Aerospan

Aerospan的适应症和用法

Aerospan吸入气雾剂可作为6岁及以上的成人和儿童患者的哮喘的预防性治疗方法。

重要使用限制

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Aerospan不适用于缓解急性支气管痉挛。

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小于6岁的儿童不建议使用Aerospan。

Aerospan剂量和给药

行政资讯

对于6岁及以上的患者，应通过口服途径吸入Aerospan。每次吸入前要摇匀。吸入后，患者应用水漱口而不吞咽，以帮助减少口咽念珠菌病的风险。

应指导患者正确使用吸入器。 Aerospan包含一个内置垫片。请勿与任何外部垫片或保持室设备一起使用。指示患者准备使用吸入器，方法是将内置的紫色促动器从灰色垫片中拉出，并在使用前扣成“ L”形。小儿患者应在成人监护下使用Aerospan。

推荐用量

起始剂量基于先前的哮喘治疗和疾病严重程度，包括考虑患者当前对哮喘症状的控制以及将来加重的风险。对于未吸入皮质类固醇的12岁及以上患者，建议的起始剂量为每天两次两次，间隔约12小时，每天160 mcg。对于其他患者，以及治疗2周后对Aerospan 160 mcg没有充分反应的患者，增加剂量可能会提供额外的哮喘控制。推荐的最大剂量是每天两次320 mcg。

起始剂量基于先前的哮喘治疗和疾病严重程度，包括考虑患者当前对哮喘症状的控制以及将来加重的风险。对于未吸入皮质类固醇的6至11岁患者，建议的起始剂量为每天80 mcg，每天两次，相隔约12小时。对于其他患者，以及治疗2周后对Aerospan 80 mcg不能充分缓解的患者，增加剂量可能会提供额外的哮喘控制。 6至11岁患者的最大推荐剂量为每天两次160 mcg。

如果在两次剂量之间出现症状，应使用吸入的短效β2-激动剂立即缓解。

口服糖皮质激素的症状缓解的发作和程度通常在开始治疗后的2-4周内显而易见，并且因患者而异。 Aerospan的临床研究未评估改善哮喘控制的时间。

如果应考虑使用Aerospan的剂量方案和其他治疗选择，例如增加Aerospan的剂量，开始吸入皮质类固醇和长效β2-激动剂（LABA）组合产品或开始口服口服皮质类固醇。

达到哮喘稳定性后，滴定至最低有效剂量以减少副作用的可能性。

剂型和优势

吸入气雾剂：带有内置隔板的加压定量吸入器，可输送60或120定量80 mcg剂量。

禁忌症

Aerospan在以下情况下禁忌使用：

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需要加强治疗的状态性哮喘或哮喘其他急性发作的主要治疗。

警告和注意事项

局部感染

在氟尼尼松的临床研究中，白色念珠菌或黑曲霉的局部感染发生在口腔和咽部，偶尔在喉部。如果口咽念珠菌病发展，在继续进行Aerospan治疗的同时进行适当的局部或全身（即口服）抗真菌治疗，但有时Aerospan的治疗可能需要在医疗监督下暂时中断。建议吸入后漱口。 [参见不良反应（6.1） ] 。

急性哮喘发作

Aerospan不是支气管扩张药，也不能用于快速缓解支气管痉挛。指导患者在Aerospan治疗过程中发生对支气管扩张药无反应的哮喘发作时，应立即联系医生。在这种情况下，患者可能需要全身性激素治疗。

免疫抑制

使用抑制免疫系统药物的患者比健康个体更容易感染。例如，在非免疫性儿童或成年人中使用糖皮质激素会使水痘和麻疹的病程更为严重甚至致命。对于没有这些疾病或未进行适当免疫的儿童或成人，应特别注意避免接触。皮质类固醇给药的剂量，途径和持续时间如何影响发生传播性感染的风险尚不清楚。还不清楚潜在疾病和先前使用皮质类固醇激素对风险的影响。如果患者暴露于水痘，则可能需要预防使用水痘带状疱疹免疫球蛋白（VZIG）。如果患者暴露于麻疹，则可能需要使用合并的肌内免疫球蛋白（IG）进行预防。 （有关完整的VZIG和IG处方信息，请参阅相应的包装插页。）如果出现水痘，可以考虑使用抗病毒药进行治疗。

由于可能会使感染恶化，因此，对于未经治疗的活动或静止性呼吸道结核感染患者，应谨慎使用吸入的糖皮质激素。未经治疗的全身性真菌，细菌，寄生虫或病毒感染；或单纯眼疱疹。

从全身糖皮质激素转移

从全身活动性皮质类固醇转移至Aerospan的患者需要特别护理，因为哮喘患者在从全身性皮质类固醇转移至全身性较弱的吸入性皮质类固醇期间和之后发生了肾上腺功能不全导致的死亡。从全身性皮质类固醇戒断后，需要数月的时间恢复下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）功能。

