Quibron-T（口服）

描述

茶碱在结构上被分类为甲基黄嘌呤。它为白色，无味的结晶性粉末，带有苦味。无水茶碱的化学名称为1HPurine-2,6-dione，3,7-dihydro-1,3-dimethyl-，由以下结构式表示：

无水茶碱的分子式为C 7 H 8 N 4 O 2 ，分子量为180.17。

Quibron®-T可以作为用于口服给药的片剂，含有300毫克每片无水茶碱。 Quibron®-T是在ACCUDOSE®平板设计的速释制剂口服支气管扩张剂。与官能trisects并且平分，Quibron®-T片剂可以被精确地分为100-，150-和200-毫克段以提供剂量增量的多种，如需要。

QUIBRON® -T平板电脑

	三分之一的平板电脑	= 100毫克
	一半的平板电脑	= 150毫克
	三分之二的平板电脑	= 200毫克
	一台平板电脑	= 300毫克

非活性成分：微晶纤维素，黄色氧化铁，羟丙基甲基纤维素2910，乳糖一水合物，硬脂酸镁，胶体二氧化硅和羟乙酸淀粉钠。

临床药理学

作用机理：

茶碱在可逆性阻塞患者的气道中具有两种不同的作用：平滑肌松弛（即支气管扩张）和抑制气道对刺激的反应（即非支气管扩张剂的预防作用）。

虽然尚不清楚茶碱的作用机制，但动物研究表明，支气管扩张是通过抑制磷酸二酯酶的两种同工酶（PDE III和较小程度的PDE IV）来介导的，而非支气管扩张剂的预防作用可能是通过一种或多种不同的分子机制介导的，其不涉及对PDE III的抑制或腺苷受体的拮抗作用。与茶碱相关的某些不良反应似乎是通过抑制PDE III（例如，低血压，心动过速，头痛和呕吐）和腺苷受体拮抗作用（例如，脑血流改变）介导的。

茶碱增加了diaphragm肌的收缩力。该作用似乎是由于通过腺苷介导的通道对钙的吸收增加所致。

血清浓度-效应关系：

支气管扩张发生在5-20 mcg / mL的血清茶碱浓度范围内。在大多数研究中，临床上重要的症状控制改善要求血清茶碱峰值浓度必须> 10 mcg / mL，但轻度疾病患者可受益于较低的浓度。在血清茶碱浓度> 20 mcg / mL时，不良反应的频率和严重性均增加。通常，将血清茶碱峰值浓度保持在10到15 mcg / mL之间将获得大多数药物的潜在治疗益处，同时将严重不良事件的风险降至最低。

药代动力学：

概述茶碱口服后以溶液或速释固体口服剂型快速，完全吸收。茶碱未经历任何明显的全身前清除，可自由分布到无脂肪的组织中，并在肝脏中广泛代谢。

茶碱的药代动力学在相似的患者中差异很大，无法通过年龄，性别，体重或其他人口统计学特征预测。另外，某些并发疾病和正常生理学改变（见表I）以及其他药物的共同给药（见表II）可显着改变茶碱的药代动力学特征。在一些研究中，尤其是在急性病患者中，也报道了代谢的受试者内变异性。因此，建议在急性病患者中（例如，以24小时为间隔）经常测量血清茶碱浓度，并在接受长期治疗的患者中（例如，以6-12个月为间隔）定期测量血清茶碱浓度。在可能会显着改变茶碱清除率的任何情况下，应进行更频繁的测量（请参见预防措施，实验室测试）。

注意：除上述因素外，低碳水化合物/高蛋白饮食，肠胃外营养和每日食用木炭煮熟的牛肉可增加茶碱的清除率，降低半衰期。高碳水化合物/低蛋白质饮食可以减少清除率并延长茶碱的半衰期。

