前血糖（二氮嗪胶囊）

口服给药

仅接收

前血糖描述

Proglycem®（二氮嗪）是口服症状性低血糖的管理截取的苯并噻二嗪nondiuretic衍生物。 Proglycem®胶囊含有50毫克二氮嗪，USP。悬浮液每毫升含有50毫克的二氮嗪（USP），具有巧克力薄荷的味道；酒精含量约为7.25％。其他成分：山梨糖醇溶液，巧克力奶油香精，丙二醇，硅酸铝镁，羧甲基纤维素钠，薄荷香精，苯甲酸钠，对羟基苯甲酸甲酯，泊洛沙姆188，对羟基苯甲酸丙酯和纯净水。可以添加盐酸或氢氧化钠以调节pH。

二氮嗪具有以下结构式：

二氮嗪是经验式为C 8 H 7 ClN 2 O 2 S且分子量为230.7的7-氯-3-甲基-2 H -1,2,4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物。它是白色粉末，几乎不溶于水或微溶于水。

前血糖-临床药理学

口服给予的二氮嗪主要是由于抑制胰岛素从胰腺中的释放以及胰腺外的作用，使血糖水平迅速升高，与剂量相关。

在正常肾功能存在的情况下，降糖作用在一小时内开始，一般持续不超过八小时。

Proglycem®减少钠和水的排泄，从而导致液体潴留，其可能是临床显著。

口服制剂通常不显出二氮嗪对血压的降压作用。这与静脉内制备二氮嗪相反（请参阅“不良反应” ）。

Proglycem®的其他药理作用包括增加脉率;由于排泄减少导致血清尿酸水平升高；血清游离脂肪酸水平升高，氯离子排泄减少；对氨基马尿酸减少； （PAH）清除率，对肾小球滤过率没有明显影响。

一个benzothiazide利尿的同时服用可能激化Proglycem®的高血糖和高尿酸血症的效果。在低血钾症的情况下，高血糖作用也会增强。

Proglycem®诱导高血糖的胰岛素或甲苯磺丁脲的管理逆转。通过Proglycem®胰岛素释放的抑制是由α-肾上腺素能阻断剂拮抗。

Proglycem®被广泛结合（90％以上），以血清蛋白，且在肾脏排泄。静脉注射后的血浆半衰期为28±8.3小时。口服给药的有限数据显示两名成年人的半衰期分别为24和36小时。在四个孩子的四个月至六年的年龄中，长期口服后血浆半衰期从9.5到24小时不等。服用过量和肾功能受损的患者，半衰期可能会延长。

前血糖的适应症和用法

Proglycem®（口服二氮嗪）由于与下列病症相关的高胰岛素血症是低血糖的管理有用的：

• 成人：无法手术的胰岛细胞腺瘤或癌，或胰腺外恶性肿瘤。
• 婴儿和儿童：亮氨酸敏感性，胰岛细胞增生，奈瑟氏成纤维细胞病，胰腺外恶性肿瘤，胰岛细胞腺瘤或腺瘤病。 Proglycem®可以术前作为临时措施，和术后，如果低血糖持续。

Proglycem®应该只低血糖的诊断上述条件，由于一个已经明确建立后使用。当其他特定药物治疗或手术治疗或者是不成功或者是不可行的，与Proglycem®治疗应予以考虑。

禁忌症

对于功能性低血糖的使用Proglycem®的禁忌。除非潜在益处大于可能的风险，否则该药物不应用于对重氮或其他噻嗪类过敏的患者。

警告事项

二氮嗪的抗利尿作用可能导致明显的液体retention留，这在心脏储备受损的患者中可能导致充血性心力衰竭。液体retention留将对利尿剂的常规治疗产生反应。

应当注意的是，同时给予噻嗪类药物可能会增强二氮嗪的高血糖和高尿酸作用（见药物相互作用和动物药理学和/或毒理学）。

酮症酸中毒和非酮症高渗性昏迷已报告通常在并发性疾病与推荐剂量Proglycem的®治疗的患者。迅速的识别和治疗是必不可少的（请参见过量），由于药物半衰期较长（约30小时），因此在急性发作后必须进行长期监视。可以通过对患者进行认真的教育，以减少对尿液中糖和酮的监测，并及时向医生报告异常发现和异常症状，从而减少这些严重事件的发生。婴儿发生高渗性昏迷时会出现短暂性白内障，并有助于纠正高渗性。在几只每天接受静脉或口服二氮嗪剂量的动物中观察到白内障。

