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雷诺嗪ER片
在本页面
- 适应症和用法
- 剂量和给药
- 剂型和优势
- 禁忌症
- 警告和注意事项
- 不良反应/副作用
- 药物相互作用
- 在特定人群中使用
- 过量
- 描述
- 临床药理学
- 非临床毒理学
- 临床研究
- 参考文献
- 供应/存储和处理方式
- 病人咨询信息
雷诺嗪ER片的适应症和用法
雷诺嗪缓释片剂适用于治疗慢性心绞痛。
雷诺嗪缓释片剂可与β受体阻滞剂，硝酸盐，钙通道阻滞剂，抗血小板治疗，降脂治疗，ACEI抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂一起使用。
雷诺嗪ER片的剂量和给药
剂量信息
根据临床症状，开始每天两次以500 mg剂量服用雷诺嗪缓释片剂，并根据需要增加至每日两次1000 mg。服用雷诺嗪缓释片或不加餐。吞咽雷诺嗪缓释片整体；不要挤压，摔碎或咀嚼。
雷诺嗪缓释片的最大建议每日剂量为每天两次1000毫克。
如果错过了雷诺嗪缓释片的剂量，请在下一个预定时间服用处方剂量；下次不要加倍剂量。
剂量修改
当雷诺嗪缓释片剂与某些其他药物合用时，可能需要调整剂量[见药物相互作用（7.1）] 。将使用中度CYP3A抑制剂（如地尔硫卓，维拉帕米和红霉素）的患者的雷诺嗪缓释片的最大剂量限制为每天两次，每次500 mg。禁止将雷诺嗪缓释片与强效CYP3A抑制剂一起使用[见禁忌症（4），药物相互作用（7.1）]。使用P-gp抑制剂（例如环孢霉素）可能会增加雷诺嗪缓释片的暴露量。基于临床反应的滴定雷诺嗪缓释片[见药物相互作用（7.1）]。
剂型和优势
- 雷诺嗪缓释片500毫克，呈黄色或浅黄色胶囊膜衣片，一侧凹陷有“ S96”，另一侧凹陷。
- 雷诺嗪缓释片1000毫克为黄色或浅黄色椭圆形薄膜衣片，一侧凹陷有“ S95”，另一侧凹陷。
禁忌症
雷诺嗪缓释片在患者中是禁忌的：
- 服用CYP3A的强抑制剂[见药物相互作用（7.1）]
- 服用CYP3A的诱导剂[见药物相互作用（7.1）]
- 肝硬化[见特定人群使用（8.6）]
警告和注意事项
QT间隔延长
雷诺嗪以剂量相关的方式阻断I Kr并延长QTc间隔。
急性冠脉综合征人群的临床经验并未显示出增加心律失常或猝死的风险[见临床研究（14.2）] 。但是，对于家族史（或先天性）长QT综合征的患者，几乎没有大剂量（> 1000 mg每天两次）或暴露，其他QT延长药物，钾通道变异导致较长QT间隔的经验，或已知获得性QT间隔延长的患者。
肾功能衰竭
在服用雷诺嗪的一些严重肾功能不全（肌酐清除率[CrCL] <30 mL / min）的患者中已观察到急性肾衰竭。如果发生急性肾功能衰竭（例如，血清肌酐显着升高与血液尿素氮[BUN]升高相关），请停用雷诺嗪并适当治疗[见在特定人群中使用（8.7）] 。
监测开始后的肾功能，并定期监测中度至重度肾功能不全（CrCL <60 mL / min）患者的血清肌酐升高，并伴随BUN升高。
不良反应
临床试验经验
由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。
在对照临床试验中，总共2018例慢性心绞痛患者接受雷诺嗪治疗。在接受雷诺嗪治疗的患者中，有1026名患者参加了三个长达12周的双盲，安慰剂对照，随机研究（CARISA，ERICA，MARISA）。此外，在研究结束后，有1251例患者在开放性长期研究中接受了雷诺嗪的治疗。 1227例患者接受雷诺嗪治疗1年以上； 613例患者接触2年以上； 531例患者接触3年以上； 326例患者接触4年以上。
在推荐剂量下，约有6％的患者因心绞痛患者的对照研究中的不良事件而中止了雷诺嗪治疗，而安慰剂组约占3％。导致雷诺嗪停药频率高于安慰剂的最常见不良事件是头晕（1.3％对0.1％），恶心（1％对0％），乏力，便秘和头痛（分别为0.5％对0％）。每天两次1000毫克以上的剂量耐受性差。
在心绞痛患者的对照临床试验中，最常报告的治疗紧急反应（雷诺嗪> 4％，比安慰剂更常见）为头晕（6.2％），头痛（5.5％），便秘（4.5％）和恶心（4.4％）。头晕可能与剂量有关。在开放标签的长期治疗研究中，观察到相似的不良反应。
在雷诺嗪治疗的患者中，以下其他不良反应的发生率为0.5％至4.0％，并且比安慰剂治疗的患者中的发生率更高：
心脏疾病–心动过缓，心pit
耳朵和迷宫疾病–耳鸣，眩晕
眼疾–视力模糊
胃肠道疾病-腹痛，口干，呕吐，消化不良
一般性疾病和管理部位不良事件–乏力，周围水肿
代谢和营养失调–厌食
神经系统疾病–晕厥（血管迷走神经）
精神病–精神错乱
肾和泌尿系统疾病-血尿
