Rilutek的适应症和用法

Rilutek被指定用于治疗肌萎缩性侧索硬化症（ALS）。

Rilutek剂量和用法

Rilutek的建议剂量是每天两次口服50 mg。饭前至少1小时或饭后2小时应服用Rilutek [见临床药理学（ 12.3 ）] 。

在Rilutek治疗之前和治疗期间测量血清氨基转移酶[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

剂型和优势

片剂：50 mg薄膜包衣胶囊形状，白色，一侧带有“ RPR 202”。

禁忌症

Rilutek禁用于对利鲁唑或其任何成分有严重超敏反应史的患者（已发生过敏反应） [见不良反应（ 6.1 ）] 。

警告和注意事项

肝损伤

据报道，服用利鲁泰克的患者有药物引起的肝损伤病例，其中一些是致命的。也有无症状的肝转氨酶升高的报道，在某些患者中，利鲁泰克再次挑战后复发。

在临床研究中，利鲁替克治疗的患者肝转氨酶升高的发生率高于安慰剂治疗的患者。 Rilutek治疗的患者中ALT升高超过正常上限（ULN）的5倍的发生率为2％。在开始使用Rilutek后的3个月内，ALT最高增加。在合并研究1和2中，分别接受Rilutek治疗的患者中，分别有至少50％和8％的ALT水平升高至ULN以上和ULN的3倍以上[见临床研究（ 14 ）] 。

在治疗的前三个月，每月监测一次患者的肝损伤迹象和症状，此后定期监测。如果患者的肝转氨酶水平高于正常值上限的5倍，则不建议使用Rilutek。如果有肝功能不全的证据（例如，胆红素升高），请停用Rilutek。

中性粒细胞减少

据报道，在Rilutek治疗的头2个月内出现严重的中性粒细胞减少症（绝对中性粒细胞计数低于500 / mm 3 ）。劝告患者报告发热性疾病。

间质性肺疾病

服用律鲁泰克的患者发生了间质性肺疾病，包括超敏性肺炎。如果发生间质性肺疾病，请立即停用Rilutek。

不良反应

下面和标签中其他地方描述了以下不良反应：

•

肝损伤[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

•

中性粒细胞减少症[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]

•

间质性肺疾病[见警告和注意事项（ 5.3 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

对照临床试验中的不良反应

在针对ALS患者的安慰剂对照临床试验中（研究1和2），共有313名患者每天两次接受Rilutek 50 mg的治疗[见临床研究（ 14 ）] 。 Rilutek组（至少5％的患者，比安慰剂组更频繁）最常见的不良反应是乏力，恶心，头晕，肺功能下降和腹痛。导致Rilutek组停用的最常见不良反应是恶心，腹痛，便秘和ALT升高。

导致男性和女性停药的不良反应发生率没有差异。但是，女性（11％）头晕的发生率高于男性（4％）。老年人和年轻患者的不良反应特征相似。没有足够的数据来确定不同种族的不良反应情况是否存在差异。

表1列出了在合并的研究1和2中，至少2％接受Rilutek治疗的患者（每天两次，每次50 mg）发生的不良反应，其发生率高于安慰剂。

上市后经验

在Rilutek的批准后使用过程中，已经确定了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

•

急性肝炎和黄疸毒性肝炎[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

•

肾小管损伤

•

胰腺炎

药物相互作用

可能增加利鲁唑血药浓度的药物

CYP1A2抑制剂

在临床试验中未评估Rilutek（一种CYP1A底物）与CYP1A2抑制剂的共同给药。然而，体外研究表明利鲁唑暴露可能增加。将强力或中度CYP1A2抑制剂（例如环丙沙星，依诺沙星，氟伏沙明，甲氧沙林，美西律，口服避孕药，噻苯达唑，维拉非尼，齐留通）与利鲁泰同时使用可能会增加与利鲁泰克相关的不良反应的风险（见临床药理学12. ） ] 。

可能降低利鲁唑血浆浓度的药物

CYP1A2诱导剂

在临床试验中未评估Rilutek（一种CYP1A底物）与CYP1A2诱导剂的共同给药。但是，体外研究结果表明，利鲁唑暴露可能会减少。较低的暴露量可能会导致功效降低[参见临床药理学（ 12.3 ）] 。

肝毒性药物

ALS患者的临床试验排除了使用可能具有肝毒性的药物（例如别嘌醇，甲基多巴，柳氮磺吡啶）的患者。服用其他肝毒性药物的Rilutek治疗患者可能具有更高的肝毒性风险[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

在特定人群中的使用

怀孕

尚无孕妇中Rilutek的研究，病例报告不足以告知与药物相关的风险。肌萎缩性侧索硬化症患者主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的背景风险分别为2-4％和15-20％。

在将利鲁唑口服给予怀孕动物的研究中，在临床相关剂量下观察到发育毒性（胚胎/后代活力，生长和功能发育降低） [参见数据] 。根据这些结果，应建议孕妇在怀孕期间使用利鲁泰克可能对胎儿造成危险。