茶碱在口服给药后以溶液或速释固体口服剂型快速，完全吸收。在成人单次剂量为5 mg / kg后，预计在服药后1-2小时平均血清峰值浓度约为10 mcg / mL（范围为5-15 mcg / mL）。茶碱与食物或抗酸药的共同给药不会引起茶碱从速释剂型吸收方面的临床显着变化。

茶碱进入全身循环后，约40％会与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合。未结合的茶碱分布在全身水中，但在人体脂肪中分布较差。基于理想体重，茶碱的表观分布体积约为0.45 L / kg（范围0.3-0.7 L / kg）。茶碱可自由穿过胎盘，进入母乳和进入脑脊液（CSF）。唾液茶碱浓度接近未结合的血清浓度，但是除非使用特殊技术，否则对于常规或治疗性监测是不可靠的。茶碱的分布量增加，主要是由于血浆蛋白结合的减少，发生在早产儿，肝硬化，未校正的酸血症患者，老年人和妊娠中期的妇女中。在这种情况下，由于药理活性未结合药物的浓度升高，在茶碱的总（结合+未结合）血清茶碱浓度处于治疗范围（10-20 mcg / mL）时，患者可能显示出毒性迹象。类似地，茶碱结合减少的患者可能具有亚治疗的总药物浓度，而药理活性未结合浓度在治疗范围内。如果仅测量血清茶碱总浓度，则可能导致不必要的增加剂量和潜在的危险剂量。在蛋白结合减少的患者中，未结合的血清茶碱浓度的测量提供了比总血清茶碱浓度的测量更可靠的剂量调整方法。通常，未结合的茶碱浓度应保持在6-12 mcg / mL的范围内。

口服给药后，茶碱未经历任何可测量的首过消除。在超过一岁的成人和儿童中，大约90％的剂量在肝脏中代谢。生物转化通过去甲基化为1-甲基黄嘌呤和3-甲基黄嘌呤并羟基化为1，3-二甲基尿酸而发生。 1-甲基黄嘌呤通过黄嘌呤氧化酶进一步羟基化为1-甲基尿酸。茶碱剂量的约6％被N-甲基化为咖啡因。茶色素P-450 1A2催化茶碱去甲基化成3-甲基黄嘌呤，而细胞色素P-450 2E1和P-450 3A3催化羟化成1,3-二甲基尿酸。去甲基化成1-甲基黄嘌呤似乎是由细胞色素P-450 1A2或密切相关的细胞色素催化的。在新生儿中，N-脱甲基途径不存在，而羟化途径的功能明显不足。这些途径的活性到一岁时逐渐增加到最大水平。

咖啡因和3-甲基黄嘌呤是唯一具有药理活性的茶碱代谢产物。 3-甲基黄嘌呤的茶碱的药理活性约为十分之一，肾功能正常的成年人的血清浓度<1 mcg / mL。在患有终末期肾脏疾病的患者中，3-甲基黄嘌呤可能会积累到接近未代谢茶碱浓度的浓度。无论肾功能如何，成人中通常都无法检测到咖啡因浓度。在新生儿中，咖啡因可能会累积到接近未代谢茶碱浓度的浓度，因此会发挥药理作用。

茶碱生物转化的N-去甲基化和羟基化途径均受能力限制。由于受试者间茶碱代谢速率的广泛差异，某些患者在茶碱浓度<10 mcg / mL时可能开始非线性消除。由于这种非线性导致血清茶碱浓度随剂量的变化成比例地变化，因此建议以小幅增加或减少剂量，以实现血清茶碱浓度的所需变化（参见剂量和管理，表VI ）。不可能事先准确预测患者茶碱代谢的剂量依赖性，但是初始清除率非常高（即稳态血茶碱浓度高于平均剂量时，患者处于较低状态）的患者发生茶碱茶碱变化的可能性最大。浓度随剂量变化而变化。