呼吸系统，胸部和纵隔疾病–呼吸困难
皮肤和皮下组织疾病-多汗症
血管疾病–低血压，体位性低血压
在所有对照研究中，雷诺嗪比安慰剂治疗更常观察到其他（<0.5％）但具有潜在医学意义的不良反应，包括：血管性水肿，肾衰竭，嗜酸性粒细胞增多症，色尿，血尿素升高，感觉不足，感觉异常，震颤，肺纤维化，血小板减少，白细胞减少症和全血细胞减少症。
一项针对急性冠脉综合征患者的大型临床试验未能证明雷诺嗪有益处，但这些高危患者没有明显的心律失常作用[见临床研究（14.2）] 。
实验室异常：
不管先前的肾功能如何，雷诺嗪都会使血清肌酐升高0.1 mg / dL，这可能是因为抑制了肌酐的肾小管分泌。通常，这种升高起病迅速，在长期治疗过程中无进展迹象，在雷诺嗪停用后可逆，并且不伴有BUN改变。在健康志愿者中，每天两次雷诺嗪1000 mg对肾小球滤过率没有影响。在患有严重肾功能不全的患者中，开始雷诺嗪治疗后，据报道血清肌酐的升高与BUN或钾的升高相关，且显着进行性增加，表明存在急性肾功能衰竭[见警告和注意事项（5.2），在特定人群中使用（8.7） ）] 。
上市后经验
在雷诺嗪的批准后使用过程中，确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系：
神经系统疾病–服用雷诺嗪的患者有时会同时发生协调异常，肌阵挛，感觉异常，震颤和其他严重的神经系统不良事件。事件的发作通常与雷诺嗪剂量或暴露增加有关。许多患者在停药或剂量减少后报告症状缓解。
代谢和营养失调–曾有糖尿病患者使用抗糖尿病药物发生低血糖的报道。
精神病-幻觉
肾脏和泌尿系统疾病-排尿困难，尿retention留
皮肤和皮下组织疾病–血管性水肿，瘙痒，皮疹
药物相互作用
其他药物对雷诺嗪的影响
CYP3A强抑制剂
请勿将雷诺嗪与强效CYP3A抑制剂一起使用，包括酮康唑，伊曲康唑，克拉霉素，奈法唑酮，奈非那韦，利托那韦，茚地那韦和沙奎那韦[请参见禁忌症（4），临床药理学（12.3）] 。
中度CYP3A抑制剂
将中度CYP3A抑制剂（包括地尔硫卓，维拉帕米，红霉素，氟康唑和葡萄柚汁或含葡萄柚产品）的患者中雷诺嗪的剂量每天两次限制为500 mg，每天一次[见剂量和给药方法（2.2），临床药理学（12.3）]。
P-gp抑制剂
雷诺嗪和P-gp抑制剂（如环孢霉素）的并用可能会导致雷诺嗪浓度的增加。根据主要P-gp抑制剂（例如环孢霉素）同时治疗的患者的临床反应，滴定雷诺嗪[见剂量和用法（2.2）]。
CYP3A诱导剂
请勿将雷诺嗪与CYP3A诱导剂（如利福平，利福布汀，利福喷丁，苯巴比妥，苯妥英，卡马西平和圣约翰草）一起使用[请参见禁忌症（4），临床药理学（12.3）] 。
雷诺嗪对其他药物的影响
经由CYP3A代谢的药物
当与雷诺嗪合用时，将任何剂量的雷诺嗪的辛伐他汀剂量限制为每天20 mg。可能需要调整其他敏感的CYP3A底物（例如洛伐他汀）和治疗范围较窄的CYP3A底物（例如环孢霉素，他克莫司，西罗莫司）的剂量，因为雷诺嗪可能会增加这些药物的血浆浓度[见临床药理学（12.3）] 。
P-gp转运的药物
雷诺嗪和地高辛的同时使用会导致地高辛的暴露增加。地高辛的剂量可能需要调整[见临床药理学（12.3）]。
经由CYP2D6代谢的药物
与雷诺嗪合用时，可能增加对CYP2D6底物（如三环类抗抑郁药和抗精神病药）的暴露，可能需要降低这些药物的剂量。
OCT2运送的药物
在患有2型糖尿病的受试者中，每天两次使用雷诺嗪1000 mg和二甲双胍同时使用会导致血浆二甲双胍水平升高。当雷诺嗪每日两次1000毫克与二甲双胍合用时，二甲双胍的剂量不应超过1700毫克/天。监测血糖水平以及与二甲双胍大量接触有关的风险。
每天两次给予雷诺嗪500 mg服用，二甲双胍的暴露并没有显着增加[见临床药理学（12.3）]。
在特定人群中的使用
怀孕
风险摘要
目前尚无有关孕妇使用雷诺嗪的数据可告知任何与药物相关的风险。在大鼠和兔子中进行的研究表明，暴露于最大推荐人类剂量（MRHD）的4倍时，没有胎儿伤害的证据（参见数据） 。
在美国普通人群中，主要出生缺陷和流产的临床公认背景风险的估计背景风险分别为2–4％和15–20％。
数据
动物资料
在器官发生过程中对大鼠和兔子口服雷诺嗪进行了胚胎胎儿毒性研究。在大鼠中，引起母体体重减轻的剂量（相当于MRHD的AUC的4倍）观察到胎儿体重减少和骨化减少。在暴露（AUC）等于MRHD的两种物种（AUC）中，未观察到任何不利的胎儿影响。
哺乳期
风险摘要
