适应症和用途

1.1根除活动性十二指肠溃疡或有十二指肠溃疡病史的幽门螺杆菌

幽门螺杆菌联合奥美拉唑可用于治疗 幽门螺杆菌感染和十二指肠溃疡疾病（过去5年内活跃或有病史）可根除幽门螺杆菌。根除幽门螺杆菌 已显示可减少十二指肠溃疡复发的风险。

1.2用法

为了减少耐药菌的产生并保持幽门螺杆菌和其他抗菌药物的有效性，幽门螺杆菌应仅用于治疗已证明或强烈怀疑由易感细菌引起的指定感染。当可获得培养物和药敏性信息时，在选择或修改抗菌疗法时应考虑它们。在缺乏此类数据的情况下，局部流行病学和易感性模式可能有助于经验性治疗的选择。

剂量和给药

每天4次（饭后和就寝时间）连续3次服用Pylera胶囊，持续10天。一顿奥美拉唑20毫克胶囊应在早晚两餐后每天两次与幽门螺杆菌一起服用，持续10天（表1 ）。

指导患者用一整杯水（8盎司）吞下整个Pylera胶囊。建议摄入足量的液体，尤其是在就寝时间服用，以减少盐酸四环素对食道刺激和溃疡的风险。

如果错过剂量，则患者应继续正常的用药时间表，直到用完药物为止。患者不应服用双剂。如果错过了4剂以上，应联系开药者。

剂量形式和强度

每个Pylera胶囊均包含140 mg柠檬酸铋钾，125 mg甲硝唑，以及一个较小的胶囊，内部包含125 mg盐酸四环素。胶囊为白色且不透明，在主体上印有APTALIS TM徽标，在盖子上印有“ BMT”。

禁忌症

4.1甲氧基氟烷

不要对服用幽门螺杆菌的患者服用甲氧氟烷。同时使用盐酸四环素，Pylera的组件，用甲氧氟烷已经报道导致致命的肾毒性[秒EE药物相互作用（7.1） ]。

4.2双硫仑

最近两周内服用双硫仑的患者禁用了幽门螺杆菌。据报道，同时使用甲硝唑（幽门螺杆菌的一种成分）和双硫仑的酒精中毒患者会出现精神病性反应[ s EE药物相互作用（7.2） ]。

4.3酒精

幽门螺杆菌治疗期间和治疗后至少3天不应食用含丙二醇的酒精饮料或其他产品。甲双硫仑样反应（腹部痉挛，恶心，呕吐，头痛，和冲洗）可以由于醇或丙二醇和甲硝唑，Pylera [秒EE的部件之间的相互作用发生药物相互作用（7.3） ]。

4.4严重肾功能不全

严重肾功能不全患者禁用幽门螺杆菌。四环素的antianabolic动作可以引起血液尿素氮（BUN）的增加[S ee值不良反应（6.3） ]。在肾功能明显受损的患者中，较高的四环素血清浓度可能导致氮质血症，高磷酸盐血症和酸中毒。

4.5怀孕

妊娠期间禁用幽门螺杆菌[见特定人群使用（8.1） ]。

4.6过敏反应

Pylera在患者已知的超敏性禁忌（例如荨麻疹，红斑疹，潮红，发热）到次枸橼酸铋钾，甲硝唑或其它硝基咪唑衍生物，或四环素[S ee值不良反应（6.3） ]。

警告和注意事项

5.1致癌性

甲硝唑是幽门螺杆菌的一种成分，已被证明对小鼠和大鼠具有致癌作用。在一些甲硝唑对大鼠和小鼠的研究中，已经检测到影响肝，肺，乳腺和淋巴组织的肿瘤，但没有研究仓鼠[参见非临床毒理学（13） 。甲硝唑是否与人类致癌性相关尚不清楚。

5.2胎儿毒性

给孕妇服用四环素会造成胎儿伤害。根据动物数据，在妊娠中期和妊娠中期使用四环素类药物会导致牙齿永久变色（黄灰色棕色），并可能抑制骨骼发育[请参阅警告和注意事项（5.4） ]。口服四环素以不同剂量给予怀孕的老鼠在新生动物的牙齿和骨骼中产生黄色荧光。如果在怀孕期间使用幽门螺杆菌，或者如果患者在服用幽门螺杆菌时怀孕，请告知患者胎儿的潜在危险[见禁忌症（4.5）和在特定人群中的使用（8.1） ]。