在新生儿中，茶碱剂量的大约50％会在尿液中原样排泄。在生命的头三个月之后，大约10％的茶碱剂量会以不变的方式排入尿液。剩余的尿主要以1,3-二甲基尿酸（35-40％），1-甲基尿酸（20-25％）和3-甲基黄嘌呤（15-20％）排泄到尿中。由于很少的茶碱会在尿中原样排泄，并且由于茶碱的活性代谢物（例如咖啡因，3-甲基黄嘌呤）即使在面对终末期肾脏疾病时也不会积累到临床上的显着水平，因此无需为肾功能不全调整剂量在3个月以上的成人和儿童中。相反，新生儿茶碱中大部分的尿茶碱以未改变的茶碱和咖啡因的形式排泄在尿中，因此需要特别注意降低剂量，并经常监测肾功能下降的新生儿的血清茶碱浓度（请参阅警告）。

多次服用茶碱后，成人在30-65小时（平均40小时）内达到稳定状态。在稳态下，以6小时为间隔的剂量方案，假设平均茶碱半衰期为8小时，则预期的平均谷浓度约为平均峰值浓度的60％。茶碱清除速度更快的患者，峰谷浓度之间的差异更大。在茶碱清除率高且半衰期约为4-5小时的患者（例如1至9岁的儿童）中，在6小时的给药间隔内，谷浆中茶碱的浓度可能仅为峰值的30％。在这些患者中，缓释制剂将允许更长的给药间隔（8-12小时），且峰/谷差较小。

老年茶碱的间隙由平均30％的健康老年人成年（> 60岁）相比，健康年轻成人降低。老年患者需要特别注意降低剂量并经常监测血清茶碱浓度（请参阅警告）。

儿科新生儿茶碱的清除率非常低（请参阅警告）。茶碱清除率在1岁时达到最大值，直到大约9岁时才保持相对恒定，然后在大约16岁时缓慢降低至成人值的约50％，而新生儿中不变的茶碱的肾脏排泄量约占其的50％。剂量，而三个月以上的儿童和成人约为10％。小儿患者需要认真注意剂量的选择和血清茶碱浓度的监测（请参阅警告和用法用量）。

性别茶碱清除率的性别差异相对较小，不太可能具有临床意义。然而，据报道，妇女在月经周期的第20天和怀孕的晚期三个月，茶碱清除率明显降低。

种族尚未研究因种族引起的茶碱清除率的药代动力学差异。

肾功能不全大于三个月大的儿童和成人的尿液中仅有一小部分，例如约10％的茶碱剂量不变地排泄。由于很少的茶碱会在尿中原样排泄，并且由于茶碱的活性代谢物（例如咖啡因，3-甲基黄嘌呤）即使在面对终末期肾脏疾病时也不会积累到临床上的显着水平，因此无需为肾功能不全调整剂量在3个月以上的成人和儿童中。相反，新生儿的尿液中约有50％的茶碱剂量不变地排泄。对于肾功能下降的新生儿，应特别注意降低剂量并经常监测血清茶碱浓度（请参阅警告）。

肝功能不全（例如，肝硬化，急性肝炎，胆汁淤积）的患者的茶碱清除率降低50％或更多。肝功能下降的患者需要特别注意降低剂量并经常监测血清茶碱浓度（请参阅警告）。

充血性心力衰竭（CHF） CHF患者的茶碱清除率降低50％或更多。 CHF患者茶碱清除率的降低程度似乎与心脏病的严重程度直接相关。由于茶碱清除率与肝血流量无关，因此清除率降低似乎是由于肝细胞功能受损而不是灌注减少所致。 CHF患者需要特别注意降低剂量并经常监测血清茶碱浓度（请参阅警告）

吸烟者烟草和大麻吸烟似乎通过诱导代谢途径来增加茶碱的清除率。与不吸烟的受试者相比，年轻成年吸烟者的茶碱清除率提高了约50％，老年吸烟者的茶碱清除率提高了约80％。被动吸烟也已显示可将茶碱清除率提高多达50％。戒烟一个星期会导致茶碱清除率降低约40％。戒烟患者需要特别注意降低剂量并经常监测血清茶碱浓度（请参阅警告）。尼古丁胶的使用已显示对茶碱清除率没有影响。