以前每天接受泼尼松（或同等剂量）20 mg或更多的患者可能是最易感的患者，特别是当其全身性皮质类固醇几乎完全撤出时。在抑制HPA的这段时间内，患者可能会遭受创伤，手术或感染（尤其是肠胃炎）或其他与严重电解质损失有关的疾病，表现出肾上腺功能不全的症状和体征。尽管Aerospan可以控制这些发作期间的哮喘症状，但在推荐剂量下，其全身供应量少于生理量的糖皮质激素（皮质醇），并且不提供应对这些紧急情况所必需的盐皮质激素活性。

在压力或严重的哮喘发作期间，应指示已退出全身性皮质类固醇的患者立即恢复全身性类固醇，并联系其医生进行进一步指导。指示这些患者携带警告卡，表明他们在压力或严重的哮喘发作期间可能需要补充全身性类固醇。

断奶需要口服皮质类固醇的患者，在转入Aerospan后缓慢地从全身性皮质类固醇使用。泼尼松的减少可通过每周将每日泼尼松的剂量每周减少2.5 mg /天来实现[见剂量和用法（2） ] 。停用皮质类固醇激素期间，应仔细监测肺功能（一秒钟用力的呼气量[FEV 1 ]或早晨呼气峰值流速[AM PEF]），使用β-激动剂和哮喘症状。除了监测哮喘的体征和症状外，还应观察患者的肾上腺功能不全的体征和症状，例如疲劳，疲倦，虚弱，恶心和呕吐以及低血压。

将患者从全身性皮质类固醇疗法转移到Aerospan可能会掩盖以前被全身性皮质类固醇疗法抑制的过敏性疾病，例如鼻炎，结膜炎，湿疹，关节炎和嗜酸性疾病。

从口服糖皮质激素戒断期间，尽管维持或什至改善了呼吸功能，一些患者仍可能会出现全身性活动性糖皮质激素戒断的症状，例如关节或肌肉疼痛，疲倦和沮丧。

皮质亢进和肾上腺抑制

在有反应的患者中，与治疗等效的泼尼松口服剂量相比，氟尼尼松可以控制哮喘症状，对HPA轴功能的抑制作用较小。由于氟尼泊固被吸收到循环系统中并具有全身活性，因此只有在不超过推荐剂量且将各个患者滴定至最低有效剂量时，才能预期Aerospan在最小化或预防HPA轴功能障碍方面的有益作用。由于存在对皮质醇产生影响的个体敏感性，因此医师在开处方Aerospan时应考虑这些信息。

由于吸入的糖皮质激素可能会全身吸收，因此请仔细观察接受Aerospan治疗的患者是否有全身糖皮质激素作用的证据。对于肾上腺反应不足的证据，应在手术后或紧张期间特别注意观察患者。

少数患者可能会出现全身性皮质类固醇激素的作用，例如皮质激素过多和肾上腺抑制，特别是在较高剂量下。如果发生此类变化，请按照控制哮喘症状和逐渐减少全身性皮质类固醇的公认程序，缓慢降低Aerospan剂量。

降低骨矿物质密度

长期服用含有吸入性皮质类固醇（包括氟尼松）的产品，已观察到骨矿物质密度（BMD）下降。关于长期结果，BMD的微小变化的临床意义尚不清楚。监测具有降低骨矿物质含量的主要危险因素的患者，例如长期固定，骨质疏松症的家族史，绝经后的状况，吸烟，老年，营养不良或长期使用可减少骨量的药物（例如抗惊厥药和皮质类固醇） ）并按既定的护理标准进行治疗。

对生长的影响

口服吸入的皮质类固醇，包括氟尼泊汀，在给小儿患者服用时可能会导致生长速度降低[见特定人群的使用（8.4） ] 。监控接受Aerospan的儿童和青少年的成长。为了使口服吸入的糖皮质激素（包括Aerospan）的全身作用最小化，请按每位患者的最低有效剂量进行滴定[请参阅剂量和给药方法（2） ] 。

青光眼和白内障

据报道，长期服用吸入性糖皮质激素（包括氟尼松）的患者出现青光眼，眼压升高和白内障。密切监视患者，尤其是视力改变或有眼内压升高，青光眼或白内障病史的患者。

矛盾性支气管痉挛

与其他吸入性哮喘药物一样，服药后可能会发生支气管痉挛，喘息立即增加。如果在使用Aerospan给药后发生支气管痉挛，请立即用速效吸入性支气管扩张剂治疗。立即停止使用Aerospan的治疗，并开始其他治疗。

不良反应

全身和局部使用皮质类固醇激素可能导致以下情况：

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白色念珠菌感染[请参阅警告和注意事项（5.1） ]

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免疫抑制，感染风险增加[请参阅警告和注意事项（5.3） ]

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皮质亢进和肾上腺抑制[请参阅警告和注意事项（5.5） ]

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降低骨矿物质密度[请参阅警告和注意事项（5.6） ]