5.3母体毒性

四环素是幽门螺杆菌的一种成分，在怀孕期间以高剂量（> 2 g IV）给药，与罕见但严重的母体肝毒性病例有关。由于母亲的病态，该综合征可能导致死产或早产[见禁忌症（4.5）和在特定人群中的使用（8.1） ]。

5.4牙釉质变色和发育不全

在牙齿发育过程中使用四环素类药物（妊娠，婴儿期和儿童的最后一半，直到8岁）可能会导致牙齿永久变色（黄灰色棕色）。在药物的长期使用过程中，这种不良反应更为常见，但在反复短期疗程后已观察到。牙釉质发育不全也有报道。因此，除非其他药物不太可能有效或禁忌，否则该年龄段不应使用幽门螺杆菌[见特定人群使用（8.4） ]。

5.5中枢和周围神经系统的影响

甲硝唑：有惊厥性癫痫，脑病，无菌性脑膜炎和周围神经病变（包括视神经病变）的报道。据报道脑病与以共济失调，头晕和构音障碍为特征的小脑毒性有关。在脑病的报道中已经描述了在MRI上看到的CNS病变。停用甲硝唑后几天至几周内中枢神经系统症状通常可逆。在MRI上看到的CNS病变也被描述为可逆的。已经报道了主要为感觉类型的周围神经病，其特征在于四肢麻木或感觉异常。无菌性脑膜炎的症状可能在给药后数小时内发生，通常在甲硝唑治疗停止后会缓解。

四环素：颅内高压（IH），包括假肿瘤脑，与四环素的使用有关。 IH的临床表现包括头痛，视力模糊，复视和视力丧失；胃镜检查可发现乳头水肿。超重或有IH病史的育龄妇女发生四环素相关IH的风险更大。应避免同时使用异维A酸，因为异维A酸也可引起IH。

尽管IH通常在停药后消退，但存在永久性视力丧失的可能性。如果在治疗过程中发生视力障碍，应立即进行眼科评估。由于停止用药后数周内颅内压仍会升高，因此应对患者进行监测，直到病情稳定为止。

含铋产品：已经报道了与过量使用各种含铋产品有关的神经毒性病例。铋疗法的中止作用是可逆的。

异常神经系统症状和体征的出现要求迅速评估持续幽门螺杆菌治疗的获益/风险比[见不良反应（6.3） ]。

5.6微生物过度生长的潜力的发展

已知或先前无法识别的念珠菌病在使用甲硝唑治疗期间可能会出现更明显的症状，并需要使用抗真菌药进行治疗。与其他抗菌药物一样，使用四环素盐酸盐可能会导致包括真菌在内的不敏感生物的过度生长。如果发生超级感染，请停用幽门螺杆菌并采取适当的治疗措施。

5.7光敏性

在服用四环素的患者中观察到光敏性表现为过度的晒伤反应[见不良反应（6.3） ]。应建议易于暴露在直射阳光或紫外线下的患者使用四环素药物会发生此反应。指导服用幽门螺杆菌的患者避免暴露在阳光或日光灯下。在出现皮肤红斑的第一个证据时停止治疗。

5.8舌头和/或黑色凳子变暗

亚柠檬酸铋钾可能会导致舌头和/或黑色大便暂时无害地变黑，通常在停止治疗后数天内可逆[见不良反应（6.1） ]。粪便变黑不应与黑麦草混淆。

5.9用于血液异常的患者

甲硝唑是一种硝基咪唑，对于有血液异常的病史或病史的患者应谨慎使用。服用期间观察到轻度白细胞减少症；然而，在临床研究中未观察到甲硝唑引起的持续性血液学异常。总的和差别白细胞计数治疗前后推荐[S ee值不良反应（6.3） ]。

5.10肝功能不全患者血浆药物浓度升高

肝功能不全的患者缓慢代谢甲硝唑，导致血浆中甲硝唑积聚。轻度至中度肝功能不全的患者应监测甲硝唑相关的不良事件。不建议在严重肝功能不全（Child-Pugh C）患者中使用幽门螺杆菌[见临床药理学（12.3） ]。

