Rapamune的适应症和用法

肾脏移植中器官排斥的预防

Rapamune（西罗莫司（Sirolimus））用于预防13岁或以上接受肾移植的患者的器官排斥。

对于具有低至中度免疫风险的患者，建议在环孢素和皮质类固醇激素的治疗​​方案中首先使用Rapamune。移植后2至4个月应停用环孢霉素[参见剂量和用法（2.2） ]。

在具有高免疫风险的患者中（定义为因免疫原因而失去了先前同种异体移植的黑人接受者和/或重复的肾移植接受者和/或具有高面板反应性抗体的患者[PRA； PRA峰值> 80％））建议在移植后的第一年将Rapamune与环孢霉素和皮质类固醇联合使用[参见剂量和用法（2.3） ，临床研究（14.3） ]。

肾移植的使用限制

对于在环孢素戒断前发生班夫3级急性排斥反应或血管排斥反应的患者，透析依赖性患者，血清肌酐> 4.5 mg / dL的患者，黑人患者，多器官移植患者，继发性患者，尚未研究过环孢素戒断移植或具有高水平面板反应性抗体的移植[参见临床研究（14.2） ]。

在患者的高免疫风险，雷帕霉素的安全性和有效性与环孢素和皮质类固醇尚未研究超过一年组合使用;因此，在移植后的前12个月后，应根据患者的临床状况考虑对免疫抑制方案进行任何调整[参见临床研究（14.3） ]。

在小儿患者中，尚未确定Rapamune的安全性和疗效在＜13岁的患者中或在小儿（＜18岁）被认为具有高免疫风险的肾移植患者中[见不良反应（6.5） ，临床研究（14.6） ） ]。

在肾移植患者中尚未确定从头开始使用不加环孢菌素的Rapamune的安全性和有效性[见警告和注意事项（5.12） ]。

尚未确定维持性肾移植患者从钙调神经磷酸酶抑制剂向Rapamune转换的安全性和有效性[参见临床研究（14.4） ]。

淋巴管平滑肌肌瘤病患者的治疗

Rapamune（西罗莫司）用于治疗淋巴管平滑肌肌瘤病（LAM）的患者。

Rapamune用法用量

Rapamune每天口服一次，不论是否与食物同服[见剂量和用法（2.5） ，临床药理学（12.3） ]。

片剂不得压碎，咀嚼或分裂。无法服用药片的患者应按处方开药并指导使用。

肾移植患者的一般剂量指导

Rapamune的初始剂量应在移植后尽快给药。建议在给予环孢素口服溶液（MODIFIED）和/或环孢素胶囊（MODIFIED）后4小时服用雷帕莫恩[见药物相互作用（7.2） ]。

基于非稳态西罗莫司浓度的频繁Rapamune剂量调整会导致剂量过量或剂量不足，因为西罗莫司的半衰期较长。调整Rapamune维持剂量后，患者应继续使用新的维持剂量至少7至14天，然后再通过浓度监测进一步调整剂量。在大多数患者中，剂量调整可以基于简单的比例：新的雷帕酰胺剂量=当前剂量×（目标浓度/当前浓度）。当有必要增加西罗莫司谷浓度时，除新的维持剂量外，还应考虑增加剂量：Rapamune负荷剂量= 3×（新的维持剂量-当前的维持剂量）。在任何一天施用的最大Rapamune剂量不应超过40 mg。如果由于增加了负荷剂量，估计每日剂量超过40 mg，则应在2天内施用负荷剂量。负荷剂量后至少3至4天应监测西罗莫司谷浓度。

临床上已证明2毫克（2毫克）的Rapamune口服溶液等效于2 mg的Rapamune片剂；因此，在此剂量下，这两种配方是可互换的。但是，尚不知道高剂量的Rapamune口服溶液是否在临床上等效于以毫克对毫克为基础的高剂量Rapamune片剂[参见临床药理学（12.3） ]。

低至中度免疫学风险的肾移植患者

Rapamune和环孢菌素联合治疗

对于从头开始的肾移植患者，建议在环孢素和皮质类固醇的治疗方案中首先使用Rapamune口服溶液和片剂。 Rapamune的负荷剂量应等于维持剂量的3倍，即每天2 mg的每日维持剂量之前应有6 mg的负荷剂量。应使用治疗药物监测来将西罗莫司药物浓度维持在目标范围内[参见剂量和用法（2.5） ]。