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对生长的影响[请参阅警告和注意事项（5.7） ]

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青光眼，眼压升高和白内障[请参阅警告和注意事项（5.8） ]

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支气管痉挛[请参阅警告和注意事项（5.9） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

表1显示了在两项美国双盲，安慰剂对照的临床试验中，先前接受过支气管扩张剂和/或口服吸入糖皮质激素的患者所报告的不良反应，其中519位年龄在4-78岁的成年和儿科患者（279位男性和240位患者）女性使用Aerospan（80 mcg至320 mcg，每天两次，持续12周）或安慰剂治疗。 Aerospan 80 mcg，160 mcg，320 mcg和安慰剂的平均暴露时间分别为76.7、78.2、80.5和69.4天，均每天两次。该表包括在任何Aerospan吸入气雾剂组中所有发生率> 3％的反应。在考虑这些数据时，与安慰剂治疗的患者相比，应考虑Aerospan患者的平均暴露时间增加。

在这些使用Aerospan进行的临床试验中，患者发生了以下其他不良反应，发生率为1％至3％，并且在Aerospan中比安慰剂组更常见。

整体身体：腹痛，胸痛，感染，颈部疼痛
消化系统：腹泻，肠胃炎，恶心，口腔念珠菌病
代谢和营养失调：水肿
肌肉骨骼系统：肌痛
神经系统：头晕，失眠，偏头痛
呼吸系统：支气管炎，喉炎，声音改变
皮肤和附件：多形红斑
特殊感觉：结膜炎，耳痛，味觉变态
泌尿生殖系统：痛经，阴道炎

长期临床试验

在162位12至60岁的哮喘患者和152位4至11岁的哮喘患者中进行了两项Aerospan的52周开放标签安全性试验。这些试验显示的不良反应特征与两项为期12周的研究相似。

其他来源的不良反应

以下其他不良反应来自于使用氟尼松CFC吸入气雾剂进行的临床试验，其频率≥1％，并且未在上面进行描述：

全身：流感，食欲下降，发冷，食欲增加，体重增加，全身乏力，周围水肿，出汗，虚弱
胃肠系统：胃部不适，胃灼热，便秘，气，腹胀
心血管系统：心pit，高血压，心动过速
神经系统：头痛，烦躁不安，颤抖，焦虑，沮丧，昏厥，疲劳，机能亢进，机能减退，情绪低落，麻木，眩晕
呼吸系统：感冒症状，鼻塞，上呼吸道感染，胸部充血，声音嘶哑，流鼻涕，鼻窦充血，鼻窦引流，鼻窦感染，打喷嚏，痰，喘息，胸闷，支气管痉挛，呼吸困难，头部闷闷，鼻腔刺激，胸膜炎，肺炎，鼻窦不适
皮肤和附属物：湿疹，瘙痒，痤疮，荨麻疹
特殊感觉：嗅觉丧失，味觉丧失，耳部感染，视力模糊，眼睛不适，眼部感染
血液和淋巴液：毛细血管脆弱，淋巴结肿大
口腔和喉咙：喉咙痛，干喉咙，舌炎，口腔刺激，痰，喉咙刺激

在特定人群中的使用

怀孕

尚无针对孕妇的Aerospan研究，以告知与药物相关的先天缺陷或流产风险。在孕妇中使用Aerospan有临床考虑，以告知与药物相关的风险。 [参见临床考虑。]在动物繁殖研究中，在器官发生期间向怀孕的大鼠和兔子施用氟尼松以产生胎儿结构异常。大鼠和兔子中的氟尼尼松剂量分别约为最大推荐人类每日吸入剂量（MRHDID）的3倍和1倍。 [请参阅数据。]

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

动物资料

在两项单独的胚胎-胎儿发育研究中，怀孕的大鼠和兔子在器官发生期间接受氟尼固醇半水合物的剂量分别高达MRHDID的大约3倍和1倍（以mg / m2为基础，母体剂量为200和40 mg / kg /天）显示胎儿的结构异常。

哺乳期

没有关于乳汁中氟尼松存在，对母乳喂养的孩子的影响或氟尼松使用后对牛奶生产的影响的信息。由于其他皮质类固醇会从人乳中排出，因此在对哺乳妇女服用Aerospan时应格外小心。

应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对Aerospan的临床需求以及Aerospan或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

已对4至17岁的儿童研究Aerospan的安全性和有效性。在临床研究中，Aerospan的疗效在4-5岁的儿童中尚未确立，尽管暴露于Aerospan的患者在4-5岁的年龄组（n = 21），6- 11岁年龄组（n = 210），12-17岁年龄组（n = 30）和18岁及以上的患者（n = 258）。尚未对4岁以下的患者研究Aerospan的安全性和有效性。