5.11实验室测试互动

铋吸收X射线，并可能干扰胃肠道的X射线诊断程序。

亚柠檬酸铋钾可能会导致大便暂时无害地变黑。但是，此更改不会干扰隐血的标准测试。

甲硝唑可能会干扰某些类型的血清化学值测定，例如天冬氨酸转氨酶（AST，SGOT），丙氨酸转氨酶（ALT，SGPT），乳酸脱氢酶（LDH），甘油三酸酯和己糖激酶葡萄糖。可以观察到零值。已报道干扰的所有测定均涉及该测定与烟酰胺的氧化还原（NAD + ＝ NADH）的酶促偶联。干扰是由于pH 7时NADH（340 nm）和甲硝唑（322 nm）的吸收峰相似所致。

5.12耐药细菌的发展

在没有经过证实或强烈怀疑的细菌感染的情况下开幽门螺杆菌不可能给患者带来好处，并增加了产生耐药细菌的风险。

5.13皮肤反应

据报道，皮肤和皮下疾病包括史蒂文斯-约翰逊综合征，中毒性表皮坏死溶解和DRESS综合征（伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的皮疹）。在皮肤反应的第一个证据中止治疗[S ee值不良反应（6.2） ]。

5.14药物相互作用

口服避孕药

由于幽门螺杆菌与幽门螺杆菌的四环素成分相互作用，因此将幽门螺杆菌与口服避孕药同时使用可能会使口服避孕药的有效性降低。有突破性出血的报道。建议有生育能力的妇女在服用幽门螺杆菌时使用其他或其他形式的避孕药[ s ee Drug Interactions（7.4） ]。

抗凝剂

幽门螺杆菌可改变华法林和其他口服香豆素抗凝剂的抗凝作用。据报道甲硝唑可增强华法林和其他口服香豆素抗凝剂的抗凝作用，从而延长凝血酶原时间。四环素已显示可降低血浆凝血酶原活性。如果幽门螺杆菌与华法林同时给药，则应密切监测凝血酶原时间，国际标准化比率（INR）或其他合适的抗凝试验。患者还应当出血[S ee值的证据监测药物相互作用（7.5） ]。

锂

对于使用相对较高剂量的锂稳定的患者，由于甲硝唑和锂之间的相互作用，短期使用幽门螺杆菌可能会引起血清锂浓度升高和锂中毒迹象。监测血清锂和每日血清肌酸酐浓度数天开始治疗与Pylera以检测可能先于锂毒性的临床症状的任何增加后[S EE药物相互作用（7.6） ]。

白消安

据报道甲硝唑会增加血浆白消安的浓度，这可能导致严重的白消安毒性增加。除非益处大于风险，否则不要与白消安同时使用Pylera。如果到Pylera没有治疗选择是可用的，并用白消安联合给药是医学上需要，监测器，用于白消安毒性和白消安血浆浓度并相应地调整剂量马利兰[S EE药物相互作用（7.8） ]。

5.15凯卡因综合征患者的肝毒性和死亡风险

据报道，在服用Cockayne综合征的患者中，严重的肝毒性/急性肝衰竭病例包括致命的病例，并在开始治疗后迅速起死，并含有全身使用的甲硝唑产品。因此，在该人群中，只有在没有其他替代治疗方法时，才应使用甲硝唑。开始治疗前，开始治疗后的2-3天内，治疗期间和治疗结束后经常要进行肝功能检查。如果发生肝功能升高，请停用甲硝唑，并监测肝功能测试直至达到基线值。建议患有Cockayne综合征的患者如果遇到任何潜在的肝损伤症状（如腹痛，恶心，粪便颜色改变或黄疸），立即停止服用甲硝唑，并与医疗人员联系。

不良反应

6.1临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

幽门螺杆菌加奥美拉唑（OBMT）根除幽门螺杆菌的安全性是在北美进行的一项开放标签，随机，主动对照临床试验中评估的。治疗持续时间为10天，其中147例患者接受了Pylera加奥美拉唑（OBMT），152例接受了对照，包括奥美拉唑，阿莫西林和克拉霉素（OAC）。该研究的人口年龄为18至75岁，其中男性患者为59％，白种人患者为59％。