环孢霉素戒断后的鼠李糖

移植后2至4个月，应在4至8周内逐步停用环孢菌素，并应调整Rapamune的剂量，以使西罗莫司的全血谷浓度在目标范围内[参见剂量和用法（2.5） ]。因为环孢菌素抑制西罗莫司的代谢和转运，所以除非中断Rapamune剂量的增加，否则中断环孢菌素时西罗莫司的浓度可能会降低[参见临床药理学（12.3） ]。

肾移植患者具有高免疫学风险

对于具有高免疫学风险的患者，建议在移植后的头12个月内将Rapamune与环孢菌素和皮质类固醇联合使用[参见临床研究（14.3） ]。在最初的12个月内，尚未研究这种组合在高免疫风险患者中的安全性和有效性。因此，在移植后的前12个月后，应根据患者的临床状况考虑对免疫抑制方案进行任何调整。

对于接受Rapamune联合环孢菌素治疗的患者，Rapamune治疗应在移植后第1天开始，最高剂量为15 mg。从第2天开始，应给予5 mg /天的初始维持剂量。在第5至7天之间应达到谷值水平，然后应调整Rapamune的每日剂量[参见剂量和用法（2.5） ]。

分次剂量环孢霉素的起始剂量应高达7 mg / kg /天，随后应调整剂量以达到目标全血谷浓度[参见剂量和用法（2.5） ]。泼尼松的最低剂量应为每天5 mg。

可以使用抗体诱导疗法。

淋巴管平滑肌肌瘤病患者的剂量

对于淋巴管平滑肌肌瘤病患者，Rapamune的初始剂量应为2 mg / day。西罗莫司全血谷浓度应在10–20天内测量，并调整剂量以将浓度保持在5–15 ng / mL之间[参见剂量和用法（2.5） ]。

在大多数患者中，剂量调整可以基于简单的比例：新的雷帕酰胺剂量=当前剂量×（目标浓度/当前浓度）。由于西罗莫司的半衰期较长，因此频繁地基于非稳态西罗莫司浓度进行的Rapamune剂量调整可能导致用药过量或剂量不足。调整Rapamune维持剂量后，患者应继续使用新的维持剂量至少7至14天，然后再通过浓度监测进一步调整剂量。一旦达到稳定剂量，就应该至少每三个月执行一次治疗药物监测。

治疗药物监测

建议对所有患者进行西罗莫司谷浓度监测，尤其是对于那些可能具有药物代谢改变的患者，≥13岁且体重不足40 kg的患者，肝功能不全的患者，如果改变雷帕莫恩剂型，以及同时给予强效CYP3A4诱导剂和抑制剂[见药物相互作用（7） ]。

药物治疗监测不应成为调整Rapamune治疗的唯一依据。应仔细注意临床体征/症状，组织活检结果和实验室参数。

当与环孢霉素联用时，西罗莫司谷浓度应保持在目标范围内[见临床研究（14） ，临床药理学（12.3） ]。在具有低至中度免疫风险的移植患者中停用环孢霉素后，西罗莫司低谷的目标浓度应在移植后的第一年为16至24 ng / mL。此后，西罗莫司的目标浓度应为12至20 ng / mL。

以上推荐的西罗莫司的24小时谷浓度范围是基于色谱方法的。目前在临床实践中，西罗莫司全血浓度正在通过色谱法和免疫测定法进行测量。由于测量的西罗莫司全血浓度取决于所用测定的类型，因此通过这些不同方法获得的浓度不可互换[见警告和注意事项（5.17） ，临床药理学（12.3） ]。应根据用于确定西罗莫司谷浓度的分析方法，将目标范围调整至目标范围。由于结果取决于化验和实验室，并且结果可能随时间变化，因此必须在详细了解所用位点特异性化验的情况下对目标治疗范围进行调整。因此，应与进行测定的实验室保持沟通。 2000年4月，《临床治疗学》第22卷，补编B中包含对不同测定方法的讨论[参见参考文献（15） ]。

体重低的患者

≥13岁且体重不足40 kg的患者的初始剂量应根据体表面积调整为1 mg / m 2 /天。加载剂量应为3 mg / m 2 。

肝功能不全患者

对于轻度或中度肝功能不全的患者，建议将Rapamune的维持剂量降低约三分之一，对重度肝功能不全的患者，应将其维持剂量降低约一半。不必修改Rapamune的剂量[请参见“在特定人群中使用（8.6） ，临床药理学（12.3） ”）。

