拉迪卡瓦的适应症和用法

Radicava被指定用于治疗肌萎缩性侧索硬化症（ALS）。

雷迪卡瓦剂量和给药

剂量信息

Radicava的推荐剂量是根据以下时间表在60分钟内静脉注射60 mg：

•

最初的治疗周期为每天服药14天，然后是14天的无药期

•

随后的治疗周期为14天，每天给药10天，随后是14天无药期。

准备和行政信息

Radicava仅用于静脉输液。

制备

打开包装之前，如果氧气指示器变成蓝色或紫色，请不要使用[请参阅提供/存储和处理方式（ 16.1，16.2） ]。打开包装纸后，请在24小时内使用[参见储存和处理（16.2） ]。

只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。

行政

每次60 mg剂量的Radicava注射液，作为两个连续的30 mg静脉输液袋，总共60分钟（输液速度约为每分钟1 mg [每分钟3.33 mL]）。

首次观察到任何与超敏反应一致的体征或症状时，应立即中止输注[请参阅警告和注意事项（ 5.1，5.2） ] 。

请勿将其他药物注入输液袋或与Radicava混合。

剂型和优势

Radicava提供用于在单剂量聚丙烯袋中进行静脉输注的方式，该袋中含有30 mg依达拉奉和100 mL透明无色水溶液。

禁忌症

有对依达拉奉或本产品任何非活性成分过敏史的患者禁用拉迪卡瓦。发生了超敏反应和过敏反应[见警告和注意事项（ 5.1，5.2） ] 。

警告和注意事项

过敏反应

在Radicava的自发上市后报告中已经报道了超敏反应（发红，起风和多形性红斑）和过敏反应（荨麻疹，血压降低和呼吸困难）。

应仔细监测患者的超敏反应。如果发生超敏反应，请停止拉迪卡瓦，按照护理标准进行治疗，并监测直至病情缓解[见禁忌症（4） ]。

亚硫酸盐过敏反应

Radicava含有亚硫酸氢钠，亚硫酸盐可能引起过敏型反应，包括易感人群的过敏性症状和威胁生命或不太严重的哮喘发作。总体人群中亚硫酸盐敏感性的总体患病率尚不清楚。亚硫酸盐敏感性在哮喘患者中更常见。

不良反应

标签上其他地方描述了以下严重不良反应：

•过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.1） ]

•亚硫酸盐过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.2） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在随机，安慰剂对照试验中，对184名ALS患者进行了为期6个月的治疗周期的Radicava 60 mg治疗。该人群包括中位年龄为60岁（范围为29-75）的日本患者，男性占59％。这些患者中的大多数（93％）在筛查时独立生活。

临床研究期间观察到的最常见不良反应

表1列出了Radicava治疗组中≥2％的患者发生的不良反应，在随机安慰剂对照ALS试验中，不良反应的发生率比安慰剂治疗组高至少2％。接受Radicava治疗的患者中，≥10％发生的最常见不良反应是挫伤，步态障碍和头痛。

一项汇总的安慰剂对照研究包括另外两项针对231名患者的研究，均使用相同的治疗方案[参见临床研究（14） ]。

上市后经验

在美国以外的地方使用Radicava期间，已确认存在以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

皮肤和皮下组织疾病：过敏反应和过敏反应。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

没有足够的数据表明孕妇使用拉迪卡瓦会导致发育风险。在动物研究中，在临床相关剂量下将依达拉奉施用于怀孕的大鼠和兔子会导致不良的发育影响（死亡率增加，生长下降，性发育延迟和行为改变）。这些影响大多数以与母体毒性相关的剂量发生（见动物数据）。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。 ALS患者发生重大先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

数据

动物资料

在大鼠中，在整个器官发生期间静脉内施用依达拉奉（0、3、30或300 mg / kg /天）导致所有剂量的胎儿体重减少。在允许自然分娩的水坝中，在测试的最高剂量下后代体重减少了。在最高测试剂量下也观察到母体毒性。对后代的生殖功能没有不利影响。没有确定对胚胎胎儿发育毒性没有影响的剂量。根据人体表面积（mg / m 2 ）计算，低剂量低于推荐的60 mg人类剂量。

在兔子中，在整个器官发生期间静脉内施用依达拉奉（0、3、20或100 mg / kg /天）导致在最高测试剂量下胚胎胎儿死亡，这与母体毒性有关。对于胚胎胎儿发育毒性，较高的无效剂量约为人体表面积（mg / m 2 ）推荐人类剂量（RHD）的6倍。