OBMT组中58％的患者和OAC组中59％的患者报告了药物不良反应。在临床试验期间，没有不良反应导致研究终止。

OBMT组的不良反应发生率≥5％，包括粪便异常，腹泻，恶心和头痛。 OAC组中发生率≥5％的药物不良反应包括腹泻，消化不良，消化不良，恶心和头痛。

表2列出了两组（OBMT与OAC）中发生率≥1％的不良反应，并且按OBMT组发生率递减的顺序排列。

* OBMT =奥美拉唑+幽门螺杆菌

** OAC =奥美拉唑+阿莫西林+克拉​​霉素;

***黑凳子[请参阅 警告和注意事项（5.8） ]

OBMT组的不良反应发生率＜1％，包括：背痛，呕吐，舌头发黑[请参见 警告和注意事项（5.8） ，焦虑，胃炎，肠胃炎，肌痛，胸痛，食欲增加，血肌酸磷酸激酶升高，不适，嗜睡，心动过速，十二指肠溃疡，视力障碍，体重增加。

6.2售后经验

此外，在批准Pylera的批准使用期间，已识别出以下不良反应，这些不良反应是由系统器官分类按字母顺序显示的。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 胃肠道疾病：腹胀，勃起，肠胃气胀
  
• 一般疾病和给药部位情况：胸部不适，疲劳。
  
• 感染和侵袭：念珠菌病，伪膜性结肠炎（C lostridium艰难结肠炎）。
  
• 神经系统：周围神经病变。
  
• 皮肤和皮下疾病：史蒂文斯-约翰逊综合征，中毒性表皮坏死溶解，DRESS综合征（皮疹伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状）

6.3标注幽门螺杆菌各个成分的其他重要不良反应

甲硝唑

血液和淋巴系统紊乱，R外翻中性粒细胞减少（白细胞减少）在长期治疗的情况下;极少可逆的血小板减少症，但未观察到甲硝唑引起的持续性血液学异常[参见 警告和注意事项（5.9） ]。

心脏疾病： T波的展平。

胃肠道疾病： 恶心，呕吐，腹泻，腹痛，便秘，厌食，金属味，毛茸茸的舌头，舌炎，口腔炎和念珠菌过度生长。

过敏/免疫系统疾病： 荨麻疹，红斑疹，潮红，鼻塞，口干（或阴道或外阴）和发烧[见禁忌症（4.5） ]。

代谢和营养失调： 胰腺炎。

神经系统疾病： 抽搐性癫痫，脑病，无菌性脑膜炎，视神经和周围神经病变，头痛，晕厥，头晕，眩晕，不协调，共济失调，意识模糊，构音障碍，烦躁不安，抑郁，无力和失眠[参见 警告和注意事项（5.5） ]。