肾功能不全的患者

肾功能不全的患者无需调整剂量[见在特定人群中使用（8.7） ]。

Rapamune口服溶液的稀释和给药说明

应使用琥珀色的口服剂量注射器从瓶中取出规定量的Rapamune口服溶液。仅将注射器中正确量的Rapamune倒入装有至少两（2）盎司（1/4杯，60 mL）的水或橙汁的玻璃或塑料容器中。不得使用其他液体（包括葡萄柚汁）进行稀释[参见药物相互作用（7.3） ，临床药理学（12.3） ]。剧烈搅拌并立即饮用。再往容器中倒入另一杯水（至少四（4）盎司（1/2杯，120毫升）]水或橙汁，剧烈搅拌，然后立即饮用。

Rapamune口服溶液含有聚山梨酯80，已知其可增加从聚氯乙烯（PVC）中提取邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）的速率。在Rapamune口服溶液的制备和给药过程中应考虑到这一点。务必严格遵守这些建议。

剂型和优势

Rapamune口服液

• 每60 mL琥珀色玻璃瓶装60毫克。

Rapamune片

• 0.5毫克棕褐色三角形片剂，一侧标有“ Rapamune 0.5 mg”。
• 1毫克白色三角形的片剂，一侧标有“ Rapamune 1 mg”。
• 2毫克，黄色至米黄色三角形药片，一侧标有“ Rapamune 2毫克”。

禁忌症

Rapamune对Rapamune过敏的患者禁用[见警告和注意事项（5.4） ]。

警告和注意事项

易感性增加和淋巴瘤的可能发展

免疫抑制可能导致对感染的敏感性增加以及淋巴瘤和其他恶性肿瘤，尤其是皮肤的恶性发展。在研究1和2中观察到的淋巴瘤/淋巴增生性疾病的发生率分别为0.7-3.2％（接受雷帕明治疗的患者）和0.6-0.8％（硫唑嘌呤和安慰剂对照）[参见不良反应（6.1）和（6.2） ]。免疫系统的过度抑制也会增加感染的易感性，包括机会性感染，例如结核，致命性感染和败血症。只有在免疫抑制治疗和器官移植患者管理方面有经验的医生才应使用Rapamune预防肾移植患者的器官排斥反应。接受药物治疗的患者应在配备有足够实验室和支持性医疗资源的设施中进行管理。负责维持治疗的医师应具有患者随访所需要的完整信息。

肝移植–死亡率过高，移植物丢失和肝动脉血栓形成

Rapamune作为免疫抑制疗法在肝移植患者中的安全性和疗效尚未确定；因此，不建议这样使用。 Rapamune的使用已与肝移植后患者的不良结局相关，包括过度死亡，移植物丢失和肝动脉血栓形成（HAT）。

在一项从头肝脏移植患者的研究中，将雷帕酰胺与他克莫司联合使用会增加死亡率和移植物损失（联合使用22％的患者比单独使用他克莫司的患者有9％）。这些患者中有许多在死亡时或死亡时都有感染的迹象。

在这项和另一项针对从头肝移植患者的研究中，将Rapamune与环孢菌素或他克莫司联合使用会增加HAT（联合治疗组7％，对照组为2％）。 HAT的大多数病例发生在移植后30天内，大多数导致移植物丢失或死亡。

在一项对稳定的肝移植患者进行肝移植后6–144个月并接受基于CNI方案的临床研究中，与继续接受Rapamune方案的组相比，观察到死亡人数增加了。一种基于CNI的方案，尽管差异无统计学意义（3.8％对1.4％）[参见临床研究（14.5） ]。

肺移植–支气管吻合口裂开

据报道，当雷帕酰胺被用作免疫抑制方案的一部分时，从头肺移植患者的支气管吻合口裂病例最为致命。

Rapamune作为免疫抑制疗法在肺移植患者中的安全性和有效性尚未确立；因此，不建议这样使用。

过敏反应

超敏反应，包括过敏性/类过敏反应，血管性水肿，剥脱性皮炎和超敏性血管炎，均与Rapamune的给药有关[见不良反应（6.7） ]。

血管性水肿

Rapamune与血管性水肿的发生有关。 Rapamune与其他已知会引起血管性水肿的药物（例如血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂）同时使用可能会增加发生血管性水肿的风险。西罗莫司水平升高（有/无伴随的ACE抑制剂）也可能增强血管性水肿[参见药物相互作用（7.2） ]。在某些情况下，Rapamune停用或剂量减少后，血管性水肿消失。