在两项研究中评估了在整个泌乳期通过静脉注射GD 17对大鼠给予依达拉奉（0、3、20或200 mg / kg /天）对后代的影响。在第一个研究中，高剂量观察到后代死亡率，中高剂量观察到活性增加。在第二项研究中，在测试的最高剂量下，死产增加，后代死亡率增加，身体发育延迟（阴道开放）。两项研究均未影响后代的生殖功能。两项研究均显示母体毒性，但最低剂量除外。发育毒性的无效应剂量（3 mg / kg /天）小于RHD（以mg / m 2计） 。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中依达拉奉的存在，对母乳喂养婴儿的影响或药物对牛奶生产的影响的数据。依达拉奉及其代谢产物从泌乳大鼠的乳汁中排出。应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对Radicava的临床需求以及Radicava或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

尚无Radicava在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

在3项安慰剂对照临床试验中，接受Radicava的184例ALS患者中，共有53例年龄在65岁以上，其中2例年龄在75岁以上。这些患者和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，但不能排除某些年龄较大的患者的敏感性更高。

肾功能不全

尚未研究肾功能不全对拉迪卡瓦药代动力学的影响。但是，预计肾功能损害不会显着影响依达拉奉的暴露。这些患者无需调整剂量。

肝功能不全

尚未研究肝功能损害对Radicava药代动力学的影响。轻度或中度肝功能不全的患者无需调整剂量。对于重度肝功能不全的患者，无特殊剂量建议。

Radicava说明

Radicava中的活性成分是依达拉奉，它是取代的2-吡唑啉-5-one类的成员。依达拉奉的化学名称为[3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮]。分子式为C 10 H 10 N 2 O，分子量为174.20。

化学结构为：

依达拉奉是白色结晶性粉末，熔点为129.7℃。自由溶于乙酸，甲醇或乙醇，微溶于水或乙醚。

Radicava注射剂是一种无菌无色透明液体。

提供Radicava注射剂，用于在100 mL等渗，无菌水溶液中包含30 mg依达拉奉的聚丙烯袋中进行静脉输注，并进一步用聚乙烯醇（PVA）二次包装包裹。外包装的包装还包含一个氧气吸收剂和一个氧气指示剂，以最大程度地减少氧化。每个袋子包含以下非活性成分：L-半胱氨酸盐酸盐水合物（10毫克），亚硫酸氢钠（20毫克）。添加氯化钠以实现等渗，添加磷酸和氢氧化钠将pH调节至4。

Radicava-临床药理学

作用机理

Radicava在ALS患者中发挥治疗作用的机制尚不清楚。

药代动力学

雷迪卡瓦通过静脉输注给药。输注结束时达到依达拉奉的最大血浆浓度（Cmax）。在依达拉奉的浓度-时间曲线（AUC）和Cmax下，面积呈剂量比例增加的趋势。使用多剂量给药时，依达拉奉不会在血浆中积聚。

依达拉奉与人血清蛋白（占92％）结合，主要与白蛋白结合，在0.1至50 micromol / L范围内无浓度依赖性。

依达拉奉的平均终末消除半衰期为4.5至6小时。其代谢物的半衰期为2至2.8小时。

代谢

依达拉奉被代谢为无药理活性的硫酸盐结合物和葡糖醛酸结合物。依达拉奉的葡萄糖醛酸化物缀合涉及肝脏和肾脏中的多个尿苷二磷酸葡萄糖醛酸糖基转移酶（UGT）同工型（UGT1A6，UGT1A9，UGT2B7和UGT2B17）。在人血浆中，依达拉奉主要被检测为硫酸盐结合物，据推测是由磺基转移酶形成的。

排泄

在日本和白种人的健康志愿者研究中，依达拉奉主要以葡萄糖醛酸苷结合物形式（占剂量的70-90％）从尿液中排出。尿液中约有5-10％的剂量以硫酸盐结合物的形式被回收，尿液中仅有1％或更少的剂量以不变的形式被回收。体外研究表明，依达拉奉的硫酸盐结合物被水解回依达拉奉，然后在人体肾脏中转化为葡萄糖醛酸化物结合物，然后排泄到尿液中。

老年患者

尚未发现依达拉奉药代动力学的年龄影响[见特定人群使用（8.5） ]。

肾和肝功能不全的患者

没有肾功能不全或肝功能不全患者的药代动力学数据[请参见在特定人群中使用（ 8.6，8.7） ]。

男性和女性患者

未发现对依达拉奉药代动力学有性别影响。

种族或民族

在日本人和高加索人之间，依达拉奉的Cmax和AUC没有明显的种族差异。

预计CYP酶，UGT或主要转运蛋白的抑制剂不会严重影响依达拉奉的药代动力学。

体外研究表明，在临床剂量下，依达拉奉及其代谢产物不会显着抑制细胞色素P450酶（CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP3A4），UGT1A1，UGT2B7，或转运蛋白BCRP，OATP1B1，OATP1B3，OAT1，OAT3和OCT2）。在Radicava的临床剂量水平下，依达拉奉及其代谢产物预计不会诱导CYP1A2，CYP2B6或CYP3A4。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