发烧发烧，无论其潜在原因如何，均可降低茶碱的清除率。发烧的程度和持续时间似乎与茶碱清除率的降低程度直接相关。缺乏准确的数据，但是可能需要39°C（102°F）的温度至少24小时才能使血清茶碱浓度产生临床上显着的增加。茶碱清除率较快的儿童（即那些需要剂量明显高于平均水平（例如，> 22 mg / kg /天）以在出现发热时达到治疗性血清茶碱浓度的儿童）可能有更大的中毒风险持续发烧期间清除率降低的影响。持续发烧的患者需要注意降低剂量并经常监测血清茶碱浓度（请参阅警告）。

杂

与茶碱清除率降低相关的其他因素包括妊娠晚期，患有多器官功能衰竭的败血症和甲状腺功能低下。具有上述任何一种情况的患者都需要特别注意降低剂量并经常监测血清茶碱浓度（请参阅警告）。与茶碱清除率增加相关的其他因素包括甲状腺功能亢进和囊性纤维化。

临床研究

在慢性哮喘患者中，包括需要吸入皮质类固醇或隔日口服皮质类固醇的重度哮喘患者，许多临床研究表明，茶碱可降低症状的频率和严重程度，包括夜间发作，并减少“按需”使用吸入剂的情况。 β2激动剂。茶碱还显示减少短期口服泼尼松的需要，以减轻对哮喘患者的支气管扩张药无反应的气道阻塞加重。

临床研究表明，对于患有慢性阻塞性肺疾病（COPD）的患者，茶碱可减轻呼吸困难，气滞，呼吸作用并改善diaphragm肌的收缩力，而肺功能测量几乎没有改善。

适应症和用法

茶碱适用于治疗与慢性哮喘和其他慢性肺部疾病（如肺气肿和慢性支气管炎）有关的症状和可逆性气流阻塞。

禁忌症

QUIBRON®-T ACCUDOSE®片是禁忌的患者过敏茶碱等成分在产品的历史。

警告事项

并发疾病：

由于以下情况加重了并发疾病的风险，因此在以下临床情况下的患者应谨慎使用茶碱：

活动性消化性溃疡病

癫痫发作

心脏心律失常（不包括缓慢性心律失常）

降低茶碱清除率的条件：

茶碱清除率降低有几种容易确定的原因。如果在存在这些危险因素的情况下不能适当降低每日总剂量，则会发生严重且可能致命的茶碱毒性。必须仔细考虑使用茶碱的益处和风险，以及需要对具有以下风险因素的患者进行血清茶碱浓度的更深入监测：

年龄

新生儿（足月和早产）

小于1岁的儿童

老年人（> 60岁）

并发疾病

急性肺水肿

充血性心力衰竭

肺肺泡

发热; ≥102°24小时或更长时间；或更长时期内温度升高幅度较小

甲状腺功能减退

肝病;肝硬化，急性肝炎

<3个月大的婴儿肾功能下降

败血症伴多器官功能衰竭

休克

戒烟

药物相互作用添加抑制茶碱代谢的药物（例如西咪替丁，红霉素，他克林）或停止同时给药以增强茶碱代谢的药物（例如卡马西平，利福平）。 （参见预防措施，药物相互作用，表II ）。

当出现茶碱毒性的迹象或症状时：

每当接受茶碱的患者出现恶心或呕吐，特别是重复性呕吐，或其他与茶碱毒性相符的体征或症状时（即使怀疑是其他原因），也应停止服用茶碱，并立即测量血清茶碱浓度。应当指示患者不要继续使用任何会引起不良反应的剂量，并且在症状缓解之前不要继续服用后续剂量，此时临床医生可以指示患者以较低剂量恢复用药（请参阅《剂量和管理》 ，《剂量指南》 ，表VI ）。