液体积聚和伤口愈合受损

有报道称接受Rapamune的患者伤口愈合受损或延迟，包括淋巴膨出和伤口裂开[见不良反应（6.1） ]。雷帕霉素（mTOR）抑制剂（如西罗莫司）的哺乳动物靶标已在体外显示出抑制某些生长因子的产生，这些生长因子可能影响血管生成，成纤维细胞增殖和血管通透性。 Lypphocele是一种已知的肾移植手术并发症，在Rapamune治疗的患者中以剂量相关的方式发生的频率更高[见不良反应（6.1） ]。应考虑采取适当措施以最大程度地减少此类并发症。根据医学文献的数据，体重指数（BMI）大于30 kg / m 2的患者可能会出现伤口异常愈合的风险增加。

也有报告称接受Rapamune的患者出现积液，包括周围水肿，淋巴水肿，胸腔积液，腹水和心包积液（包括需要对儿童和成人进行血液动力学显着积液和填塞的填塞）。

高脂血症

在研究1和研究2中，与硫唑嘌呤或安慰剂对照相比，用雷帕酰胺治疗的患者需要治疗的血清胆固醇和甘油三酯升高更为频繁[见不良反应（6.1） ]。与安慰剂对照组相比，接受Rapamune治疗的患者高胆固醇血症（43–46％）和/或高甘油三酯血症（45–57％）的发生率有所增加。开始建立包括Rapamune在内的免疫抑制方案之前，高脂血症患者应仔细考虑其风险/获益。

任何接受Rapamune治疗的患者均应进行高脂血症监测。如果发现，应按照《美国国家胆固醇教育计划》指南的规定，采取饮食，运动和降脂药等干预措施。

在接受Rapamune加环孢霉素或Rapamune停药后接受Rapamune的患者的临床试验中，多达90％的患者需要通过抗脂质疗法（例如他汀类药物，贝特类药物）治疗高脂血症和高胆固醇血症。尽管进行了抗脂质治疗，但仍有高达50％的患者的空腹血清胆固醇水平> 240 mg / dL，甘油三酸酯高于建议的目标水平。 Rapamune和HMG-CoA还原酶抑制剂的并用导致不良反应，如CPK升高（3％），肌痛（6.7％）和横纹肌溶解（<1％）。在这些试验中，患者人数太少，随访时间太短，无法评估Rapamune对心血管死亡率的长期影响。

在有或没有环孢菌素的雷帕莫恩治疗期间，应监测患者血脂升高，并应监测服用HMG-CoA还原酶抑制剂和/或贝特类药物的患者横纹肌溶解的可能发展和其他不良反应，如相应标签中所述。这些代理商。

肾功能下降

Rapamune与环孢菌素并用时应密切监测肾功能，因为长期联合使用与肾功能恶化有关。与环孢素和安慰剂或硫唑嘌呤对照治疗的患者相比，环孢素和Rapamune治疗的患者血清肌酐水平较高，肾小球滤过率较低（研究1和2）。在这些研究中，与对照疗法相比，接受Rapamune和环孢霉素治疗的患者肾功能下降的速度更大。

对于血清肌酐水平升高或升高的患者，应考虑适当调整免疫抑制方案，包括中断雷帕莫恩和/或环孢霉素的治疗。在具有低至中度免疫风险的患者中，仅在个体患者获益大于联合使用风险的情况下，才应考虑在移植后4个月内继续使用环孢素联合治疗。当使用已知对肾脏功能有有害作用的药物（如氨基糖苷类和两性霉素B）时，应谨慎行事。