皮肤病：红疹和瘙痒。

肾脏和泌尿系统疾病：排尿困难，膀胱炎，多尿，尿失禁，尿液变黑和骨盆压感。

其他： 性交困难，性欲减退，直肠炎，关节痛。

盐酸四环素

血液和淋巴系统疾病： 溶血性贫血，血小板减少，血小板减少性紫癜，中性粒细胞减少和嗜酸性粒细胞增多。

胃肠道疾病： 恶心，呕吐，腹泻，厌食，舌炎，黑发，吞咽困难，肛门生殖器部位的吞咽困难，小肠结肠炎，炎性病变（念珠菌过度生长），食道炎和食道溃疡。

神经系统疾病： 颅内高压症包括假瘤脑，耳鸣和肌无力综合征。

肾脏和泌尿系统疾病： 增加了BUN。

皮肤和皮下组织疾病： 黄斑丘疹和红斑皮疹，甲癣，指甲变色， 剥脱性皮炎和光敏性的报道很少[见警告和注意事项（5.13） ]。

肝：肝毒性和肝衰竭。

过敏症[R eactions： 荨麻疹，血管性水肿，过敏反应，过敏性紫癜，心包炎，系统性红斑狼疮加重以及血清病样反应。

药物相互作用

7.1甲氧基氟烷

不要对服用幽门螺杆菌的患者服用甲氧氟烷。据报道，幽门螺杆菌的成分盐酸四环素与甲氧基氟烷同时使用会导致致命的肾脏毒性[参见 禁忌症（4.1） ]。

7.2双硫仑

据报道，酒精患者同时使用甲硝唑（一种幽门螺杆菌和双硫仑的成分）会导致精神病。最近两周内服用双硫仑的患者不宜使用幽门螺杆菌[请参阅 禁忌症（4.2） ]。

7.3酒精

服用Pylera期间以及之后至少三天食用含酒精饮料或服用其他含丙二醇的产品，可能会由于酒精与酒精之间的相互作用而引起二硫仑样反应（腹部绞痛，恶心，呕吐，头痛和潮红）。丙二醇和甲硝唑，幽门螺杆菌的成分。在幽门螺杆菌治疗期间及治疗后至少3天内停用含丙二醇的酒精饮料或其他产品[请参见 禁忌症（4.3） ]。

7.4口服避孕药

由于幽门螺杆菌与幽门螺杆菌的四环素成分相互作用，因此将幽门螺杆菌与口服避孕药同时使用可能会使口服避孕药的有效性降低。有突破性出血的报道。同时采取Pylera [S EE生育能力的女性应该使用不同的或额外的避孕方式 警告和注意事项（5.14） ]。

7.5抗凝剂

幽门螺杆菌可改变华法林和其他口服香豆素抗凝剂的抗凝作用。据报道甲硝唑可增强华法林和其他口服香豆素抗凝剂的抗凝作用，从而延长凝血酶原时间。四环素已显示可降低血浆凝血酶原活性。如果幽门螺杆菌与华法林同时使用，应密切监测凝血酶原时间，国际标准化比率（INR）或其他合适的抗凝试验。还应监测患者是否有出血迹象[ s ee 警告和注意事项（5.14） ]。

7.6锂

对于使用相对较高剂量的锂稳定的患者，由于甲硝唑和锂之间的相互作用，短期使用幽门螺杆菌可能会引起血清锂浓度升高和锂中毒迹象。开始用幽门螺杆菌治疗后数天，应监测血清锂和血清肌酐的浓度，以检测锂中毒临床症状出现之前的任何升高[ s ee 警告和注意事项（5.14） ]。

7.7抗酸剂，多种维生素或乳制品

如果与含有铝，钙或镁的抗酸剂一起服用，幽门螺杆菌的吸收可能会降低。含有铁，锌或碳酸氢钠的制剂；牛奶或奶制品，因为这些产品与四环素之间存在相互作用。这些产品不应与幽门螺杆菌一起食用。然而，降低四环素全身性暴露的临床意义尚不明确，因为尚未确定全身性抗局部幽门螺杆菌对局部幽门螺杆菌的相对活性。

7.8白消安

据报道甲硝唑会增加血浆白消安的浓度，这可能导致严重的白消安毒性增加。除非益处大于风险，否则不要与白消安同时使用Pylera。如果到Pylera没有治疗替代方案是可用的，并且在医学上需要具有白消安联合给药，监视器，用于白消安毒性和白消安血浆浓度并相应地调整剂量马利兰[S EE 警告和注意事项（5.14） ]。

7.9 CYP450肝酶抑制剂

幽门螺杆菌和抑制微粒体肝酶的药物（如西咪替丁）的同时给药可能导致甲硝唑的半衰期延长和血浆清除率降低。

7.10 CYP450肝酶的诱导剂

同时施用幽门螺杆菌和诱导微粒体肝酶的药物（例如苯妥英或苯巴比妥）可能会加速甲硝唑的消除，导致甲硝唑的血浆浓度降低。在这种情况下也有苯妥英清除率受损的报道。监测幽门螺杆菌治疗期间苯妥英钠的浓度。

在特定人群中的使用

8.1怀孕

风险摘要

幽门螺杆菌在孕妇中是禁忌的，因为孕妇可能会延迟幽门螺杆菌感染的治疗，并且在妊娠中期和妊娠中期使用四环素类药物也会导致牙齿永久变色（黄灰色棕色）。 ），并可能抑制骨骼发育[参见 警告和注意事项（5.2） 和数据。口服四环素以不同剂量给予怀孕的老鼠在新生动物的牙齿和骨骼中产生黄色荧光。高剂量静脉注射四环素有孕产妇风险[请参阅临床注意事项]。

