment of Chronic Immune Thrombocytopenic Purpura

The safety and effectiveness of Privigen have not been established in pediatric patients with chronic ITP who are under the age of 15.

Treatment of Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy

The safety and effectiveness of Privigen have not been established in pediatric patients with CIDP who are under the age of 18.

老人用

Clinical studies of Privigen in PID and ITP did not include sufficient numbers of subjects age 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects.

The safety and effectiveness of Privigen in CIDP subjects age 65 and over was similar to those under age 65.

Use caution when administering Privigen to patients age 65 and over who are judged to be at increased risk of developing acute renal insufficiency and thrombosis [see Boxed Warning , Warnings and Precautions (5.2 , 5.3) ] . Do not exceed recommended doses, and administer Privigen at the minimum dose and infusion rate practicable.

过量

Overdose may lead to fluid overload and hyperviscosity, particularly in the elderly and in patients with impaired renal function.

Privigen Description

Privigen is a ready-to-use, sterile, 10% protein liquid preparation of polyvalent human immunoglobulin G (IgG) for intravenous administration. Privigen has a purity of at least 98% IgG, consisting primarily of monomers. The balance consists of IgG dimers (≤12%), small amounts of fragments and polymers, and albumin. Privigen contains ≤25 mcg/mL IgA. The IgG subclass distribution is similar to that of normal human plasma. Privigen has an osmolality of approximately 320 mOsmol/kg (range: 240 to 440) and a pH of 4.8 (range: 4.6 to 5.0).

Privigen contains approximately 250 mmol/L (range: 210 to 290) of L-proline (a nonessential amino acid) as a stabilizer and trace amounts of sodium. Privigen contains no carbohydrate stabilizers (eg, sucrose, maltose) and no preservative.

Privigen is prepared from large pools of human plasma by a combination of cold ethanol fractionation, octanoic acid fractionation, and anion exchange chromatography. The IgG proteins are not subjected to heating or to chemical or enzymatic modification. The Fc and Fab functions of the IgG molecule are retained. Fab functions tested include antigen binding capacities, and Fc functions tested include complement activation and Fc-receptor-mediated leukocyte activation (determined with complexed IgG). Privigen does not activate the complement system or prekallikrein in an unspecific manner.

To specifically reduce blood group A and B antibodies (isoagglutinins A and B) the manufacturing process for Privigen includes an immunoaffinity chromatography step.

All plasma units used in the manufacture of Privigen have been tested and approved for manufacture using FDA-licensed serological assays for hepatitis B surface antigen and antibodies to HCV and HIV-1/2 as well as FDA-licensed Nucleic Acid Testing (NAT) for HBV, HCV and HIV-1 and found to be nonreactive (negative). In addition, the plasma has been tested for B19 virus (B19V) DNA by NAT. Only plasma that passed virus screening is used for production, and the limit for B19V in the fractionation pool is set not to exceed 10 4 IU of B19V DNA per mL.

The manufacturing process for Privigen includes three steps to reduce the risk of virus transmission. Two of these are dedicated virus clearance steps: pH 4 incubation to inactivate enveloped viruses and virus filtration to remove, by size exclusion, both enveloped and non-enveloped viruses as small as approximately 20 nanometers. In addition, a depth filtration step contributes to the virus reduction capacity.

These steps have been independently validated in a series of in vitro experiments for their capacity to inactivate and/or remove both enveloped and non-enveloped viruses.

Table 6 shows the virus clearance during the manufacturing process for Privigen, expressed as the mean log 10 reduction factor (LRF).