没有关于人乳中雷诺嗪的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。然而，雷诺嗪存在于大鼠乳汁中[见在特定人群中使用（8.1）] 。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对雷诺嗪的临床需求以及雷诺嗪或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。
从妊娠的第6天到产后的第20天，给成年雌性大鼠口服雷诺嗪。在母体剂量为60 mg / kg / day时，未观察到对幼仔发育，行为或繁殖参数的不利影响（等于基于AUC的MHRD） ）。在母体毒性剂量下，雄性和雌性幼崽的死亡率增加且体重减轻，雌性幼崽的运动能力增强。幼犬可能会通过母乳接触少量的雷诺嗪。
儿科用
儿科患者尚未确定安全性和有效性。
老人用
在对照研究中，接受雷诺嗪治疗的慢性心绞痛患者中，有496名（48％）≥65岁，有114名（11％）≥75岁。在老年和年轻患者之间未观察到总体疗效差异。 ≥65岁的患者与年轻患者的安全性无差异，但与安慰剂相比，接受雷诺嗪≥75岁的患者发生不良事件，严重不良事件和因不良事件而停药的可能性更高。一般而言，老年患者的剂量选择通常应从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降，伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。
在肝功能不全患者中使用
肝硬化患者禁用雷诺嗪。在一项肝硬化患者的研究中，与轻度（Child-Pugh A级）肝功能不全的肝硬化患者相比，雷诺嗪的C max增加30％，而中度（Child-Pugh B级）肝功能不全的肝硬化患者中雷诺嗪的C max增加80％无肝功能不全的患者。这种增加不足以解释轻度至中度肝功能不全的肝硬化患者的QT延长3倍[参见临床药理学（12.2）] 。
用于肾功能不全的患者
当4名受试者中有2名在每天两次接受雷诺嗪500 mg连续5天（导入期）后再服用1000 mg时，有4名受试者中有2名出现急性肾衰竭，则停止了对雷诺嗪具有严重肾脏损害的受试者的药代动力学研究每天两次（一个受试者1剂，另一受试者11剂）。在500 mg导入期期间，在3位受试者中观察到肌酐，BUN和钾的增加。一名受试者需要血液透析，而其他两名受试者在停药后有所改善[见警告和注意事项（5.2）]。定期监测中度至重度肾功能不全患者的肾功能。如果发生急性肾衰竭，请停用雷诺嗪。
在另一项研究中，与轻度，中度或重度肾功能不全患者相比， Cmax在无轻度，中度或重度肾功能不全的患者中增加了40％至50％，这表明与肾功能不全程度无关的肾衰竭患者暴露量也有相似的增加。损害。尚未对接受透析的患者评估雷诺嗪的药代动力学。
用于心力衰竭患者
心力衰竭（NYHA I至IV级）对雷诺嗪的药代动力学无明显影响。雷诺嗪对心绞痛和心力衰竭NYHA I至IV级患者的心率和血压影响最小。心力衰竭患者无需调整雷诺嗪的剂量。
用于糖尿病患者
对来自心绞痛患者和健康受试者的数据进行的群体药代动力学评估显示，糖尿病对雷诺嗪的药代动力学没有影响。糖尿病患者无需调整剂量。
雷诺嗪在糖尿病患者中产生HbA1c的少量降低，其临床意义尚不清楚。雷诺嗪不应该被认为是糖尿病的治疗方法。
过量
在口服过量雷诺嗪的情况下，已观察到低血压，QT延长，心动过缓，肌阵挛性活动，严重震颤，步态/不平稳，头晕，恶心，呕吐，吞咽困难和幻觉。在雷诺嗪过量严重的情况下，已经报道了致命的后果。在临床研究中，高静脉暴露导致复视，感觉异常，意识混乱和晕厥。
除了一般的支持措施外，如果过量也可能需要连续的ECG监测。
由于雷诺嗪与血浆蛋白的结合约为62％，因此血液透析不太可能有效清除雷诺嗪。
雷诺嗪ER片说明
雷诺嗪缓释片剂可以薄膜包衣，无评分，缓释片剂的形式口服使用。
雷诺嗪是一种外消旋混合物，化学上称为1-哌嗪乙酰胺， N- （2,6-二甲基苯基）-4- [2-羟基-3-（2-甲氧基苯氧基）丙基]-，（±）-。它的经验式为C 24 H 33 N 3 O 4 ，分子量为427.54 g / mol，具有以下结构式：
雷诺嗪是白色至类白色固体。雷诺嗪可溶于二氯甲烷和甲醇。微溶于四氢呋喃，乙醇，乙腈和丙酮；微溶于乙酸乙酯，异丙醇，甲苯和乙醚；并且微溶于水。
雷诺嗪缓释片剂含有500毫克或1000毫克雷诺嗪和以下非活性成分：羟丙甲纤维素，硬脂酸镁，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物，微晶纤维素，聚山梨酯80，月桂基硫酸钠和氢氧化钠。片剂包衣含有羟丙甲纤维素，氧化铁黄，乳糖一水合物，聚乙二醇，二氧化钛和三醋精。
雷诺嗪ER片剂-临床药理学
作用机理