对于移植物功能延迟的患者，Rapamune可能会延迟肾功能的恢复。

蛋白尿

建议定期定量监测尿蛋白排泄。在一项评估维持性肾移植患者在移植后6–120个月从钙调神经磷酸酶（CNI）转化为Rapamune的研究中，与CNI持续治疗相比，通常在转化为Rapamune后6至24个月观察到尿蛋白排泄增加[参见临床研究（14.4） ，不良反应（6.4） ]。 Rapamune转化前尿蛋白排泄量最大的患者是那些在转化后蛋白质排泄量增加最多的患者。据报道，Rapamune转化组患者中有2.2％出现新的发作性肾病（肾病综合征），这是治疗紧急反应，而CNI持续治疗组中只有0.4％。 Rapamune转换组患者的肾病范围蛋白尿（定义为尿蛋白与肌酐之比> 3.5）也据报道为9.2％，而CNI持续治疗组为3.7％。在某些患者中，在Rapamune停用后，个别患者观察到尿蛋白排泄程度降低。在维持性肾移植患者中，从钙调神经磷酸酶抑制剂向Rapamune转换的安全性和有效性尚未确定。

潜在的病毒感染

免疫抑制的患者发生机会性感染的风险增加，包括潜在病毒感染的激活。这些包括与BK病毒相关的肾病，这种病在接受免疫抑制剂（包括Rapamune）的肾移植患者中观察到。这种感染可能与严重的预后相关，包括肾功能恶化和肾移植物丢失[见不良反应（6.7） ]。病人监护可能有助于发现有BK病毒相关肾病风险的病人。对于出现BK病毒相关肾病证据的患者，应考虑减少免疫抑制。

据报道，接受免疫抑制剂（包括Rapamune）治疗的患者进行性多灶性白质脑病（PML）病例有时致命。 PML通常表现为偏瘫，冷漠，困惑，认知缺陷和共济失调。 PML的危险因素包括免疫抑制剂治疗和免疫功能受损。对于免疫抑制的患者，医师应在报告神经系统症状的患者的鉴别诊断中考虑PML，并应考虑与神经科医生进行临床咨询。应考虑减少罹患PML的患者的免疫抑制量。在移植患者中，医生还应考虑免疫抑制降低对移植物造成的风险。

间质性肺疾病/非感染性肺炎

间质性肺疾病[ILD]（包括肺炎，闭塞性细支气管炎组织性肺炎[BOOP]和肺纤维化）的病例在接受免疫抑制方案（包括Rapamune）的患者中发生了一些致命的，没有确定的传染病因。在某些情况下，ILD被报告为继发性肺动脉高压（包括肺动脉高压[PAH]）。在某些情况下，中断或减少Rapamune的剂量会缓解ILD。随着西罗莫司谷浓度的增加，风险可能会增加[见不良反应（6.7） ]。

无需环孢素的从头使用

尚无肾移植患者重新使用Rapamune而不使用环孢霉素的安全性和有效性。在一项多中心临床研究中，接受Rapamune，霉酚酸酯（MMF），类固醇和IL-2受体拮抗剂治疗的从头移植肾患者比接受环孢霉素，MMF，类固醇和IL-2受体拮抗剂。从头开始使用不加环孢菌素的Rapamune，在改善肾功能方面的益处在治疗组中并不明显。在另一项临床试验的类似治疗组中也观察到了这些发现。

钙调神经磷酸酶抑制剂引起的溶血性尿毒症综合征/血栓性血小板减少性紫癜/血栓性微血管病的风险增加

Rapamune与钙调神经磷酸酶抑制剂的并用可能会增加钙调神经磷酸酶抑制剂引起的溶血性尿毒症综合征/血栓性血小板减少性紫癜/血栓性微血管病（HUS / TTP / TMA）的风险[见不良反应（6.7） ]。

抗菌预防

在未接受抗菌药物预防的移植患者中，已有卡氏肺孢子虫肺炎的报道。因此，移植后1年内应预防卡氏肺孢子虫肺炎的抗菌药物预防。

建议在移植后3个月内预防巨细胞病毒（CMV），特别是对于CMV疾病风险较高的患者。

胚胎-胎儿毒性

根据动物研究和作用机理[请参见临床药理学（12.1） ]，若对孕妇服用拉帕莫尼，可能会对胎儿造成伤害。在动物研究中，西罗莫司在器官形成期间的孕产期暴露剂量等于或小于建议的最低起始剂量的人类暴露剂量时，会引起胚胎-胎儿毒性。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。建议有生殖潜力的女性患者避免怀孕，并在使用Rapamune时和结束治疗后的12周内使用高效避孕药[请参见在特定人群中使用（8.1） ] 。