对生长的影响

对照临床研究表明，口服吸入糖皮质激素可能会导致小儿患者的生长速度降低。在这些研究中，生长速度的平均降低约为每年1 cm（每年0.3至1.8 cm），并且似乎取决于暴露的剂量和持续时间。在没有实验室证据证明下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴抑制的情况下观察到了这种效果，这表明与某些常用的HPA轴功能测试相比，生长速度是小儿患者全身性皮质类固醇暴露的更敏感指标。这种与口服糖皮质激素相关的生长速度降低的长期影响（包括对最终成人身高的影响）尚不明确。口服吸入糖皮质激素治疗中断后“追赶”生长的潜力尚未得到充分研究。接受口服吸入皮质类固醇药物（包括Aerospan药物）的儿科患者的生长情况应进行常规监测（例如，通过定量法）。应权衡长期治疗的潜在生长效应与获得的临床益处以及替代治疗的风险/益处。为了最大程度地降低口服皮质类固醇（包括Aerospan）的全身作用，应将每位患者的滴定剂量降至可有效控制其症状的最低剂量。

在一项242周的安慰剂对照研究中，对242名4至9.5岁的青春期前儿童（男145例，女97例）进行了轻度持续性哮喘，评估了Aerospan对儿童生长速度的潜在影响。治疗组为每天两次两次的Aerospan 160 mcg和安慰剂。使用观察到的旨在治疗至少3个身高的人群的数据，使用身高随时间的线性回归的斜率估算每位患者的生长速度。安慰剂组的平均生长速度为6.19 cm /年，Aerospan治疗组的平均生长速度为6.01 cm /年（与安慰剂的差异为-0.17 cm /年； 95％CI：-0.58，0.24）。

老人用

Aerospan的临床研究包括21位65至78岁的暴露于Aerospan的患者。这些研究未包括足够数量的65岁及65岁以上的患者来确定他们是否与年轻患者有所不同。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

过量

在一项双盲，安慰剂对照研究中，在94例急性哮喘患者中，在3小时内（通过最大每日剂量的9倍），通过CFC制剂给药了18 mg氟尼尼松，未观察到临床有害作用。

Aerospan说明

氟尼缩松，Aerospan®（氟尼缩松）吸入气溶胶的活性成分，是皮质类固醇具有化学名称6α氟- 11β，16α，17，21 -tetrahydroxylpregna-1，4-二烯-3- -3,20-二酮的环状-16， 17-缩醛与丙酮，半水合物和以下化学结构：

氟尼固

氟尼缩松是一种白色至乳白色结晶粉末的443.51的分子量和C 24 H 31ö6 F•½H 2 O的经验式，溶于丙酮，乙醇和HFA-134a和几乎不溶于水。

Aerospan吸入气雾剂是一种加压的定量吸入器，仅用于口服吸入。吸入器单元由一个金属罐，一个紫色致动器和一个内置的灰色垫片组成。每个单元都包含0.24％w / w的氟尼松酯在10:90 w / w乙醇：1,1,1,2-四氟乙烷（HFA 134a）中的溶液。灌注后，每次启动都会以30升/分钟的流量从罐式阀中输送139 mcg的flunisolide在58 mg溶液中，从垫片中输送出80 mcg的flunisolide（相当于无水78 mcg的flunisolide），流速为4秒。

使用固定体积为2 L的体外方法，罐内容物开始时的每次致动均以30 L / min的流速从垫片76 mcg（占标签声明的95％）递送，流量为61 mcg（76流量为20 L / min时的标签声明百分比），流量为40 L / min时为85 mcg（标签声明的106％）和流量为96 mcg（标签为120％的标签）速度为60 L / min。递送到肺部的药物的实际量可能取决于患者因素，例如致动和吸气之间的时间安排和协调以及吸气的强度和持续时间。数据显示，在启动和吸入之间等待一秒钟后，一次和两次启动剂量都减少了75％或更多。

净重为5.1克的罐可提供60次计量驱动，净重为8.9克的罐可提供120次计量驱动。

首次使用前，应先将Aerospan的2剂测试喷雾剂从脸部释放到空气中进行底涂。如果没有使用吸入器超过2周，则应通过向脸部以外的空气中释放2种测试喷雾剂来再次灌注吸入器。

本产品包含内置垫片。请勿与任何外部隔离装置一起使用。

Aerospan-临床药理学

作用机理

Flunisolide在经典测试系统中已显示出明显的抗炎活性。它是一种皮质类固醇，在动物抗炎测定中的功效比皮质醇高数百倍，在抗炎作用方面的功效比地塞米松高数百倍（通过麦肯齐皮肤变白试验确定）。这些发现的临床意义尚不清楚。

皮质类固醇作用的确切机制尚不清楚。气道炎症是哮喘发病机理中的重要组成部分。皮质类固醇具有广泛的抗炎作用，既抑制炎症细胞（例如肥大细胞，嗜酸性粒细胞，嗜中性粒细胞，巨噬细胞和淋巴细胞），又抑制炎症介质（例如组胺，类花生酸，白三烯和细胞因子）的释放。参与过敏和非过敏介导的炎症。皮质类固醇的这些抗炎作用可能有助于其在哮喘中的功效。