雷诺嗪抗心绞痛作用的机制尚未确定。雷诺嗪具有抗缺血和抗心绞痛的作用，并不取决于心率或血压的降低。在最大运动量下，它不会影响速率压力乘积（一种衡量心肌功的指标）。治疗水平的雷诺嗪可以抑制心脏晚期钠电流（I Na ）。但是，这种抑制作用与心绞痛症状的关系尚不确定。
雷诺嗪对表面心电图的QT延长作用是抑制I Kr的结果，它延长了心室动作电位。
药效学
血液动力学效应
在对照的临床研究中，接受雷诺嗪治疗的慢性心绞痛患者的平均心率（<2 bpm）和收缩压（<3 mm Hg）的变化很小。在患有CHF NYHA I级或II级，糖尿病或反应性气道疾病的患者亚组和老年患者中观察到了相似的结果。
心电图效应
在雷诺嗪治疗的患者中，观察到与剂量和血浆浓度有关的QTc间隔的增加[参见警告和注意事项（5.1）]， T波幅度的减小，以及在某些情况下出现缺口T波的情况。据信这些作用是由雷诺嗪而不是由其代谢物引起的。 QTc的变化与雷诺嗪血浆浓度之间的关系呈线性关系，其斜率约为2.6毫秒/ 1000 ng / mL，其暴露量对应的剂量比每日两次1000 mg的最大推荐剂量高出几倍。给定剂量的雷诺嗪后达到的可变血药浓度会对QTc产生广泛的影响。在每天两次以1000 mg重复给药后的T max时，QTc的平均变化约为6毫秒，但在血浆浓度最高的5％人群中，QTc的延长至少为15毫秒。在患有轻度或中度肝功能不全的肝硬化患者中，雷诺嗪的血浆水平与QTc之间的关系更为陡峭[参见禁忌症（4）] 。
年龄，体重，性别，种族，心率，充血性心力衰竭，糖尿病和肾功能损害并未改变雷诺嗪的QTc-浓度关系的斜率。
在使用雷诺嗪治疗的3162例急性冠脉综合征患者中，在7天的动态心电图记录中未观察到心律失常作用。雷诺嗪（80％）和安慰剂（87％）的患者（包括≥3次心室性心动过速）的心律失常（室性心动过速，室上性心动过速和新房颤）的发生率显着降低）。但是，心律失常的这种差异并未导致死亡率的降低，心律失常住院的减少或心律失常症状的减少。
药代动力学
雷诺嗪在肠道和肝脏中广泛代谢，其吸收变化很大。例如，以每天两次1000 mg的剂量，平均稳态C max为2600 ng / mL，95％置信限为400和6100 ng / mL。在健康志愿者中，雷诺嗪的（+）R-和（-）S-对映体的药代动力学相似。雷诺嗪的表观末端半衰期为7小时。通常在每天两次服用雷诺嗪的3天内达到稳态。在每天两次500至1000 mg的剂量范围内处于稳定状态时，C max和AUC0 -τ的增加分别略大于剂量的2.2倍和2.4倍。每天两次给药，雷诺嗪血浆浓度的谷：峰比为0.3至0.6。雷诺嗪的药代动力学不受年龄，性别或食物的影响。
吸收与分布
口服给予雷诺嗪后，雷诺嗪的血浆峰值浓度在2至5小时之间达到。口服14 C-雷诺嗪溶液后，系统可将73％的剂量以雷诺嗪或代谢物形式获得。与来自雷诺嗪溶液的雷诺嗪缓释片剂相比，雷诺嗪的生物利用度为76％。由于雷诺嗪是P-gp的底物，因此P-gp抑制剂可能会增加雷诺嗪的吸收。
食物（高脂早餐）对雷诺嗪的C max和AUC没有重要影响。因此，可以不考虑进餐而服用雷诺嗪。在0.25至10 µg / mL的浓度范围内，雷诺嗪与人血浆蛋白的结合率约为62％。
代谢与排泄
雷诺嗪主要通过CYP3A代谢，在较小程度上通过CYP2D6代谢。在单次口服雷诺嗪溶液后，大约75％的剂量从尿中排泄，而25％的粪便被排泄。雷诺嗪在肝脏和肠道中迅速而广泛地代谢。少于5％的尿液和粪便排泄不变。代谢产物的药理活性尚未得到很好的表征。每天两次以500 mg至1500 mg的剂量给药至稳态后，血浆中四种最丰富的代谢物的AUC值约为雷诺嗪的5％至33％，并显示6至22小时的明显半衰期。
药物相互作用
其他药物对雷诺嗪的影响
体外数据显示雷诺嗪是CYP3A的底物，在较小程度上是CYP2D6的底物。雷诺嗪也是P-糖蛋白的底物。
CYP3A强抑制剂
当与酮康唑200 mg每天两次共同给药时，雷诺嗪和雷诺嗪1000 mg每天两次的血浆水平增加220％ [见禁忌症（4）]。
中度CYP3A抑制剂
地尔硫卓180至360 mg可使雷诺嗪与雷诺嗪1000 mg每天两次的血浆水平分别增加50％至130％。维拉帕米120 mg每天3次，每天两次雷诺嗪和750毫克雷诺嗪的血浆水平增加100％ [参见药物相互作用（7.1）]。
弱CYP3A抑制剂
弱CYP3A抑制剂辛伐他汀（每天20 mg一次）和西咪替丁（400 mg每天3次）不会增加健康志愿者对雷诺嗪的暴露。
CYP3A诱导剂
每天一次600毫克利福平可将雷诺嗪的血浆浓度（每天两次1000毫克）降低约95％ [见禁忌症（4）]。
CYP2D6抑制剂
在每天两次接受雷诺嗪1000 mg的健康志愿者中，帕罗西汀20 mg每天一次，可使雷诺嗪的浓度增加20％。 CYP2D6抑制剂治疗的患者不需要调整雷诺嗪的剂量。
地高辛