男性不育

可以观察到无精症或少精症[见不良反应（6.2） ，非临床毒理学（13.1） ] 。 Rapamune是一种抗增殖药，会影响生殖细胞等快速分裂的细胞。

色谱法和免疫测定法之间报告了不同的西罗莫司谷浓度

目前在临床实践中，西罗莫司的全血浓度正在通过各种色谱和免疫测定方法进行测量。来自不同测定的患者样品浓度值可能无法互换[参见剂量和用法（2.5） ]。

皮肤癌事件

接受免疫抑制治疗的患者患皮肤癌的风险增加。暴露于阳光和紫外线（UV）光应该由穿着防护服，使用具有高保护因子防晒广谱限于[见不良反应（6.1 ， 6.2 ， 6.7） ]。

免疫接种

Rapamune治疗期间应避免使用活疫苗；活疫苗可能包括但不限于以下疫苗：麻疹，腮腺炎，风疹，口服脊髓灰质炎，卡介苗，黄热病，水痘和TY21a伤寒。免疫抑制剂可能会影响对疫苗的反应。因此，在用Rapamune治疗期间，疫苗接种可能不太有效。

与CYP3A4和/或P-gp的强抑制剂和诱导剂的相互作用

避免将Rapamune与CYP3A4和/或P-gp的强抑制剂（例如酮康唑，伏立康唑，伊曲康唑，红霉素，替利霉素，克拉霉素）或CYP3A4和/或P-gp的强诱导剂（如利福平或利福平）同时使用[参见药物相互作用（7.2） ]。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下不良反应。

• 对感染，淋巴瘤和恶性肿瘤的敏感性增加[见盒装警告，警告和注意事项（5.1） ]
• 肝移植患者的死亡率过高，移植物丢失和肝动脉血栓形成[请参阅带框警告，警告和注意事项（5.2） ]
• 肺移植患者的支气管吻合口裂[见盒装警告，警告和注意事项（5.3） ]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 剥脱性皮炎[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 血管性水肿[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 体液积聚和伤口愈合受损[参见警告和注意事项（5.6） ]
• 高甘油三酯血症，高胆固醇血症[请参阅警告和注意事项（5.7） ]
• 长期联合使用环孢素和雷帕酰胺治疗后肾功能下降[参见警告和注意事项（5.8） ]
• 蛋白尿[请参阅警告和注意事项（5.9） ]
• 间质性肺疾病[见警告和注意事项（5.11） ]
• 钙调神经磷酸酶抑制剂诱导的HUS / TTP / TMA风险增加[见警告和注意事项（5.13） ]
• 胚胎胎儿毒性[请参阅警告和注意事项（5.15） ]
• 男性不育[见警告和注意事项（5.16） ]

在肾移植受者的预防器官排斥反应的临床研究中，Rapamune最常见（≥30％）的不良反应是：周围水肿，高甘油三酯血症，高血压，高胆固醇血症，肌酐升高，便秘，腹痛，腹泻，头痛，发烧，尿路感染，贫血，恶心，关节痛，疼痛和血小板减少症。

在Rapamune治疗LAM的临床研究中观察到的最常见的不良反应（≥20％）是：口腔炎，腹泻，腹痛，恶心，鼻咽炎，痤疮，胸痛，外周水肿，上呼吸道感染，头痛，头晕，肌痛和高胆固醇血症。

在肾移植排斥反应预防的临床试验中，以下不良反应导致停药率> 5％：肌酐升高，高甘油三酯血症和TTP。在患有LAM的患者中，有11％的受试者由于不良反应而中止，没有单一不良反应导致多于一名接受Rapamune治疗的患者中止。

肾脏移植后预防器官排斥的临床研究经验

在两项随机，双盲，多中心，对照试验中评估了Rapamune口服溶液预防肾移植后器官排斥的安全性和有效性[参见临床研究（14.1） ]。两项研究的安全性相似。

随机，双盲，多中心，安慰剂对照试验（研究2）中的不良反应发生率，其中219名肾移植患者接受Rapamune口服溶液2 mg /天，208例接受Rapamune口服溶液5 mg /天，124下表1列出了接受的安慰剂。研究人群的平均年龄为46岁（范围为15到71岁），男性分布为67％，按种族划分的组成为：白人（78％），黑人（11％），亚洲人（3％），西班牙裔（2％），其他（5％）。所有患者均接受环孢霉素和糖皮质激素治疗。下表中的数据（移植后≥12个月）显示了至少一个Rapamune治疗组中发生的不良反应，发生率≥20％。