动物资料

在器官发生期间向孕鼠口服利鲁唑（3、9或27 mg / kg /天）会导致高剂量时胎儿的生长（体重和体长）下降。中剂量是对胚胎胎儿发育毒性无影响的剂量，以mg / m 2为基础，大约等于建议的人类每日剂量（RHDD，100 mg）。在器官发生期间，对怀孕的兔子口服利鲁唑（3、10或60 mg / kg /天）时，高剂量时胚胎胎儿死亡率增加，胎儿体重降低，并且形态变化全部增加，但最低者剂量测试。胚胎胎儿发育毒性的无影响剂量（3 mg / kg /天）小于RHDD（以mg / m 2为基础）。在大鼠和兔子中以最高测试剂量观察到母体毒性。

在交配前和交配过程中对雄性和雌性大鼠口服利鲁唑（3、8或15 mg / kg /天），以及在整个妊娠和哺乳期对雌性大鼠口服利鲁唑时，胚胎胎死亡率增加，出生后代的生存能力，生长和功能降低高剂量观察到发育。中等剂量（对出生前和出生后发育毒性无影响的剂量）大约等于RHDD（以mg / m 2计） 。

哺乳期

不知道利鲁唑是否从人乳中排泄。在哺乳期大鼠的牛奶中检测到了利鲁唑或其代谢产物。应当告知妇女，母乳中会排泄许多药物，并且不知道Rilutek对哺乳期婴儿产生严重不良反应的可能性。

生殖潜力的男性和女性

在大鼠中，口服利鲁唑导致生育指数降低，胚胎致死率升高[见非临床毒理学（ 13.1 ）] 。

儿科用

尚未确定Rilutek在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

在Rilutek的临床研究中，有30％的患者年龄在65岁以上。在这些受试者与较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年与较年轻患者之间的反应差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。

肝功能不全

与肝功能正常的患者相比，轻度[Child-Pugh（CP）评分A]或中度（CP评分B）肝硬化患者的AUC升高。因此，轻度或中度肝功能不全的患者发生不良反应的风险可能会增加。尚无严重肝功能损害对利鲁唑暴露的影响。

不建议将Rilutek用于血清氨基转移酶的基线升高超过正常上限上限5倍或有肝功能异常（例如，胆红素升高）的患者[临床药理学（ 12.3 ）] 。

日本病人

日本患者更可能具有较高的利鲁唑浓度。因此，日本患者的不良反应风险可能更大[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

过量

摄入Rilutek的药物过量报道的症状为1.5至3克（建议剂量的30至60倍），包括急性中毒性脑病，昏迷，嗜睡，记忆力减退和高铁血红蛋白血症。

没有用于治疗Rilutek过量的特定解毒剂。有关中毒或过量管理的最新信息，请致电1-800-222-1222或访问www.poison.org与国家毒物控制中心联系。

Rilutek说明

Rilutek（riluzole）是苯并噻唑类的成员。利鲁唑的化学名称是2-氨基-6-（三氟甲氧基）苯并噻唑。其分子式为C 8 H 5 F 3 N 2 OS，分子量为234.2。化学结构为：

Rilutek是白色至浅黄色粉末，非常易溶于二甲基甲酰胺，二甲基亚砜和甲醇。易溶于二氯甲烷；微溶于0.1 N HCl；几乎不溶于水和0.1 N NaOH。

每个口服的薄膜衣片均包含50 mg利鲁唑和以下非活性成分：无水磷酸氢钙，胶体二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，羟丙甲纤维素，硬脂酸镁，微晶纤维素，聚乙二醇和二氧化钛。

Rilutek-临床药理学

作用机理

利鲁唑在ALS患者中发挥治疗作用的机制尚不清楚。

药效学

利鲁唑的临床药效学尚未在人类中确定。

药代动力学

表2显示了利鲁唑的药代动力学参数。

特定人群

肝功能不全

与健康志愿者相比，轻度慢性肝功能不全（CP评分A）的利鲁唑的AUC约高1.7倍，中度慢性肝功能不佳（CP评分B）的AUC约高3倍。尚未对患有严重肝功能不全（CP评分C）的患者研究利鲁唑的药代动力学[请参见在特定人群中使用（ 8.6 ）] 。

种族

在体重正常化后，男性日本受试者中利鲁唑的清除率比白种人受试者中低50％ [请参阅特定人群的使用（ 8.7 ）] 。

性别

女性患者利鲁唑的平均AUC比男性患者高约45％。

烟民

吸烟者中利鲁唑的清除率比不吸烟者大20％。

老年患者和中度至严重肾功能不全的患者

65岁或以上以及中度至重度肾功能不全对利鲁唑的药代动力学没有有意义的影响。尚不知道利鲁唑在接受血液透析的患者中的药代动力学。

药物相互作用研究

高度结合血浆蛋白的药物

利鲁唑和华法林与血浆蛋白高度结合。在体外，利鲁唑没有显示出血浆蛋白中华法林有任何取代。利鲁唑与血浆蛋白的结合在体外以高治疗浓度不受华法林，地高辛，丙咪嗪和奎宁的影响。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

利鲁唑在小鼠或大鼠中分别以每日最高20和10 mg / kg /天的口服剂量连续2年给药时没有致癌性，这大约等于建议的人类每日剂量（RHDD，100 mg）以mg / m 2为基础。