每天一次0.125 mg的地高辛对雷诺嗪的血浆浓度无明显影响。
雷诺嗪对其他药物的影响
体外雷诺嗪及其O-去甲基代谢产物是CYP3A的弱抑制剂，是CYP2D6和P-gp的中度抑制剂。体外雷诺嗪是OCT2的抑制剂。
CYP3A底物
在健康志愿者中，每天接受一次80 mg每天一次并接受雷诺嗪1000 mg每天两次的健康志愿者的辛伐他汀，一种CYP3A底物及其活性代谢产物的血浆水平提高100％ [请参见药物相互作用（7.2）] 。在健康志愿者中与雷诺嗪（1000 mg每天两次）共同给药后，阿托伐他汀（80 mg每天）的平均暴露量增加40％。但是，在雷诺嗪的存在下，一名受试者的阿托伐他汀和代谢产物的暴露量增加了约400％ 。
地尔硫卓
在健康志愿者中，地尔硫卓的药代动力学不受雷诺嗪的影响，在健康志愿者中，地尔硫卓每天60 mg每天3次，雷诺嗪1000 mg每天2次。
P-gp基板
在接受雷诺嗪每天两次1000 mg和地高辛每天0.125 mg的健康志愿者中，雷诺嗪可使地高辛的浓度增加50％ [请参阅药物相互作用（7.2）]。
CYP2D6底物
在广泛的CYP2D6代谢器中，雷诺嗪750 mg每天两次每日两次将单剂量速释美托洛尔（100 mg）（一种CYP2D6底物）的血浆浓度增加80％，而无需调整美托洛尔的剂量。在右美沙芬（一种CYP2D6的底物）的广泛代谢物中，雷诺嗪会部分抑制主要代谢物右美沙芬的形成。
OCT2底物
在患有2型糖尿病的受试者中，分别分别每日两次和每日两次分别给予500mg雷诺嗪和1000mg两次雷诺嗪后，二甲双胍的暴露增加40％和80％。如果与雷诺嗪1000 mg每天两次共同给药，则二甲双胍的剂量不得超过1700 mg /天[见药物相互作用（7.2）]。
非临床毒理学
致癌，诱变，生育力受损
雷诺嗪在以下试验中的遗传毒性潜力测试为阴性：Ames细菌突变试验，用于有丝分裂基因转化的酵母菌试验，中国仓鼠卵巢（CHO）细胞的染色体畸变试验，哺乳动物CHO / HGPRT基因突变试验以及小鼠和大鼠骨髓微核分析。
没有证据表明小鼠或大鼠具有致癌作用。在致癌性研究中使用的最高口服剂量是大鼠21个月（900 mg / m 2 /天）为150 mg / kg /天，小鼠为24个月（150 mg / m 2 /天）为50 mg / kg /天，持续24个月）。这些最大耐受剂量分别是表面积的每日最大推荐人剂量（MRHD）2000毫克的0.8倍和0.1倍。一项已发表的研究报告说，当雷诺嗪以每天两次30 mg / kg的剂量给予转基因APC（min / +）小鼠时，可促进肿瘤形成和发展为恶性肿瘤[参见参考文献（15）]。这一发现的临床意义尚不清楚。
在雄性和雌性大鼠中，口服雷诺嗪产生的暴露（AUC）分别比MRHD高出约3倍或5倍，对生育能力没有影响。
临床研究
慢性稳定型心绞痛
CARISA（雷诺嗪在稳定型心绞痛中的联合评估）是对823名慢性心绞痛患者进行的一项研究，该患者随机接受每日两次雷诺嗪750 mg，1000 mg或安慰剂的治疗，持续12周，他们还继续每天服用50 mg阿替洛尔，氨氯地平5 mg或地尔硫卓CD 180 mg。根据需要在本研究中使用舌下硝酸盐。
在该试验中，雷诺嗪相对于安慰剂在低谷（给药后12小时）和峰值（给药后4小时）血浆水平下，改良布鲁斯跑步机的运动持续时间和心绞痛时间均有统计学显着性增加（p <0.05）。 ，对血压和心率的影响最小。表1列出了运动参数相对于安慰剂的变化。跑步机的结果表明，与750 mg剂量相比，1000 mg剂量对运动的影响没有增加。
| 与安慰剂的平均差异（秒） | ||
|---|---|---|
| 研究 | CARISA（N = 791） | |
| 雷诺嗪每日两次 | 750毫克 | 1000毫克 |
| ||
| 运动时间 | ||
| 槽 | 24 * | 24 * |
| 峰 | 34† | 26 * |
| 时间到心绞痛 | ||
| 槽 | 30 * | 26 * |
| 峰 | 38† | 38† |
| 1毫米ST段压低的时间 | ||
| 槽 | 20 | 21 |
| 峰 | 41† | 35† |
表2显示了雷诺嗪对心绞痛频率和硝酸甘油使用的影响。
| 安慰剂 | 雷诺嗪 750毫克* | 雷诺嗪 1000毫克* | ||
|---|---|---|---|---|
| ||||
| 心绞痛频率 （攻击次数/周） | ñ | 258 | 272 | 261 |
| 意思 | 3.3 | 2.5 | 2.1 | |
| P值与安慰剂 | — | 0.006 | <0.001 | |
| 硝酸甘油的使用 （剂量/周） | ñ | 252 | 262 | 244 |