药效学

Aerospan的剂量发现是基于全身暴露于氟尼松CFC吸入气雾剂的可比性。在两项研究中，研究了氟尼松CFC吸入气雾剂和Aerospan对药代动力学和12小时血浆皮质醇水平的影响。在两项研究中，氟尼松，6β-OH氟尼松的Cmax和AUC以及12小时血浆皮质醇测量值均与1000 mcg氟尼松CFC吸入气雾剂和320 mcg Aerospan相当。第一项是对31名受试者进行的平行臂研究。每天两次单次和多次剂量的氟尼松CFC吸入气雾剂1000 µg和Aerospan 160 µg或320 µg，连续13.5天后，测定药代动力学和血浆皮质醇水平。在稳定状态下，氟尼松氟氯化碳吸入气溶胶1000 mcg和Aerospan 320 mcg的氟尼松平均血浆峰浓度分别为2.6 ng / mL和3.4 ng / mL。 12小时给药间隔的相应平均AUC值分别为5.7 ng.hr/mL和4.7 ng.hr/mL。在稳定状态下，来自氟尼松CFC吸入气雾剂1000 mcg和Aerospan 320 mcg的6β-OH氟尼松的平均峰值血浆浓度分别为0.9 ng / mL和0.3 ng / mL。 12小时给药间隔的相应平均AUC值分别为3.8 ng.hr/mL和1.1 ng.hr/mL。第二项是在单剂氟尼松CFC吸入气雾剂1000 mcg或Aerospan 320 mcg后对11名受试者进行的交叉研究。氟尼丁氟氯化碳吸入气雾剂1000 mcg和Aerospan 320 mcg氟尼丁的平均血浆峰浓度分别为2.5 ng / mL和3.3 ng / mL。相应的平均AUC值分别为5.1 ng.hr/mL和5.8 ng.hr/mL。氟尼卡地氟氯化碳吸入气雾剂1000 mcg和Aerospan 320 mcg的6β-OH氟尼地平的平均血浆峰浓度分别为0.8 ng / mL和0.3 ng / mL。相应的平均AUC值分别为3.8 ng.hr/mL和2.3 ng.hr/mL。

氟尼松CFC吸入气雾剂的对照临床研究包括500例接受治疗的哮喘患者，其中包括150名6岁及以上的儿童。为期两年或更长时间的开放标签研究包括超过120名接受治疗的患者。在这些研究中，未发现归因于氟尼松的显着肾上腺抑制。

在2项安慰剂和主动对照研究以及2项主动对照，开放标签，长期研究中研究了Aerospan和氟尼松CFC吸入气雾剂对下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的潜在影响[请参阅临床研究（ 14） ]。在安慰剂对照的研究中，通过60分钟的促肾上腺皮质激素（ACTH）刺激试验评估了响应压力增加皮质醇产生的能力。对于每天两次用Aerospan 80 mcg，160 mcg，320 mcg或安慰剂治疗的成年和青少年患者，持续12周，分别为92％（22/24），93％（26/28），93％（26/28）和分别在基线时正常的92％（22/24）患者继续维持正常的皮质醇刺激性反应（在注射了新骨钙素后60分钟内，峰值皮质醇≥18mcg / dL和血浆皮质醇增加≥7mcg / dL）在审判结束时。所有患者的皮质醇峰值水平均≥18mcg / dL。 24小时尿皮质醇无明显抑制作用，研究结束时100％（96/96）的Aerospan治疗患者早晨血清皮质醇水平正常。对于每天两次使用Aerospan，80 mcg和160 mcg或安慰剂治疗12周的小儿患者，分别为91％（31/34），97％（28/29）和89％（24/27）的患者，在试验结束时仍继续具有正常的皮质醇刺激反应（如上定义）。没有观察到24小时尿皮质醇的抑制作用。在这些研究中，用氟尼松CFC吸入气雾剂治疗的患者获得了可比的结果。

在主动控制的，开放标签的长期研究中，接受Aerospan治疗的99.4％（161/162）成人和青少年患者和98.4％（126/128）儿科患者的早晨血清皮质醇水平正常（≥5 mcg / dL）分别在治疗12或52周后。对于接受Aerospan治疗的患者，在试验结束时92.5％（99/107）的血浆皮质醇对cosyntropin的刺激仍正常，所有患者的皮质醇峰值均≥18mcg / dL。在这些研究中，未观察到24小时尿皮质醇的抑制作用，并且在用氟尼泊利CFC吸入气雾剂治疗的患者中获得了可比的结果。

药代动力学

下文所述的所有数据均基于对18至51岁的受试者进行的研究。

吸收性

口服吸入剂后氟尼酯迅速吸收。单剂量320 mcg Aerospan给药后，氟尼尼松达到最高浓度时间T max的平均值为0.09至0.17小时。氟尼松的最大浓度C max的相应平均值在1.9到3.3 ng / mL之间变化。口服生物利用度小于7％。在Aerospan的80 mcg至320 mcg的剂量范围内，单次和多次给药后C max值均随剂量成比例增加。