有报道异常五官在同一诊所（> 4岁）Proglycem®长期治疗低血糖的高胰岛素血症四个孩子的发展。

新生儿和婴儿的肺动脉高压

上市后有报道称用二氮嗪治疗的婴儿和新生儿发生肺动脉高压。停药后病例可逆。监测患者，尤其是那些有肺动脉高压危险因素的患者，以防呼吸窘迫，如果怀疑有肺动脉高压，则停用二氮嗪。

预防措施

一般：

与Proglycem®治疗应密切临床监督下启动，血糖和临床反应的仔细监测，直到病人的病情已经稳定。这通常需要几天的时间。如果在两到三周内无效，则应停药。

长时间的治疗要求定期监测尿液中糖和酮的含量，特别是在压力条件下，并及时向医生报告任何异常情况。另外，医师应定期监测血糖水平，以确定需要调整剂量。

应牢记二氮嗪对造血系统和血清尿酸水平的影响；高尿酸血症或痛风病患者应特别考虑后者。

在一些患者中，较高的血液水平也观察到了该口服悬浮液比用Proglycem®的胶囊制剂。如果从一种配方更改为另一种配方，则应根据需要调整个别患者的剂量。

由于肾功能受损的患者可延长二氮嗪的血浆半衰期，因此应考虑减少剂量。还应评估此类患者的血清电解质水平。

其他药物的降压作用可能是通过Proglycem®增强，这应该与降压药伴随给药时，必须牢记。

由于蛋白结合Proglycem的，给药®香豆素或其衍生物可能需要在抗凝血剂的剂量减少，尽管已经没有报告的过度抗凝血作用的证据。另外，Proglycem®可能从白蛋白胆红素置换;特别是在治疗胆红素血症增加的新生儿时，应特别注意这一点。

据报道，用二氮嗪治疗的新生儿和婴儿患有肺动脉高压。 （请参阅警告）

给患者的信息：

在与Proglycem处理®的应告知患者与医师定期磋商，经实验室检测周期监测的病情进行合作。另外，应建议患者：

• 按照规定的时间表定期服用药物，不要跳过剂量，不要服用额外剂量；
• 除非在医生的建议下进行，否则请勿将此药物与其他药物一起使用；
• 不允许其他人服用这种药物；
• 遵循饮食指导；
• 及时报告任何不良影响（例如，尿频增加，口渴增加，果味气息）；
• 报告怀孕或讨论怀孕计划。

实验室测试：

以下过程在患者监护中可能尤其重要（不一定包括在内）；血糖测定（建议定期服用口服二氮嗪治疗低血糖的患者，直至稳定）；血液尿素氮（BUN）测定和肌酐清除率测定;血细胞比容测定;血小板计数测定；白细胞总数和差异计数；血清天冬氨酸转氨酶（AST）水平测定；血清尿酸水平测定；葡萄糖和酮的尿液和尿液检测（在接受过二氮嗪治疗的低血糖患者中，由患者进行半定量评估，并向医生报告其血清中糖和酮的含量，可以对病情进行频​​繁且相对便宜的监测）。

药物相互作用：

由于二氮嗪与血清蛋白高度结合，因此它可能取代也与蛋白质结合的其他物质，例如胆红素或香豆素及其衍生物，导致这些物质的血中浓度更高。口服二氮嗪和二苯乙内酰脲的同时给药可能导致癫痫发作控制丧失。这些潜在的相互作用必须考虑管理Proglycem®胶囊或暂停的时候。

噻嗪类或其他常用利尿剂的同时给药可增强二氮嗪的高血糖和高尿酸作用。

药物/实验室测试的相互作用：

二氮嗪的高血糖和高尿酸作用无法正确评估这些代谢状态。还已经注意到肾素分泌增加，IgG浓度增加和皮质醇分泌减少。二氮嗪抑制胰高血糖素刺激的胰岛素释放，并引起对胰高血糖素的假阴性胰岛素反应。

致癌，诱变，生育力受损：

尚未进行长期动物剂量研究来评估二氮嗪的致癌潜力。尚未进行诱变潜能的实验室研究或对生育力影响的动物研究。

在大鼠中使用口服制剂进行的生殖研究表明，胎儿的吸收增加，分娩延迟以及胎儿骨骼异常。静脉内给药已发现兔骨骼和心脏致畸作用的证据。还已证明该药物可穿越动物的胎盘屏障并引起胎儿胰腺β细胞变性（请参阅动物药理学和/或毒理学）。由于没有足够的数据证明这种药物对孕妇的胎儿作用，因此尚未确定怀孕的安全性。当使用Proglycem®的考虑，适应证应仅限于上述规定的成人（见适应症和用法），以及对母亲的潜在利益，必须对可能产生的有害影响对胎儿进行权衡。