片剂的安全性与口服溶液制剂的安全性没有差异[参见临床研究（14.1） ]。

通常，与Rapamune给药相关的不良反应取决于剂量/浓度。尽管显示每日维持剂量为5 mg，负载剂量为15 mg是安全有效的，但对于肾移植患者而言，没有确立超过2 mg剂量的疗效优势。每天接受2毫克Rapamune口服溶液的患者比每天接受5 mg Rapamune口服溶液的患者表现出更好的安全性。

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将一种药物的一项临床试验中观察到的不良反应率与同一药物或另一种药物的临床试验中的发生率直接进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

下列不良反应的报道频率较低（≥3％，但<20％）

• 整个身体–败血症，淋巴膨出，带状疱疹，单纯疱疹。
• 心血管–静脉血栓栓塞（包括肺栓塞，深静脉血栓形成），心动过速。
• 消化系统–口腔炎。
• 血液和淋巴系统–血栓性血小板减少性紫癜/溶血性尿毒症综合征（TTP / HUS），白细胞减少症。
• 代谢/营养-异常愈合，乳酸脱氢酶（LDH）增加，低血钾，糖尿病。
• 肌肉骨骼系统–骨坏死。
• 呼吸系统–肺炎，鼻st。
• 皮肤–黑色素瘤，鳞状细胞癌，基底细胞癌。
• 泌尿生殖系统–肾盂肾炎，长期联合使用环孢素与Rapamune的肾功能下降（肌酐升高）[见警告和注意事项（5.8） ]，卵巢囊肿，月经失调（包括闭经和月经过多）。

Less frequently (<3%) occurring adverse reactions included: lymphoma/post-transplant lymphoproliferative disorder, mycobacterial infections (including M. tuberculosis ), pancreatitis, cytomegalovirus (CMV), and Epstein-Barr virus.

Increased Serum Cholesterol and Triglycerides

The use of Rapamune in renal transplant patients was associated with increased serum cholesterol and triglycerides that may require treatment.

In Studies 1 and 2, in de novo renal transplant patients who began the study with fasting, total serum cholesterol <200 mg/dL or fasting, total serum triglycerides <200 mg/dL, there was an increased incidence of hypercholesterolemia (fasting serum cholesterol >240 mg/dL) or hypertriglyceridemia (fasting serum triglycerides >500 mg/dL), respectively, in patients receiving both Rapamune 2 mg and Rapamune 5 mg compared with azathioprine and placebo controls.

Treatment of new-onset hypercholesterolemia with lipid-lowering agents was required in 42–52% of patients enrolled in the Rapamune arms of Studies 1 and 2 compared with 16% of patients in the placebo arm and 22% of patients in the azathioprine arm. In other Rapamune renal transplant studies, up to 90% of patients required treatment for hyperlipidemia and hypercholesterolemia with anti-lipid therapy (eg, statins, fibrates). Despite anti-lipid management, up to 50% of patients had fasting serum cholesterol levels >240 mg/dL and triglycerides above recommended target levels [ see Warnings and Precautions (5.7) ].

Abnormal Healing

Abnormal healing events following transplant surgery include fascial dehiscence, incisional hernia, and anastomosis disruption (eg, wound, vascular, airway, ureteral, biliary).

恶性肿瘤

Table 2 below summarizes the incidence of malignancies in the two controlled trials (Studies 1 and 2) for the prevention of acute rejection [ see Clinical Studies (14.1) ].

At 24 months (Study 1) and 36 months (Study 2) post-transplant, there were no significant differences among treatment groups.

Rapamune Following Cyclosporine Withdrawal

The incidence of adverse reactions was determined through 36 months in a randomized, multicenter, controlled trial (Study 3) in which 215 renal transplant patients received Rapamune as a maintenance regimen following cyclosporine withdrawal, and 215 patients received Rapamune with cyclosporine therapy [ see Clinical Studies (14.2) ]. All patients were treated with corticosteroids. The safety profile prior to randomization (start of cyclosporine withdrawal) was similar to that of the 2 mg Rapamune groups in Studies 1 and 2.

Following randomization (at 3 months), patients who had cyclosporine eliminated from their therapy experienced higher incidences of the following adverse reactions: abnormal liver function tests (including increased AST/SGOT and increased ALT/SGPT), hypokalemia, thrombocytopenia, and abnormal healing. Conversely, the incidence of the following adverse events was higher in patients who remained on cyclosporine than those who had cyclosporine withdrawn from therapy: hypertension, cyclosporine toxicity, increased creatinine, abnormal kidney function, toxic nephropathy, edema, hyperkalemia, hyperuricemia, and gum hyperplasia. Mean systolic and diastolic blood pressure improved significantly following cyclosporine withdrawal.