分配

Flunisolide在体内广泛分布，单剂量320 mcg的Aerospan给药后，表观分布体积平均值在170至350 L之间。

代谢

在首次通过肝脏时，氟尼沙汀可快速，广泛地转化为6ß-OH氟尼沙汀和水溶性结合物。转化为6ß-OHflunisolide（人类中唯一检测到的循环代谢物）被认为是通过细胞色素P450酶系统（特别是CYP3A4酶）发生的。 6ß-OHflunisolide的皮质类固醇药效低（效力比皮质醇低十倍，而效力却比flunisolide高200倍以上）。单剂量320 mcg Aerospan后，6ß-OHflunisolide的最高水平为0.66 mcg / mL，多次剂量Aerospan后为0.71 mcg / mL。

排泄

氟尼酯的尿排泄量低。吸入后尿液中回收的氟尼松的给药剂量不足1％。给予Aerospan剂量为160 mcg至320 mcg后，6ß-OH氟尼固酯的半衰期值为3.1至5.1小时。

处置和淘汰

每天两次吸入氟尼酯的情况长达14天，但未导致氟尼酯的明显积累。在以160mcg和320mcg多次给药时，C max值分别为1.0ng / mL和2.1ng / mL。相应的AUC 0-12hr值为1.2 ng.hr/mL和2.5 ng.hr/mL。

Flunisolide可迅速从体内清除，与给药途径或给药剂量无关。服药后十二小时在血浆中未检测到氟尼酯。

施用320 mcg Aerospan后，消除半衰期为1.3到1.7小时。单次320 mcg剂量后，未经生物利用度调整的平均口腔清除率范围为83至167 L / hr。

特殊人群

在单剂和多剂Aerospan给药后，氟尼尼松的性别无差异。没有在其他任何特殊人群中进行使用氟尼泊利的正式药代动力学研究。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在一项为期22个月的瑞士小鼠研究中，氟尼泊酯口服剂量高达500 mcg / kg /天（成人和儿童每日建议最大吸入剂量[MRDID]的3和4倍，以mg / m 2为基础）并未证明有任何致癌作用。

在对Sprague Dawley大鼠进行的为期两年的研究中，以2.5 mcg / kg /天的剂量（在成人或儿童中以mg / m 2为基础小于MRDID）在饮食中施用氟尼松导致乳腺发生率增加女性胰腺腺瘤和胰岛细胞腺瘤。这些发现对人类的意义尚不清楚。雌性大鼠以1.0 mcg / kg /天的剂量（以mg / m 2为基础，低于成人或儿童的MRDID），或雄性大鼠以1.0 mcg / kg /天的剂量，未见任何肿瘤类型的发生率显着增加。 2.5 mcg / kg /天（以mg / m 2为基础，低于成人或儿童的MRDID）。

在体外细菌测定系统（Ames测定和Rec测定）中进行测试时，Flunisolide没有诱变活性，而在使用中国仓鼠CHL细胞进行体外染色体畸变分析中以及在体内小鼠骨髓染色体畸变中进行测试时，Flunisolide没有显示出致突变活性。分析。

氟尼松对雌性大鼠生育力影响的研究表明，氟尼松在口服剂量为200 mcg / kg /天（以mg / m 2为基础时约为MRDID的3倍）时会损害生育能力，但在一定剂量下却没有这种作用。最高40 mcg / kg /天（低于mg / m 2的MRDID）。

临床研究

在两项为期12周，涉及1250多名患者，一项在12岁及以上的成年人和青少年中，一项在患者中进行的12次双盲，平行，安慰剂和主动控制的临床试验中研究了Aerospan的疗效4 -11岁。在成人和青少年中，对先前接受过吸入糖皮质激素治疗的患者的疗效进行了评估。 In children 6 to 11 years of age, efficacy was evaluated in patients previously treated with bronchodilators alone or inhaled corticosteroids. Both trials had a 2- week run-in period followed by a 12-week randomized treatment period. During the run-in period all patients received flunisolide CFC inhalation aerosol 500 mcg twice daily. Patients were then randomized to double-blind treatment with different doses of Aerospan or flunisolide CFC inhalation aerosol and monitored for lung function changes to see if they maintained, improved, or lost stability. Baseline was assessed at the end of the run-in period. The primary endpoint was the change from baseline in percent predicted FEV 1 after 12 weeks treatment.