剂量增加：

不应增加茶碱的剂量以应对慢性肺病症状的急性加重，因为在这种情况下茶碱对吸入的β2选择性激动剂和全身使用的糖皮质激素几乎没有增加的益处，并且增加了发生不良反应的风险。在应对持续的慢性症状增加剂量之前，应先测量稳态血清茶碱的峰值浓度，以确定增加剂量是否安全。在以低血清浓度为基础增加茶碱剂量之前，临床医生应考虑是否在适当的时间获得了与剂量有关的血样，以及患者是否遵守规定的治疗方案（请参见预防措施，实验室检查） 。

由于茶碱清除率可能是剂量依赖性的（即稳态血清浓度可能与剂量增加不成比例地增加），因此基于亚治疗性血清浓度测量的剂量增加应该是保守的。通常，限制剂量增加至先前每日总剂量的约25％，将降低血清茶碱浓度意外增加的风险（请参阅剂量和管理，表VI ）。

预防措施

一般：

在开始茶碱治疗之前，在增加茶碱剂量之前以及在随访期间，应仔细考虑可能改变茶碱清除率并需要调整剂量的各种相互作用药物和生理状况（请参阅警告）。选择开始治疗的茶碱剂量应低，如果可以接受，应在一周或更长时间内缓慢增加，最终剂量应通过监测血清茶碱浓度和患者的临床反应来指导（见剂量和管理，表V） ）。

监测血清茶碱浓度：

血清茶碱浓度的测量很容易获得，应该用来确定剂量是否合适。具体而言，血清茶碱浓度应按以下方法测量：

1. 在开始治疗以指导滴定后最终剂量调整时

2. 在增加剂量之前，要确定继续有症状的患者的血清浓度是否低于治疗水平。

3. 每当出现茶碱毒性的体征或症状时。

4. 每当发生新的疾病，慢性病的恶化或患者治疗方案的改变（可能会改变茶碱的清除率）时（例如，发烧> 102°F持续³24小时，肝炎或表II中所列的药物） ）。

为了指导剂量增加，应在预期的血清茶碱浓度达到峰值时采集血样。稳定剂量后1-2小时。对于大多数患者，在服药3天后不会丢失任何剂量，没有添加额外的剂量并且没有以不相等的间隔服用任何剂量，都将达到稳态。谷浓度（即在给药间隔结束时）未提供其他有用信息，并且可能导致剂量增加不适当，因为峰值血清茶碱浓度可能是速释制剂谷浓度的两倍或更多倍。 。如果在给药后两个小时以上抽取血清样品，则必须谨慎解释结果，因为该浓度可能无法反映峰值浓度。相反，当出现茶碱毒性的体征或症状时，应尽快获取血清样品，立即进行分析，并将结果立即报告给临床医生。在怀疑血清蛋白结合减少的患者中（例如，肝硬化，妊娠中期的妇女），应测量未结合的茶碱浓度，并调整剂量以达到6-12 mcg / mL的未结合浓度。

没有特殊技术，茶碱的唾液浓度不能可靠地用于调节剂量。

对实验室测试的影响：

由于其药理作用，茶碱在血清浓度在10-20 mcg / mL范围内时会适度增加血浆葡萄糖（从平均88 mg％到98 mg％），尿酸（从平均4 mg / dL）增加至6 mg / dL），游离脂肪酸（平均451µeq / l至800 µeq / l），总胆固醇（平均140至160 mg / dL），HDL（平均36至50 mg / d） dL），HDL / LDL比（从0.5到0.7的平均值）和尿液中游离的皮质醇排泄（从44到63 mcg / 24 hr的平均值），茶碱在血清浓度10-20 mcg / mL范围内还可以短暂降低血清三碘甲状腺素的浓度（茶碱前1周为144，茶碱1周后为131 ng / dL，而茶碱4周后为142 ng / dL）。