非致畸作用：

二氮嗪穿过胎盘屏障并出现在脐带血中。在给婴儿分娩前给母亲服用时，该药物可能产生胎儿或新生儿高胆红素血症，血小板减少症，碳水化合物代谢改变，以及可能在成人中发生的其他副作用。

婴儿的妊娠最后19至60天内曾发生口服脱氮的婴儿发生了脱发和多毛症。

人工和交货：

由于分娩过程中药物的静脉给药可引起子宫收缩停止，而催产剂的管理，可能需要恢复劳动，谨慎是在那个时候投Proglycem®建议。

哺乳母亲：

没有有关母乳中二氮嗪通过的信息。由于许多药物会从人乳中排出，并且由于二氮嗪可能会对哺乳婴儿产生不良反应，因此，应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停止该药物。

儿科用途：

（请参阅指示和用法）。

不良反应：

频繁和认真：

钠和液体retention留在幼儿和成人中最常见，并且可能会在心脏储备受损的患者中引起充血性心力衰竭。它通常对利尿疗法有反应（请参阅药物相互作用）。

不常见但很严重：

糖尿病性酮症酸中毒和高渗性非酮症昏迷可能发展很快。如果及时采取措施，采用胰岛素的常规疗法以及恢复体液和电解质平衡通常是有效的。长期监测是鉴于Proglycem®（见的半衰期长的必需药物过量）。

其他常见不良反应：

胎毛类型的多毛症主要发生在前额，背部和四肢，在儿童和妇女中最常见，并且在美容上是不可接受的。它在停药后消退。

高血糖或糖尿可能需要减少剂量，以避免发展为酮症酸中毒或高渗性昏迷。

胃肠道不耐受可能包括厌食，恶心，呕吐，腹痛，肠梗阻，腹泻，暂时性味觉减退。

心动过速，心，血清尿酸水平升高是常见的。

伴或不伴紫癜的血小板减少症可能需要停药。中性粒细胞减少症是暂时性的，与感染的易感性不相关，通常不需要停药。也可能出现皮疹，头痛，虚弱和不适。

观察到的其他不良反应包括：

心血管疾病：偶发低血压，同时给予噻嗪类利尿剂可加剧低血压。注意到一些暂时性高血压的病例，对此没有明显的解释。很少有胸痛的报道。新生儿和幼儿中有肺动脉高压的报道（请参阅警告）。

血液学：嗜酸性粒细胞增多；血红蛋白/血细胞比容降低;出血过多，IgG降低。

肝肾： AST，碱性磷酸酶升高；氮质血症，肌酐清除率降低，可逆性肾病综合征，尿量减少，血尿，蛋白尿。神经系统疾病：焦虑，头晕，失眠，多发性神经炎，感觉异常，瘙痒，锥体外系体征。

眼科：短暂性白内障，结膜下出血，环形暗囊，视力模糊，复视，流泪。骨骼，外皮；念珠菌性皮炎，疱疹，骨龄增加；失去头皮的头发。全身性：发烧，淋巴结肿大。其他;痛风急性胰腺炎/胰腺坏死，溢乳，乳房肿块增大。

过量

Proglycem®的过量引起显着的，其可以与酮症酸中毒相关联的高血糖症。它会响应迅速的胰岛素管理以及恢复体液和电解质平衡。由于该药物的半衰期长（约30小时），因此过量服用的症状需要长时间监控长达7天，直到血糖水平稳定在正常范围内。一位研究人员报告说，一名患者通过腹膜透析而另一名患者通过血液透析成功降低了二氮嗪血药浓度。

前血糖剂量和给药

患者应在严密的临床观察与Proglycem®治疗开始时。应仔细监测临床反应和血糖水平，直到患者病情稳定到令人满意为止；在大多数情况下，这可能需要几天才能完成。如果Proglycem®的管理是不是两三周后见效，应停药。

Proglycem®的用量必须根据低血糖状况的严重性和血糖水平和患者的临床反应因人而异。应该调整剂量，直到用最少的药物产生所需的临床和实验室效果。应特别注意确保婴幼儿剂量的准确性。

成人和儿童：

通常的每日剂量为3至8 mg / kg，每8或12小时分为两或三等剂量。在某些情况下，难治性低血糖患者可能需要更高剂量。通常，合适的起始剂量为3 mg / kg /天，每8小时分成三个相等的剂量。因此，普通成年人每天将接受大约200毫克的起始剂量。