Adult and Adolescent Patients 12 Years of Age and Older

Efficacy was evaluated in 669 asthma patients, 12 to 78 years of age, including 88 patients 12-17 years of age and 581 patients 18 years and older. Mean FEV 1 at screening was 2.44 L and mean FEV 1 at baseline was 2.72 L following the 2-week run-in period. Patients were randomized to Aerospan 80 mcg, 160 mcg or 320 mcg twice daily, flunisolide CFC inhalation aerosol 250 mcg, 500 mcg, or 1000 mcg twice daily, or placebo. Change from baseline in percent predicted FEV 1 over 12 weeks treatment demonstrated that placebo patients deteriorated 4.3% from baseline after 12 weeks of treatment, whereas patients treated with Aerospan 160 mcg or 320 mcg twice daily maintained FEV 1 over the course of the study. Results for the comparison to placebo were statistically significant for the 160 and 320 mcg twice daily Aerospan doses (see Figure 1), but not for the 80 mcg dose. Secondary endpoints of AM peak expiratory flow rate, AM and PM asthma symptoms, nocturnal awakenings requiring a β 2 agonist, and as needed use of inhaled β 2 agonists showed differences from baseline favoring Aerospan over placebo. Aerospan and flunisolide CFC inhalation aerosol gave comparable results.

图1

Pediatric Patients 4 to 11 Years of Age

The trial enrolled 583 asthma patients, 4 to 11 years of age, although the primary efficacy parameter was evaluated only in the population of 513 patients 6 to 11 years of age. In these patients, the mean FEV 1 at screening was 81.2% predicted, and the mean FEV 1 at baseline following a two week run-in period was 87.5% predicted. Patients were randomized to Aerospan 80 mcg or 160 mcg twice daily, flunisolide CFC inhalation aerosol 250 mcg or 500 mcg twice daily, or placebo. Change from baseline in percent predicted FEV 1 over 12 weeks in patients 6 years of age and older demonstrated that placebo patients deteriorated 4.0% from baseline after 12 weeks of treatment, whereas patients treated with Aerospan 80 mcg or 160 mcg twice daily maintained FEV 1 over the course of the study. Results for the comparison to placebo were statistically significant for the 80 mcg and 160 mcg doses of Aerospan, but there was no added benefit for the 160 mcg BID dose over the 80 mcg BID dose (see Figure 2). Aerospan and flunisolide CFC inhalation aerosol gave comparable results in patients 6 years of age and older.

图2

供应/存储和处理方式

Aerospan is supplied as a pressurized lined aluminum canister in boxes of one. Each canister is supplied with a two-piece plastic purple actuator and gray spacer assembly, and tear-off patient's instructions, including a Patient Information and an illustrated. Instructions for Using Your Aerospan.

The following canister sizes are available: 8.9 g net weight, providing 120 metered actuations (trade size, NDC 0037-7590-12); 5.1 g net weight providing 60 metered actuations (professional sample, NDC 0037-7590-06); 5.1 g net weight providing 60 metered actuations (institutional pack, NDC 0037-7590-63).

Prime the inhaler by releasing two test sprays into the air away from the face before first use of Aerospan, and when the inhaler has not been used for more than 2 weeks.

Instruct patients to prepare the inhaler for use by pulling the built-in purple actuator out from the gray spacer and snapping into an "L" shape prior to use.

The appearance of a white ring on the orifice of the actuator and inside the spacer is normal. The performance of Aerospan is not affected by this residue. No cleaning is required.

When not in use, keep Aerospan out of reach of children. Pediatric patients should only administer Aerospan under adult supervision.

The plastic purple actuator and gray spacer assembly supplied as part of Aerospan should not be used with any other product canisters; and the actuator from other products should not be used with an Aerospan canister.请勿将紫色的执行器与灰色的垫片分开。 Do not use this product with any external spacer or holding chamber devices.

The labeled amount of medication in each actuation (80 mcg flunisolide) cannot be assured after 120 metered actuations (or 60 metered actuations in the hospital and sample size canisters), even though the canister is not completely empty and will continue to operate. The inhaler (canister plus actuator) should be discarded when the labeled number of actuations have been used.

Avoid spraying in eyes.

Contents under pressure: Do not puncture.请勿在热源或明火附近使用或存放。 Protect from freezing temperatures and prolonged exposure to sunlight. Exposure to temperatures above 120°F (49°C) may cause bursting. Never throw into fire or incinerator.

Store at 25 °C (77 °F); excursions permitted to 15 to 30 °C (59 to 86 °F) [see USP Controlled Room Temperature]. For best results, the canister should be at room temperature before use.

病人咨询信息

See FDA-approved Patient Labeling ( Patient Information and Instructions for Use ).

Oral Candidiasis

Advise patients that localized fungal infections occurred in the mouth and pharynx in some patients. If oropharyngeal candidiasis develops, treat with appropriate local or systemic (ie, oral) antifungal therapy while still continuing with Aerospan therapy, but at times therapy with Aerospan may need to be temporarily interrupted under close medical supervision.建议吸入后漱口。

Status Asthmaticus and Acute Asthma Symptoms

Advise patients that Aerospan is not a bronchodilator and is not intended to be used to treat status asthmaticus or to relieve acute asthma symptoms. Treat acute asthma symptoms with an inhaled, short-acting beta-2 agonist such as albuterol. Instruct patients to contact their physicians immediately if there is deterioration of their asthma.