给患者的信息：

应指导患者（或父母/护理人员）在茶碱治疗期间出现恶心，呕吐，持续性头痛，失眠或心跳加快的情况下就医，即使怀疑有其他原因。如果患者出现新的疾病，尤其是持续发烧，慢性病恶化，开始或停止吸烟或大麻，或者其他临床医生增加了新的疾病，应指导患者与临床医生联系。药物或中止先前处方的药物。应该指示患者告知所有参与其护理的临床医生他们正在服用茶碱，尤其是在治疗中添加或删除药物时。应该指示患者在未事先咨询临床医生的情况下不要改变剂量，给药时间或给药频率。如果错过了一个剂量，应指示患者在通常安排的时间服用下一个剂量，并且不要试图弥补错过的剂量。

药物相互作用：

茶碱与多种药物相互作用。相互作用可以是药效学的，即对茶碱或另一种药物的治疗反应发生改变，或发生了副作用而血清茶碱浓度没有变化。但是，更常见的是相互作用是药代动力学的，即茶碱清除率被另一种药物改变，导致血清茶碱浓度升高或降低。茶碱仅很少改变其他药物的药代动力学。

表II中列出的药物具有与茶碱产生临床上显着的药代动力学或药代动力学相互作用的潜力。表II“效果”列中的信息假设相互作用的药物已添加到稳态茶碱方案中。如果在已经服用抑制茶碱清除的药物（例如西咪替丁，红霉素）的患者中开始茶碱的治疗，则达到治疗性血清茶碱浓度所需的茶碱剂量将较小。相反，如果在已经服用可增强茶碱清除率的药物（例如利福平）的患者中启动茶碱，则达到治疗性血清茶碱浓度所需的茶碱剂量将更大。除非增加茶碱的剂量，否则停止增加茶碱清除率的伴随药物将导致茶碱积累至潜在的毒性水平。除非抑制茶碱的剂量适当增加，否则停止抑制茶碱清除的伴随药物将导致血清茶碱浓度降低。

表III中列出的药物已被证明不与茶碱相互作用或未产生临床上显着的相互作用（即茶碱清除率变化<15％）。

表II和III中列出的药物是截至1996年10月8日的最新数据。茶碱，特别是与新化学实体的新相互作用不断地被报道。如果表II中未列出药物，则临床医生不应假定该药物不与茶碱相互作用。在接受茶碱的患者中添加新的可用药物之前，应咨询新药的包装说明书和/或医学文献，以确定是否已报道新药与茶碱之间的相互作用。

The Effect of Other Drugs on Theophylline Serum Concentration Measurements:

Most serum theophylline assays in clinical use are immunoassays which are specific for theophylline. Other xanthines such as caffeine, dyphylline, and pentoxifylline are not detected by these assays. Some drugs (eg,cefazolin, cephalothin), however, may interfere with certain HPLC techniques. Caffeine and xanthine metabolites in neonates or patients with renal dysfunction may cause the reading from some dry reagent office methods to be higher than the actual serum theophylline concentration.

致癌，诱变，生育力受损

Long term carcinogenicity studies have been carried out in mice (oral doses 30-150 mg/kg)and rats (oral doses 5-75 mg/kg). Results are pending.

Theophylline has been studied in Ames salmonella, in vivo and in vitro cytogenetics, micronucleus and Chinese hamster ovary test systems and has not been shown to be genotoxic.

In a 14 week continuous breeding study, theophylline, administered to mating pairs of B6C3F1 mice at oral doses of 120, 270 and 500 mg/kg (approximately 1.0- 3.0 times the human dose on a mg/m2 basis) impaired fertility, as evidenced by decreases in the number of live pups per litter, decreases in the mean number of litters per fertile pair, and increases in the gestation period at the high dose as well as decreases in the proportion of pups born alive at the mid and high dose. In 13 week toxicity studies, theophylline was administered to F344 rats and B6C3F1 mice at oral doses of 40-300 mg/kg (approximately 2.0 times the human dose on a mg/m2 basis). At the high dose, systemic toxicity was observed in both species including decreases in testicular weight.