孕妇使用甲硝唑与某些先天性异常有关[见数据] 。在动物中，将甲硝唑以指定人剂量的5％口服给怀孕的小鼠时，未观察到胎儿毒性。没有关于怀孕期间使用次柠檬酸铋钾的人类或动物数据。尽管有单独成分的数据，但没有有关孕妇使用幽门螺杆菌的数据。

临床注意事项

母体不良反应

怀孕期间以高剂量（> 2 g静脉注射）给予四环素与罕见但严重的孕妇肝毒性病例有关。由于母亲的病理原因，该综合征可能导致死产或早产[见警告和注意事项（5.3） ]。

数据

人数据

四环素

公开的病例报告描述了在妊娠中期和妊娠中期暴露于四环素的人类婴儿的骨骼和牙齿发黄。泛黄是由矿化过程中四环素的直接沉积引起的。在长期使用该药物时，这种变色更为常见，但在重复短期疗程后也已观察到。所有四环素在任何骨形成组织中形成稳定的钙复合物。每六个小时口服四环素剂量为25 mg / kg的早产儿观察到腓骨生长率降低。停药后效果消失。一项对暴露于子宫内四环素的儿童进行的长期随访研究表明，其对骨骼生长和发育没有不利影响。

甲硝唑

有来自病例对照研究，队列研究和2项荟萃分析的公开数据，其中包括5000多名在怀孕期间使用甲硝唑的孕妇。许多研究包括孕早期暴露。一项研究表明，在子宫内接触甲硝唑的婴儿患唇pa裂的风险增加。但是，这些发现尚未得到证实。此外，十多个随机，安慰剂对照的临床试验招募了5000多名孕妇，以评估早产发生率对细菌性阴道病的抗生素治疗（包括甲硝唑）使用情况。大多数研究并未显示在妊娠期间服用甲硝唑后发生先天性异常或其他不良胎儿结局的风险增加。进行了三项评估妊娠期间甲硝唑暴露后婴儿患癌症风险的研究，但并未显示风险增加。然而，这些研究检测这种信号的能力是有限的。

次枸橼酸铋钾

没有关于怀孕期间使用次柠檬酸铋钾的人类数据。

动物资料

四环素

动物研究结果表明，四环素穿过胎盘，在胎儿组织中发现，并且对发育中的胎儿具有毒性作用（通常与骨骼发育的可逆性迟缓有关）。在妊娠早期接受治疗的动物中也注意到了胚胎毒性的证据。对妊娠和哺乳期雌性大鼠进行了多项设计受限的研究，这些雌性大鼠导致胎儿和新生儿的骨骼和牙齿变黄。

甲硝唑

甲硝唑穿过胎盘屏障。当将甲硝唑以10 mg / kg /天的剂量口服给予怀孕的小鼠时，未观察到任何胎儿毒性，这是人体表面积的5％（指示剂量）（1500 mg /天）；然而，在一项小型的腹膜内给药研究中，观察到一些子宫内死亡。这些发现与药物的关系尚不清楚。

柠檬酸铋钾

亚柠檬酸铋钾尚未进行动物生殖研究。

8.2哺乳

风险摘要

人乳中幽门螺杆菌的两个单独成分，即四环素和甲硝唑，其浓度与母体血清水平相似。尚不知道人乳中是否存在幽门螺杆菌的第三种成分次柠檬酸铋。尚不知道甲硝唑，四环素或铋对母乳喂养的婴儿或产奶有什么影响。四环素与人乳中的钙结合[参见临床药理学（12.3） ]。数据表明，由于人乳中的钙结合，婴儿口服四环素的吸收率很低。甲硝唑转移到人乳中，婴儿血清水平可以接近或可与婴儿治疗水平相当。由于甲硝唑在动物研究中显示出致癌性的潜在风险，因此妇女应在幽门螺杆菌治疗期间和治疗结束后的两天内泵送和丢弃母乳，并喂养婴儿储存的母乳（在治疗前收集）或公式。