| 意思 | 3.1 | 2.1 | 1.8 | |
| P值与安慰剂 | — | 0.016 | <0.001 | |
治疗12周后未出现对雷诺嗪的耐受性。雷诺嗪突然停药后，未观察到以运动持续时间衡量的心绞痛反弹增加。
雷诺嗪已经在患有慢性心绞痛的患者中进行了评估，尽管使用最大剂量的抗心绞痛药物进行治疗后仍然有症状。在ERICA（雷诺嗪在慢性心绞痛中的疗效）试验中，随机分派565名患者接受初始剂量的雷诺嗪500 mg每天两次或安慰剂治疗1周，然后接受6周的雷诺嗪1000 mg每天两次或安慰剂治疗。除了与氨氯地平10 mg每天一次同时治疗。此外，有45％的研究人群还服用了长效硝酸盐。根据需要使用舌下硝酸盐治疗心绞痛发作。结果显示在表3中。与安慰剂相比，雷诺嗪观察到心绞痛发作频率（p = 0.028）和硝酸甘油使用量（p = 0.014）的统计学显着降低。这些治疗效果随着年龄的增长和长效硝酸盐的使用而一致。
| 安慰剂 | 雷诺嗪* | ||
|---|---|---|---|
| |||
| 心绞痛频率 （攻击次数/周） | ñ | 281 | 277 |
| 意思 | 4.3 | 3.3 | |
| 中位数 | 2.4 | 2.2 | |
| 硝酸甘油的使用 （剂量/周） | ñ | 281 | 277 |
| 意思 | 3.6 | 2.7 | |
| 中位数 | 1.7 | 1.3 | |
性别
女性对心绞痛发作频率和运动耐力的影响比男性小得多。在CARISA中，在每天两次1000 mg的剂量水平下，女性的运动耐力测试（ETT）的改善约为男性的33％。在主要终点为心绞痛发作频率的ERICA中，女性每周心绞痛发作的平均减少量为0.3，男性为1.3。
种族
没有足够多的非高加索患者，无法按种族亚组分析疗效或安全性。
急性冠脉综合征缺乏益处
在一项大型（n = 6560）安慰剂对照试验（MERLIN-TIMI 36）中，患有急性冠脉综合征的患者未显示出预后评估的益处。然而，该研究在心律失常风险方面令人放心，因为雷诺嗪对室性心律失常的发生率较低[见临床药理学（12.2）] ，并且雷诺嗪和安慰剂之间的全因死亡风险没有差异（相对危险性，雷诺嗪：安慰剂0.99，95％置信区间上限为1.22）。
参考资料
MA Suckow等。抗缺血剂雷诺嗪可促进APC（min / +）小鼠肠道肿瘤的发展。癌症快报209（2004）：165-9。
供应/存储和处理方式
- 雷诺嗪缓释片500毫克，呈黄色或浅黄色胶囊膜衣片，一侧凹陷有“ S96”，另一侧凹陷。
- Ranolazine Extended-Release Tablets, 1000 mg are yellow or light yellow, oval film-coated tablets, debossed with “S95” on one side and blank on the other side.
Ranolazine extended-release tablets are available in:
| 强度 | NDC | |
|---|---|---|
| Bottle of 60 Tablets | 500毫克 | 48792-7893-1 |
| Bottle of 60 Tablets | 1000毫克 | 48792-7894-1 |
Store ranolazine extended-release tablets at 20° to 25°C (68° to 77°F), excursions permitted between 15° to 30°C (59° to 86°F) [see USP Controlled Room Temperature].
病人咨询信息
建议患者阅读FDA批准的患者标签（患者信息）。
Inform patients that ranolazine extended-release tablets will not abate an acute angina episode.
Strong CY3PA Inhibitors, CYP3A Inducers, Liver Cirrhosis
- Inform patients that ranolazine extended-release tablets should not be used with drugs that are strong CYP3A inhibitors (eg, ketoconazole, clarithromycin, nefazodone, ritonavir) [(see Contraindications (4), Drug Interactions (7.1)].