怀孕

没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。 Additionally, there are no teratogenicity studies in non-rodents (eg, rabbits). Theophylline was not shown to be teratogenic in CD-1 mice at oral doses up to 400 mg/kg, approximately 2.0 times the human dose on a mg/m2 basis or in CD-1 rats at oral doses up to 260 mg/kg, approximately 3.0 times the recommended human dose on a mg/m2 basis. At a dose of 220 mg/kg, embryotoxicity was observed in rats in the absence of maternal toxicity.

哺乳母亲：

Theophylline is excreted into breast milk and may cause irritability or other signs of mild toxicity in nursing human infants. The concentration of theophylline in breast milk is about equivalent to the maternal serum concentration. An infant ingesting a liter of breast milk containing 10-20 mcg/mL of theophylline a day is likely to receive 10-20 mg of theophylline per day. Serious adverse effects in the infant are unlikely unless the mother has toxic serum theophylline concentrations.

儿科用

Theophylline is safe and effective for the approved indications in pediatric patients. The maintenance dose of theophylline must be selected with caution in pediatric patients since the rate of theophylline clearance is highly variable across the age range of neonates to adolescents (see CLINICAL PHARMACOLOGY , Table I , WARNINGS , and DOSAGE AND ADMINISTRATION , Table V ). Due to the immaturity of theophylline metabolic pathways in infants under the age of one year, particular attention to dosage selection and frequent monitoring of serum theophylline concentrations are required when theophylline is prescribed to pediatric patients in this age group.

老年用途：

Elderly patients are at significantly greater risk of experiencing serious toxicity from theophylline than younger patients due to pharmacokinetic and pharmacodynamic changes associated with aging. Theophylline clearance is reduced in patients greater than 60 years of age, resulting in increased serum theophylline concentrations in response to a given theophylline dose. Protein binding may be decreased in the elderly resulting in a larger proportion of the total serum theophylline concentration in the pharmacologically active unbound form. Elderly patients also appear to be more sensitive to the toxic effects of theophylline after chronic overdosage than younger patients. For these reasons, the maximum daily dose of theophylline in patients greater than 60 years of age ordinarily should not exceed 400 mg/day unless the patient continues to be symptomatic and the peak steady state serum theophylline concentration is <10 mcg/mL (see DOSAGE AND ADMINISTRATION ). Theophylline doses greater than 400 mg/day should be prescribed with caution in elderly patients.

不良反应

Adverse reactions associated with theophylline are generally mild when peak serum theophylline concentrations are <20 mcg/mL and mainly consist of transient caffeine-like adverse effects such as nausea, vomiting, headache, and insomnia. When peak serum theophylline concentrations exceed 20 mcg/mL, however, theophylline produces a wide range of adverse reactions including persistent vomiting, cardiac arrhythmias, and intractable seizures which can be lethal (see OVERDOSAGE ). The transient caffeine-like adverse reactions occur in about 50% of patients when theophylline therapy is initiated at doses higher than recommended initial doses (eg,>300 mg/day in adults and >12 mg/kg/day in children beyond >1 year of age). During the initiation of theophylline therapy, caffeine-like adverse effects may transiently alter patient behavior, especially in school age children, but this response rarely persists. Initiation of theophylline therapy at a low dose with subsequent slow titration to a predetermined age-related maximum dose will significantly reduce the frequency of these transient adverse effects (see DOSAGE AND ADMINISTRATION , Table V ). In a small percentage of patients (<3% of children and <10% of adults) the caffeine-like adverse effects persist during maintenance therapy, even at peak serum theophylline concentrations within the therapeutic range (ie, 10-20 mcg/mL). Dosage reduction may alleviate the caffeine-like adverse effects in these patients, however, persistent adverse effects should result in a reevaluation of the need for continued theophylline therapy and the potential therapeutic benefit of alternative treatment.