8.4小儿使用

尚未确定幽门螺杆菌在感染幽门螺杆菌的儿科患者中的安全性和有效性。

在儿童中使用四环素可能会导致牙齿永久变色。牙釉质发育不全也有报道。幽门螺杆菌不宜用于8岁以下的儿童[参见 警告和注意事项（5.4） ]。

8.5老年用途

幽门螺杆菌的临床研究没有包括足够多的65岁及以上的患者来确定他们是否与年轻患者有所不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。一般而言，老年患者的肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的发生频率较高。众所周知，幽门螺杆菌的成分之一次柠檬酸铋钾实际上会被肾脏排泄，肾功能受损的患者发生不良反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此可能需要进行其他监测[请参见 禁忌症（4.4） ]。

8.6肾功能不全

四环素类药物的抗厌氧作用可能导致血尿素氮（BUN）升高。在患有严重肾功能不全的患者中，较高的四环素血清浓度可能导致氮质血症，高磷酸盐血症和酸中毒[请参见 禁忌症（4.4） ]。

8.7肝功能不全

患有严重肝病的患者代谢甲硝唑的速度较慢，导致甲硝唑及其代谢产物在血浆中蓄积。轻度至中度肝功能不全的患者应监测甲硝唑相关的不良事件。患者不建议有严重肝损伤[秒EE Pylera警告和注意事项（5.10） ，临床药理学（12.3） ]。

过量

如果用药过量，患者应联系医生，毒物控制中心或急诊室。 The available overdosage information for each of the individual components in Pylera (Metronidazole, Tetracycline and Bismuth subcitrate potassium) are summarized below:

Metronidazole:

Single oral doses of metronidazole, up to 15 g, have been reported in suicide attempts and accidental overdoses. Symptoms reported include nausea, vomiting, and ataxia. Metronidazole is dialyzable.

Neurotoxic effects, including seizures and peripheral neuropathy, have been reported after 5 to 7 days of doses of 6 to 10.4 g every other day.

Treatment of Overdosage

There is no specific antidote for metronidazole overdose; therefore, management of the patient should consist of symptomatic and supportive therapy.

Tetracycline:

In case of overdosage, discontinue medication, treat symptomatically and institute supportive measures. Dialysis does not alter serum half-life and thus would not be of benefit in treating cases of overdosage.

Bismuth subcitrate potassium:

Symptoms of a bismuth subcitrate potassium overdosage are not known.

描述

Pylera capsules are a combination antimicrobial product containing bismuth subcitrate potassium, metronidazole, and tetracycline hydrochloride for oral administration. Each size 0 elongated capsule contains:

• bismuth subcitrate potassium, 140 mg
  
• metronidazole, 125 mg
  
• smaller capsule (size 3) containing tetracycline hydrochloride, 125 mg

Tetracycline hydrochloride is encapsulated within a smaller capsule to create a barrier to avoid contact with bismuth subcitrate potassium.

Each Pylera capsule contains the following inactive ingredients: Magnesium Stearate NF, Lactose Monohydrate NF, Talc USP, Gelatin USP, and Titanium Dioxide NF, Printed in red ink.

Bismuth subcitrate potassium is a white or almost white powder. It is a soluble, complex bismuth salt of citric acid. The schematized empirical molecular formula of bismuth subcitrate potassium is Bi (Citrate) 2 K 5 ●3 H 2 O. The equivalent theoretical molecular formula is BiC 12 H 14 K 5 O 17 . The molecular mass of the theoretical molecular formula of a single unit of bismuth subcitrate potassium is 834.71.

Metronidazole is a white to pale yellow crystalline powder. Metronidazole is 2-methyl-5-nitroimidazole-1-ethanol, with a molecular

formula of C 6 H 9 N 3 O 3 and the following structural formula:

Tetracycline hydrochloride is a yellow, odorless, crystalline powder. Tetracycline hydrochloride is stable in air, but exposure to strong sunlight causes it to darken. Tetracycline hydrochloride is (4S,4aS,5aS,6S,12aS)-4-(dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,6,10,12,12a-penta-hydroxy-6-methyl-1,11-dioxo-2-naphthacenecarboxamide hydrochloride, with a molecular formula of C 22 H 24 N 2 O 8 ●HCl and the following structural formula:

临床药理学

12.1行动机制

Pylera is a combination of antibacterial agents (metronidazole and tetracycline hydrochloride) and bismuth subcitrate potassium [ see Microbiology (12.4) ] .