诱变

利鲁唑在体外（细菌反向突变（Ames），小鼠淋巴瘤tk ，人淋巴细胞中的染色体畸变分析）和体内（大鼠细胞遗传学和小鼠微核）分析均为阴性。

N-羟基鲁鲁唑是利鲁唑的主要活性代谢产物，在体外小鼠淋巴瘤tk测定和使用相同小鼠淋巴瘤细胞系的体外微核测定中，其杀乳作用呈阳性。在HPRT基因突变测定，Ames测定（有或没有大鼠或仓鼠S9），人淋巴细胞的体外染色体畸变测定和体内小鼠微核测定中，N-羟基鲁鲁唑均为阴性。

生育能力受损

在交配前和交配过程中对雄性和雌性大鼠口服利鲁唑（3、8或15 mg / kg），并在整个妊娠和哺乳期继续在雌性大鼠中口服时，高剂量时生育力指数降低，胚胎致死率增加。该剂量也与母体毒性有关。中等剂量，对生育力和早期胚胎发育没有影响的剂量，以mg / m 2为基础，大约等于RHDD。

临床研究

两项研究（研究1和2）证明了Rilutek的功效，该研究对肌萎缩性侧索硬化症（ALS）患者每天两次评估Rilutek 50 mg。两项研究均包括家族性或散发性ALS，病程少于5年，基线强迫肺活量大于或等于正常值60％的患者。

研究1是一项随机，双盲，安慰剂对照的临床研究，纳入155例ALS患者。患者被随机分配接受每日两次Rilutek 50 mg（n = 77）或安慰剂（n = 78），并随访至少13个月（最长持续18个月）。临床结果是气管切开或死亡的时间。

与安慰剂相比，接受Rilutek的患者进行气管切开术或死亡的时间更长。与安慰剂相比，接受Rilutek的患者的生存率较早增加。图1显示了死亡时间或气管切开术的生存曲线。纵轴表示在开始治疗后的不同时间没有气管切开术的存活个体的比例（横轴）。尽管通过研究方案中指定的分析评估这些生存曲线在统计学上没有显着差异（对数秩检验p = 0.12），但通过另一项适当的分析发现差异显着（Wilcoxon检验p = 0.05）。如图1所示，该研究表明，使用Rilutek可使患者的生存率提前提高。在研究期间达到气管切开术或死亡终点的患者中，每天两次两次的Rilutek 50 mg与安慰剂组之间的中位生存期差异约为90天。

图1.研究1中ALS患者气管切开或死亡的时间（Kaplan-Meier曲线）

研究2是一项随机，双盲，安慰剂对照的临床研究，纳入959例ALS患者。患者被随机分为每天两次Rilutek 50 mg（n = 236）或安慰剂（n = 242），并随访至少12个月（最长持续时间18个月）。临床结果是气管切开或死亡的时间。

与安慰剂相比，接受Rilutek的患者进行气管切开术或死亡的时间更长。图2显示了随机分为每天服用Rilutek 100 mg或安慰剂的患者的死亡时间或气管切开术的生存曲线。尽管通过研究方案中指定的分析评估这些生存曲线在统计学上无显着差异（对数秩检验p = 0.076），但通过另一项适当的分析发现差异显着（Wilcoxon检验p = 0.05）。图2中未显示的是Rilutek每天50 mg（建议的日剂量的一半）的结果（与安慰剂无统计学差异），或Rilutek每天200 mg（建议的日剂量的两倍）的结果），这与每天100 mg的结果没有区别。在研究期间达到气管切开术或死亡终点的患者中，Rilutek和安慰剂之间的中位生存期差异约为60天。

尽管Rilutek在两项研究中均提高了生存率，但肌肉力量和神经功能的测量并未显示出任何益处。

图2.研究2中ALS患者气管切开或死亡的时间（Kaplan-Meier曲线）

供应/存储和处理方式

Rilutek 50 mg片剂为白色，胶囊状，薄膜包衣，一侧刻有“ RPR 202”。 Rilutek每瓶60片，NDC 70515-700-60。

存放在20°C至25°C（68°F至77°F）的受控室温下，并避开强光。

病人咨询信息

如果患者遇到以下情况，建议患者告知其医疗保健提供者：

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眼睛的白色泛黄[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

•

发烧[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]

•

呼吸道症状，例如干咳和呼吸困难或劳累[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]

制造用于：
科维斯制药
楚格（6300）瑞士

©2020，Covis Pharma

主显示板-瓶

酒瓶标签

NDC 70515-700-60

™®力如太

利鲁唑

平板电脑

50毫克

60片

科维斯

仅仅Rx每个力如太®片含50毫克
利鲁唑。通常剂量：每片一片
口服途径12小时。看到
包装说明书，用于全面开具处方
信息。警告：
请将本品放在儿童不能接触的地方。

拍品：
经验：

存放在室温下
20-25°C（68-77°F）。避开强光。

Mfd。用于：科维斯制药
楚格，6300瑞士©2016
法国制造Rev.5 / 16 100254