- Inform patients that ranolazine extended-release tablets should not be used with drugs that are inducers of CYP3A (eg, rifampin, rifabutin, rifapentine, barbiturates, carbamazepine, phenytoin, St. John's wort) [(see Contraindications (4), Drug Interactions (7.1)].
- Inform patients that ranolazine extended-release tablets should not be used in patients with liver cirrhosis [(see Contraindications (4), Use in Specific Populations (8.6)].
Moderate CYP3A Inhibitors, P-gp Inhibitors, Grapefruit Products
- Advise patients to inform their physician if they are receiving drugs that are moderate CYP3A inhibitors (eg, diltiazem, verapamil, erythromycin) [see Drug Interactions (7)].
- Advise patients to inform their physician if they are receiving drugs that are P-gp inhibitors (eg, cyclosporine) [see Drug Interactions (7)].
- Advise patients to limit grapefruit juice or grapefruit products when taking ranolazine extended-release tablets [see Drug Interactions (7)].
QT Interval Prolongation
- Inform patients that ranolazine extended-release tablets may produce changes in the electrocardiogram (QTc interval prolongation) [see Warnings and Precautions (5.1)].
- Advise patients to inform their physician of any personal or family history of QTc prolongation, congenital long QT syndrome, or if they are receiving drugs that prolong the QTc interval such as Class Ia (eg, quinidine) or Class III (eg, dofetilide, sotalol, amiodarone) antiarrhythmic agents, erythromycin, and certain antipsychotics (eg, thioridazine, ziprasidone) [see Warnings and Precautions (5.1)].
Use in Patients with Renal Impairment
Patients with severe renal impairment may be at risk of renal failure while on ranolazine extended-release tablets. Advise patients to inform their physician if they have impaired renal function before or while taking ranolazine extended-release tablets [see Warnings and Precautions (5.2)].
Dizziness, Fainting
- Inform patients that ranolazine extended-release tablets may cause dizziness and lightheadedness. Patients should know how they react to ranolazine extended-release tablets before they operate an automobile or machinery, or engage in activities requiring mental alertness or coordination [see Adverse Reactions (6.1)].
- Advise patients to contact their physician if they experience fainting spells while taking ranolazine extended-release tablets.
行政
- Instruct patients to swallow ranolazine extended-release tablets whole, with or without meals, and not to crush, break, or chew tablets. Inform patients that if a dose is missed, to take the usual dose at the next scheduled time. The next dose should not be doubled. Inform patients that doses of ranolazine extended-release tablets higher than 1000 mg twice daily should not be used [see Dosage and Administration (2)].
- Advise patients to inform their physician of any other medications taken concurrently with ranolazine extended-release tablets, including over-the-counter medications.
由制造： 
Sunshine Lake Pharma Co., Ltd.
Northern Industry Road 1#,
Song Shan Lake, DongGuan,
GuangDong Province, 523808,
PR China
制造用于： 
HEC Pharm USA Inc.
13200 Townsend Road
宾夕法尼亚州费城19154
Revised: November 2019
患者信息
Ranolazine (ra noe' la zeen)
Extended-Release Tablets
Dosing Strengths:
500 mg tablets
1000 mg tablets
Read this Patient Information before you start taking ranolazine extended-release tablets and each time you get a refill.可能有新的信息。 This information does not take the place of talking with your doctor about your medical condition or treatment.
What are ranolazine extended-release tablets?
Ranolazine extended-release tablets are prescription medicine used to treat angina that keeps coming back (chronic angina).
Ranolazine extended-release tablets may be used with other medicines that are used for heart problems and blood pressure control.
It is not known if ranolazine extended-release tablets are safe and effective in children.
Who should not take ranolazine extended-release tablets?
Do not take ranolazine extended-release tablets if:
- you take any of the following medicines:
- for fungus infection: ketoconazole (Nizoral ® ), itraconazole (Sporanox ® , Onmel™)
- for infection: clarithromycin (Biaxin ® )
- for depression: nefazodone
- for HIV: nelfinavir (Viracept ® ), ritonavir (Norvir ® ), lopinavir and ritonavir (Kaletra ® ), indinavir (Crixivan ® ), saquinavir (Invirase ® )
- for tuberculosis (TB): rifampin (Rifadin ® ), rifabutin (Mycobutin ® ), rifapentine (Priftin ® )
- for seizures: phenobarbital, phenytoin (Phenytek ® , Dilantin ® , Dilantin-125 ® ), carbamazepine (Tegretol ® )
- St. John's wort (Hypericum perforatum)
- you have scarring (cirrhosis) of your liver
What should I tell my doctor before taking ranolazine extended-release tablets?
Before you take ranolazine extended-release tablets, tell your doctor if you:
- have or have a family history of a heart problem, called 'QT prolongation' or 'long QT syndrome'.
- 有肝脏问题。
- 有肾脏问题。
- 正在怀孕或打算怀孕。 It is not known if ranolazine extended-release tablets will harm your unborn baby.
- are breast-feeding or plan to breast-feed. It is not known if ranolazine passes into your breast milk. You and your doctor should decide if you will breast-feed.
Tell your doctor about all the medicines you take , including all prescription and nonprescription medicines, vitamins, and herbal supplements. Ranolazine extended-release tablets may affect the way other medicines work and other medicines may affect how ranolazine extended-release tablets works.