Other adverse reactions that have been reported at serum theophylline concentrations<20 mcg/mL include diarrhea, irritability, restlessness, fine skeletal muscle tremors, and transient diuresis. In patients with hypoxia secondary to COPD, multifocal atrial tachycardia and flutter have been reported at serum theophylline concentrations ≥15 mcg/mL. There have been a few isolated reports of seizures at serum theophylline concentrations<20 mcg/mL in patients with an underlying neurological disease or in elderly patients. The occurrence of seizures in elderly patients with serum theophylline concentrations <20 mcg/mL may be secondary to decreased protein binding resulting in a larger proportion of the total serum theophylline concentration in the pharmacologically active unbound form. The clinical characteristics of the seizures reported in patients with serum theophylline concentrations <20 mcg/mL have generally been milder than seizures associated with excessive serum theophylline concentrations resulting from an overdose (ie they have generally been transient, often stopped without anticonvulsant therapy, and did not result in neurological residua).

过量

一般：

The chronicity and pattern of theophylline overdosage significantly influences clinical manifestations of toxicity, management and outcome. There are two common presentations: (1) acute overdose, ie, ingestion of a single large excessive dose (>10 mg/kg) as occurs in the context of an attempted suicide or isolated medication error, and (2) chronic overdosage, ie, ingestion of repeated doses that are excessive for the patient's rate of theophylline clearance. The most common causes of chronic theophylline overdosage include patient or care giver error in dosing, clinician prescribing of an excessive dose or a normal dose in the presence of factors known to decrease the rate of theophylline clearance, and increasing the dose in response to an exacerbation of symptoms without first measuring the serum theophylline concentration to determine whether a dose increase is safe.

Severe toxicity from theophylline overdose is a relatively rare event. In one health maintenance organization, the frequency of hospital admissions for chronic overdosage of theophylline was about 1 per 1000 person-years exposure. In another study, among 6000 blood samples obtained for measurement of serum theophylline concentration, for any reason, from patients treated in an emergency department, 7% were in the 20-30 mcg/mL range and 3% were >30 mcg/mL. Approximately two-thirds of the patients with serum theophylline concentrations in the 20-30 mcg/mL range had one or more manifestations of toxicity while >90% of patients with serum theophylline concentrations >30 mcg/mL were clinically intoxicated. Similarly, in other reports, serious toxicity from theophylline is seen principally at serum concentrations >30 mcg/mL.

Several studies have described the clinical manifestations of theophylline overdose and attempted to determine the factors that predict life-threatening toxicity. In general, patients who experience an acute overdose are less likely to experience seizures than patients who have experienced a chronic overdosage, unless the peak serum theophylline concentration is >100 mcg/mL. After a chronic overdosage, generalized seizures, life-threatening cardiac arrhythmias, and death may occur at serum theophylline concentrations >30 mcg/mL. The severity of toxicity after chronic overdosage is more strongly correlated with the patient's age than the peak serum theophylline concentration; patients >60 years are at the greatest risk for severe toxicity and mortality after a chronic overdosage. Pre-existing or concurrent disease may also significantly increase the susceptibility of a patient to a particular toxic manifestation, eg, patients with neurologic disorders have an increased risk of seizures and patients with cardiac disease have an increased risk of cardiac arrhythmias for a given serum theophylline concentration compared to patients without the underlying disease.

The frequency of various reported manifestations of theophylline overdose according to the mode of overdose are listed in Table IV.

Other manifestations of theophylline toxicity include increases in serum calcium, creatine kinase, myoglobin and leukocyte count, decreases in serum phosphate and magn