婴儿和新生儿：

通常的每日剂量为8至15毫克/千克，每8至12小时分为两或三等剂量。合适的起始剂量为10 mg / kg /天，每8小时分成三等分剂量。

动物药理和/或毒理学

小鼠，大鼠，兔子，狗，猪和猴子中的口服二氮嗪会导致血糖水平迅速而短暂地升高。在狗中，血糖升高伴随着血清中游离脂肪酸，乳酸和丙酮酸的增加。在小鼠中，肝糖原显着下降，血尿素氮水平上升。

在急性毒性研究中，大鼠口服二氮嗪悬浮液的LD50> 5000 mg / kg，新生大鼠> 522 mg / kg，小鼠1900至2572 mg / kg，豚鼠219 mg / kg 。尽管未确定狗的口服LD 50 ，但其耐受性高达500 mg / kg。

在亚急性口服毒性研究中，大鼠中400 mg / kg的二氮嗪可导致生长迟缓，水肿，肝脏和肾脏重量增加以及肾上腺肥大。连续三个月每日最高剂量为1080 mg / kg会产生高血糖，肝脏重量增加，死亡率增加。在以每月约40 mg / kg /天的剂量口服二氮嗪的狗中，一个月内未观察到生物学上显着的肉眼或镜下异常。在几只每天重复口服或静脉注射二氮嗪剂量的狗中，观察到了白内障，其归因于碳水化合物代谢的明显紊乱。透镜状变化类似于在实验中在血糖水平升高的动物中发生的变化。在慢性毒性研究中，每天服用200 mg / kg二氮嗪的大鼠持续52周的体重减轻，心脏，肝脏，肾上腺和甲状腺的重量增加。药物治疗组和对照组的死亡率没有差异。用二氮嗪以50、100和200 mg / kg /天的剂量治疗82周的狗的血糖水平高于对照组。在用药物治疗的狗中，骨髓刺激轻微，胰腺重量增加。几个发展为腹股沟疝，一个患有睾丸精原细胞瘤，另一个在阴茎附近有肿块。两名女性腹股沟状乳腺肿胀。这些变化的病因尚未确定。药物治疗组和对照组之间的死亡率没有差异。在第二项慢性口服毒性研究中，以50、100和200 mg / kg /天的剂量服用碾磨过的二氮嗪的狗有厌食症和严重的体重减轻，导致几例死亡。血液学，生化和组织学检查未显示死亡的任何原因，除了inaniation。经过一年的治疗，没有证据表明任何一只狗都有疝气或组织肿胀的迹象。

当将高氮重氮与氯噻嗪对大鼠或三氯甲硫胺对狗同时给药时，观察到毒性增加。在大鼠中，这种组合具有肾毒性。在收集小管中观察到上皮增生。在狗中，产生糖尿病综合症，导致酮症和死亡。单独使用这两种药物都不会产生这些效果。

尽管数据尚无定论，但对几种动物的繁殖和致畸研究表明，在胚胎形成的关键时期使用二氮嗪可能会干扰葡萄糖的正常代谢，从而干扰胎儿的正常发育。在足月治疗的动物中，分娩有时会延长。对胎儿产生的妊娠绵羊，山羊和猪静脉内注射二氮嗪，会使血糖水平明显升高，并且朗格汉斯岛的β细胞变性。没有研究这些作用的可逆性。

血糖如何提供

Proglycem®（二氮嗪胶囊，USP），50毫克，半不透明橙色半清胶囊，在黑色烙BNP 6000：瓶100（NDC 0575-6000-01）。

Proglycem®悬浮液，50毫克/毫升，巧克力-薄荷味悬浮液;每瓶30毫升（NDC 0575-6200-30），并已校准滴管以提供10、20、30、40和50毫克的二氮嗪。
每次使用前都要摇匀。避光。存放在纸箱中，直到使用完内容为止。存放在USP定义的耐光容器中。商店Proglycem®胶囊和悬浮液在25℃（77°F）偏移允许15°-30℃（59-86°F）。 [请参见USP控制的室温]。

仅Rx

发行人：

Teva Pharmaceuticals USA，Inc.

宾夕法尼亚州北威尔士19454

Rev.03 / 2018

包装/标签显示面板

前血糖纸箱

30毫升NDC 0575-6200-30

前血糖（二氧化氮，USP）口服混悬液

每毫升50mg

仅Rx

梯娃