12.3药代动力学

The pharmacokinetics of the individual components of Pylera, bismuth subcitrate potassium, metronidazole and tetracycline hydrochloride are summarized below. In addition, two studies on Pylera were conducted to determine the effect of co-administration on the pharmacokinetics of the components.

Bismuth Subcitrate Potassium (Bismuth)

吸收与分布

Orally absorbed bismuth is distributed throughout the entire body. Bismuth is highly bound to plasma proteins (>90%).

Metabolism and Excretion

The elimination half-life of bismuth is approximately 5 days in both blood and urine. Elimination of bismuth is primarily through urinary and biliary routes. The rate of renal elimination appears to reach steady state 2 weeks after treatment discontinuation with similar rates of elimination at 6 weeks after discontinuation. The average urinary elimination of bismuth is 2.6% per day in the first two weeks after discontinuation (urine drug concentrations 24 to 250 mcg/mL) suggesting tissue accumulation and slow elimination.

Metronidazole

吸收与分布

Following oral administration, metronidazole is well absorbed, with peak plasma concentrations occurring between 1 and 2 hours after administration. Plasma concentrations of metronidazole are proportional to the administered dose, with oral administration of 500 mg producing a peak plasma concentration of 12 mcg/mL.

Metronidazole appears in the plasma mainly as unchanged compound with lesser quantities of the 2-hydroxymethyl metabolite also present. Less than 20% of the circulating metronidazole is bound to plasma proteins. Metronidazole also appears in cerebrospinal fluid, saliva, and breast milk in concentration similar to those found in plasma.

Metabolism and Excretion

The average elimination half-life of metronidazole in normal volunteers is 8 hours. The major route of elimination of metronidazole and its metabolites is via the urine (60% to 80% of the dose), with fecal excretion accounting for 6% to 15% of the dose. The metabolites that appear in the urine result primarily from side-chain oxidation [1-(β-hydroxyethyl) 2-hydroxymethyl-5-nitroimidazole and 2-methyl-5-nitroimidazole-1-yl-acetic acid] and glucuronide conjugation, with unchanged metronidazole accounting for approximately 20% of the total. Renal clearance of metronidazole is approximately 10 mL/min/1.73m 2 .

Decreased renal function does not alter the single dose pharmacokinetics of metronidazole. In patients with decreased liver function, plasma clearance of metronidazole is decreased.

Tetracycline Hydrochloride

Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion

Tetracycline hydrochloride is absorbed (60%-90%) in the stomach and upper small intestine. The presence of food, milk or cations may significantly decrease the extent of absorption. In the plasma, tetracycline is bound to plasma proteins in varying degrees. It is concentrated by the liver in the bile and excreted in the urine and feces at high concentrations in biologically active form.

Tetracycline hydrochloride is distributed into most body tissues and fluids. It is distributed into the bile and undergoes varying degrees of enterohepatic recirculation. Tetracycline hydrochloride tends to localize in tumors, necrotic or ischemic tissue, liver and spleen and form tetracycline-calcium orthophosphate complexes at sites of new bone formation or tooth development. Tetracycline readily crosses the placenta and is excreted in high amounts in breast milk.

Pylera Capsules

A comparative bioavailability study of metronidazole (375 mg), tetracycline hydrochloride (375 mg) and bismuth subcitrate potassium (420 mg, equivalent to 120 mg Bi 2 O 3 ) administered as Pylera or as 3 separate capsule formulations administered simultaneously was conducted in healthy male volunteers. The pharmacokinetic parameters for the individual drugs, when administered as separate capsule formulations or as Pylera, are similar as shown in Table 3 .

*Pylera given as a single dose of 3 capsules

**CV – Coefficient Variation

Effect of Bismuth on the Bioavailability of Tetracycline Hydrochloride

There is an anticipated reduction in tetracycline hydrochloride systemic absorption due to an interaction with bismuth. The effect of a reduced tetracycline hydrochloride systemic exposure, due to an interaction with bismuth, on the clinical efficacy of Pylera is not thought to be clinically meaningful as the contribution of systemic, as compared to local, antimicrobial activity against Helicobacter pylori has not been established.

Effect of Food on the Bioavailability of Pylera

The pharmacokinetic parameters for metronidazole, tetracycline hydrochlo