恶性肿瘤

The incidence of malignancies in Study 3 [ see Clinical Studies (14.2) ] is presented in Table 3.

In Study 3, the incidence of lymphoma/lymphoproliferative disease was similar in all treatment groups. The overall incidence of malignancy was higher in patients receiving Rapamune plus cyclosporine compared with patients who had cyclosporine withdrawn. Conclusions regarding these differences in the incidence of malignancy could not be made because Study 3 was not designed to consider malignancy risk factors or systematically screen subjects for malignancy. In addition, more patients in the Rapamune with cyclosporine group had a pre-transplantation history of skin carcinoma.

High-Immunologic Risk Renal Transplant Patients

Safety was assessed in 224 patients who received at least one dose of sirolimus with cyclosporine [ see Clinical Studies (14.3) ]. Overall, the incidence and nature of adverse reactions was similar to those seen in previous combination studies with Rapamune. The incidence of malignancy was 1.3% at 12 months.

Conversion from Calcineurin Inhibitors to Rapamune in Maintenance Renal Transplant Population

The safety and efficacy of conversion from calcineurin inhibitors to Rapamune in maintenance renal transplant population have not been established [ see Clinical Studies (14.4) ]. In a study evaluating the safety and efficacy of conversion from calcineurin inhibitors to Rapamune (initial target sirolimus concentrations of 12–20 ng/mL, and then 8–20 ng/mL, by chromatographic assay) in maintenance renal transplant patients, enrollment was stopped in the subset of patients (n = 87) with a baseline glomerular filtration rate of less than 40 mL/min. There was a higher rate of serious adverse events, including pneumonia, acute rejection, graft loss and death, in this stratum of the Rapamune treatment arm.

The subset of patients with a baseline glomerular filtration rate of less than 40 mL/min had 2 years of follow-up after randomization. In this population, the rate of pneumonia was 25.9% (15/58) versus 13.8% (4/29), graft loss (excluding death with functioning graft loss) was 22.4% (13/58) versus 31.0% (9/29), and death was 15.5% (9/58) versus 3.4% (1/29) in the sirolimus conversion group and CNI continuation group, respectively.

In the subset of patients with a baseline glomerular filtration rate of greater than 40 mL/min, there was no benefit associated with conversion with regard to improvement in renal function and a greater incidence of proteinuria in the Rapamune conversion arm.

Overall in this study, a 5-fold increase in the reports of tuberculosis among sirolimus 2.0% (11/551) and comparator 0.4% (1/273) treatment groups was observed with 2:1 randomization scheme.

In a second study evaluating the safety and efficacy of conversion from tacrolimus to Rapamune 3 to 5 months post-kidney transplant, a higher rate of adverse events, discontinuations due to adverse events, acute rejection, and new onset diabetes mellitus was observed following conversion to Rapamune. There was also no benefit with respect to renal function and a greater incidence of proteinuria was observed after conversion to sirolimus [(see Clinical Studies (14.4) ] .

Pediatric Renal Transplant Patients

Safety was assessed in a controlled clinical trial in pediatric (<18 years of age) renal transplant patients considered at high-immunologic risk, defined as a history of one or more acute allograft rejection episodes and/or the presence of chronic allograft nephropathy on a renal biopsy [ see Clinical Studies (14.6) ]. The use of Rapamune in combination with calcineurin inhibitors and corticosteroids was associated with a higher incidence of deterioration of renal function (creatinine increased) compared to calcineurin inhibitor-based therapy, serum lipid abnormalities (including, but not limited to, increased serum triglycerides and cholesterol), and urinary tract infections.

Patients with Lymphangioleiomyomatosis

Safety was assessed in a controlled trial involving 89 patients with lymphangioleiomyomatosis, 46 of whom were treated with Rapamune [ see Clinical Studies (14.7) ]. The adverse drug reactions observed in this trial were consistent with the known safety profile for renal transplant patients receiving Rapamune, with the addition of weight decreased which was reported at a greater incidence with Rapamune when compared to placebo. Adverse reactions occurring at a frequency of ≥20% in the Rapa