依达拉奉的致癌潜力尚未得到充分评估。

在体外（细菌反向突变和中国仓鼠肺染色体畸变）和体内（小鼠微核）测定中，依达拉奉均为阴性。

雄性和雌性交配之前和整个过程中静脉注射依达拉奉（0、3、20或200 mg / kg），直到妊娠第7天，雌性持续静脉注射对生育率没有影响。然而，在最高剂量下观察到发情周期和交配行为的破坏。以体表面积（mg / m 2 ）计，低剂量（RHD最高为60 mg的3倍）未观察到对生殖功能的影响。

临床研究

Radicava治疗ALS的功效是在一项为期6个月的随机，安慰剂对照，双盲研究中确定的，该研究针对日本ALS的独立生活且符合以下筛查标准的患者：

1。

功能保留了大多数的日常生活活动（定义为ALS功能等级量表中每个项目的2分或更高分–修订[ALSFRS-R；如下所述]）

2。

正常呼吸功能（定义为[％FVC]≥80％的百分比预测的强制肺活量值）

3。

基于El Escorial修订标准的确定或可能的ALS

4。

病程2年以内

该研究招募了Radicava组的69位患者和安慰剂组的68位患者。这些组之间的基线特征相似，每组中超过90％的患者接受了利鲁唑治疗。

根据以下时间表，在60分钟内以60毫克的静脉输注形式给予Radicava：

•

初始治疗周期为每天服药14天，然后是14天无药期（周期1）

•

随后的治疗周期为14天，每天给药10天，随后是14天无药期（周期2-6）。

主要功效终点是比较基线至第24周ALSFRS-R总分治疗组之间的变化。ALSFRS-R量表包括12个问题，用于评估患者的精细运动，大运动，延髓和呼吸功能患有ALS的患者（语音，流涎，吞咽，手写，切割食物，敷料/卫生，卧床休息，走路，爬楼梯，呼吸困难，呼吸困难，呼吸功能不全）。每个项目的得分都从0-4开始，得分越高表示功能能力越强。与安慰剂相比，雷迪卡瓦治疗的患者的ALSFRS-R得分较基线下降的幅度明显较小（参见表2）。图1显示了从基线到第24周按患者百分比计算的ALSFRS-R得分变化的分布。

图1：ALSFRS-R分数从基线到第24周的变化分布

供应/存储和处理方式

供应方式

Radicava注射液以30 mg / 100 mL（0.3 mg / mL）透明，无色无菌溶液形式提供，用于静脉内输注到单剂量聚丙烯袋中，每个袋均用聚乙烯醇（PVA）二次包装包裹，该二次包装中装有氧气吸收剂和氧气指示剂，应为粉红色以反映适当的氧气水平[请参阅剂量和用法（2.2）以及供应/储存和处理方式（16.2） ] 。这些以纸箱形式提供，如下所示。

NDC 70510-2171-1 30 mg / 100 mL（0.3 mg / mL）单剂量袋

NDC 70510-2171-2每箱2袋

储存和处理

存放于最高25°C（77°F）。允许的偏移范围是15°C至30°C（59°F至86°F）[请参阅USP控制的室温]。避光。存放在包装好的包装中，以防氧气降解直至使用。如果氧气超过可接受的水平，氧气指示器将变成蓝色或紫色。打开包装纸后，请在24小时内使用。

病人咨询信息

劝告患者阅读FDA批准的患者标签（患者信息）。

过敏反应

如果患者出现过敏反应的体征或症状，建议他们立即就医[请参阅警告和注意事项（5.1） ]。

亚硫酸盐过敏反应

向患者建议亚硫酸盐敏感性的潜力。告知患者Radicava含有亚硫酸氢钠，可能引起过敏性反应，包括过敏性症状和危及生命或不太严重的哮喘发作，如果遇到这些体征或症状，应立即就医[见警告和注意事项（5.2） ]。

怀孕和母乳喂养

建议患者在Radicava治疗期间怀孕或打算怀孕时通知其医疗保健提供者[请参见在特定人群中使用（8.1） ] 。

如果患者打算母乳喂养或正在母乳喂养婴儿，则建议患者通知其医疗保健提供者[请参见“在特定人群中使用（8.2） ”） 。

销售和分发者：

三菱田边制药美国公司，三菱田边制药公司在美国的子公司

华盛顿大街525号400号套房

新泽西州泽西市07310

Radicava是三菱田边制药公司的注册商标。

©三菱田边制药公司[2018]

120785 [08/2018] Iss。 08/18

患者信息

拉迪卡瓦（ra dikávah）

（依达拉奉注射液）

静脉输液

本患者信息或用药指南已获得美国食品和药物管理局的批准，已修订或发布：08/2018

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