Tell your doctor if you take medicines:
- for your heart
- for cholesterol
- for diabetes
- for infection
- for fungus
- for transplant
- for nausea and vomiting because of cancer treatments
- for mental problems
知道你吃的药。 Keep a list of them to show your doctor or pharmacist when you get a new medicine.
How should I take ranolazine extended-release tablets?
- Take ranolazine extended-release tablets exactly as your doctor tells you.
- Your doctor will tell you how much ranolazine extended-release tablets to take and when to take it.
- Do not change your dose unless your doctor tells you to.
- Tell your doctor if you still have symptoms of angina after starting ranolazine extended-release tablets.
- Take ranolazine extended-release tablets by mouth, with or without food.
- Swallow the ranolazine extended-release tablets whole. Do not crush, break, or chew ranolazine extended-release tablets before swallowing.
- If you miss a dose of ranolazine extended-release tablets, wait to take the next dose of ranolazine extended-release tablets at your regular time. Do not make up for the missed dose. Do not take more than 1 dose at a time.
- If you take too much ranolazine extended-release tablets, call your doctor, or go to the nearest emergency room right away.
What should I avoid while taking ranolazine extended-release tablets?
- Grapefruit and grapefruit juice. Limit products that have grapefruit in them. They can cause your blood levels of ranolazine extended-release tablets to increase.
- Ranolazine extended-release tablets can cause dizziness, lightheadedness, or fainting. If you have these symptoms, do not drive a car, use machinery, or do anything that needs you to be alert.
What are the possible side effects of ranolazine extended-release tablets?
Ranolazine extended-release tablets may cause serious side effects, including:
- changes in the electrical activity of your heart called QT prolongation. Your doctor may check the electrical activity of your heart with an ECG. Tell your doctor right away if you feel faint, lightheaded, or feel your heart beating irregularly or fast while taking ranolazine extended-release tablets. These may be symptoms related to QT prolongation.
- kidney failure in people who already have severe kidney problems. Your doctor may need to do tests to check how your kidneys are working.
The most common side effects of ranolazine extended-release tablets include:
- 头晕
- 头痛
- 便秘
- 恶心
Tell your doctor if you have any side effect that bothers you or does not go away.
These are not all the possible side effects of ranolazine extended-release tablets.详情请咨询医生或药剂师。
打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。
How should I store ranolazine extended-release tablets?
Store ranolazine extended-release tablets at 20° to 25°C (68° to 77°F), excursions permitted between 15° to 30°C (59° to 86°F) [see USP Controlled Room Temperature].
Keep ranolazine extended-release tablets and all medicines out of the reach of children.
General information about ranolazine extended-release tablets.
Medicines are sometimes prescribed for purposes other than those listed in the Patient Information. Do not use ranolazine extended-release tablets for a condition for which it was not prescribed. Do not give ranolazine extended-release tablets to other people, even if they have the same condition you have.可能会伤害他们。
The Patient Information summarizes the most important information about ranolazine extended-release tablets.如果您想了解更多信息，请咨询您的医生。 You can ask your pharmacist or doctor for information about ranolazine extended-release tablets that is written for health professionals.
For more information, call HEC Pharm USA Inc. at 1-267-348-3664.
What is chronic angina?
Chronic angina means pain or discomfort in the chest, jaw, shoulder, back, or arm that keeps coming back. There are other possible signs and symptoms of angina including shortness of breath. Angina usually comes on when you are active or under stress. Chronic angina is a symptom of a heart problem called coronary heart disease (CHD), also known as coronary artery disease (CAD). When you have CHD, the blood vessels in your heart become stiff and narrow. Oxygen-rich blood cannot reach your heart muscle easily. Angina comes on when too little oxygen reaches your heart muscle.
What are the ingredients in ranolazine extended-release tablets?
Active ingredient: ranolazine
Inactive ingredients:
hypromellose, magnesium stearate, methacrylic acid and ethyl acrylate copolymer, microcrystalline cellulose, polysorbate 80, sodium laurilsulfate and sodium hydroxide.
Tablet film-coat: hypromellose, Iron Oxide Yellow, lactose monohydrate, polyethylene glycol, titanium dioxide and triacetin.
该患者信息已获得美国食品和药物管理局的批准。
由制造： 
Sunshine Lake Pharma Co., Ltd.
Northern Industry Road 1#,
Song Shan Lake, DongGuan,
GuangDong Province, 523808,
PR China
制造用于： 
HEC Pharm USA Inc.
13200 Townsend Road
宾夕法尼亚州费城19154
Revised: July 2019
All trademarks referenced herein are the property of their respective owners.
PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 500 mg Tablet Bottle Label
NDC 48792-7893-1
60 tablets
Ranolazine Extended-Release Tablets
500 mg
Swallow ranolazine extended-release tablets whole;
do not crush, break, or chew.
PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 1000 mg Tablet Bottle Label
NDC 48792-7894-1
60 tablets
Ranolazine Extended-Release Tablets
1000 mg
Swallow ranolazine extended-release tablets whole;
do not crush, break, or chew.
| RANOLAZINE ranolazine tablet, film coated, extended release | ||||||||||||
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