Immunosuppression

Warn patients who are on immunosuppressant doses of Aerospan to avoid exposure to chickenpox or measles and, if exposed, to consult their physician without delay. Inform patients of potential worsening of existing tuberculosis, fungal, bacterial, viral, or parasitic infections, or ocular herpes simplex.

Hypercorticism and Adrenal Supression

Advise patients that Aerospan may cause systemic corticosteroid effects of hypercorticism and adrenal suppression. Additionally, instruct patients that deaths due to adrenal insufficiency have occurred during and after transfer from systemic corticosteroids. Taper patients slowly from systemic corticosteroids if transferring to Aerospan.

Reduction in Bone Mineral Density

Advise patients who are at an increased risk for decreased BMD that the use of corticosteroids may pose an additional risk. Monitor patients and, where appropriate, treat for this condition.

Reduced Growth Velocity

Inform patients that orally inhaled corticosteroids, including Aerospan, may cause a reduction in growth velocity when administered to pediatric patients. Physicians should closely follow the growth of children and adolescents taking corticosteroids by any route.

Ocular Effects

Long-term use of inhaled corticosteroids, including Aerospan, may increase the risk of some eye problems (cataracts or glaucoma); consider regular eye examinations.

Use Daily for Best Effect

Advise patients to use Aerospan at regular intervals as directed, since its effectiveness depends on regular use. Individual patients will experience a variable time to onset and degree of symptom relief, and the full benefit may not be achieved until treatment has been administered for 2 to 4 weeks. If symptoms do not improve in that time frame or if the condition worsens, patients should not increase dosage, but should contact the physician immediately.

Advise patients not to stop Aerospan or change the dose without talking with a healthcare provider. Advise patients that if they miss a dose to take the next scheduled dose when it is due.

使用说明

Aerospan contains a built-in spacer. Do not use with any external spacer or holding chamber devices. Instruct patients to prepare the inhaler for use by pulling the built-in purple actuator out from the gray spacer and snapping into an "L" shape prior to use.

With use, the appearance of a white ring on the orifice of the actuator and inside the spacer is normal. The performance of Aerospan is not affected by this residue. No cleaning is required.

分配者：
Meda Pharmaceuticals Inc.
Somerset, New Jersey 08873-4120

©2018 Meda Pharmaceuticals Inc.

Aerospan is a registered trademark used under license by Meda Pharmaceuticals Inc.
MEDA and the MEDA PHARMACEUTICALS logo are registered trademarks of Meda AB

US Patent Nos. 5,776,433; 6,230,704

患者信息

Aerospan ® (AIR-OH-SPAN)
(flunisolide)
Inhalation Aerosol

Note: For Oral Inhalation Only

Read this Patient Information leaflet before you start using Aerospan Inhalation Aerosol and each time you get a refill.可能有新的信息。此信息不能代替您与医疗保健提供者讨论您的医疗状况或治疗方法。 If you have any questions about Aerospan Inhalation Aerosol, ask your healthcare provider or pharmacist.

What is Aerospan Inhalation Aerosol?

Aerospan Inhalation Aerosol is a prescription medicine used for the long-term (maintenance) treatment of asthma to control and prevent asthma symptoms in adults and children 6 years of age and older.

Aerospan Inhalation Aerosol contains flunisolide, which is a man-made (synthetic) corticosteroid. Corticosteroids are natural substances found in the body. Inhaled corticosteroids help reduce airway inflammation that can lead to asthma symptoms.

When inhaled regularly, Aerospan Inhalation Aerosol will help to prevent and control asthma symptoms.

Aerospan Inhalation Aerosol is not a bronchodilator and does not treat sudden symptoms of an asthma attack, such as wheezing, cough, shortness of breath, and chest pain or tightness. Always use a fast-acting bronchodilator medicine (rescue inhaler), such as albuterol, to treat sudden symptoms.

Who should not use Aerospan Inhalation Aerosol?

Do not use Aerospan Inhalation Aerosol:

•

to treat the symptoms of a sudden asthma attack or status asthmaticus.

•

if you are allergic to flunisolide or any of the ingredients in Aerospan Inhalation Aerosol. See the end of this Patient Information leaflet for a complete list of ingredients in Aerospan Inhalation Aerosol.

Aerospan Inhalation Aerosol is not for use in children less than 6 years of age.

What should I tell my healthcare provider before using Aerospan Inhalation Aerosol?

Before you use Aerospan Inhalation Aerosol tell your healthcare provider if you:

•

have or have had eye problems such as increased intraocular pressure, glaucoma, or cataracts.

•

have any infections.

•

have or had tuberculosis or herpes simplex of the eye.

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have not had or been vaccinated for chicken pox or measles, or have recently been near anyone with chicken pox or measles.

•

are planning on having surgery.

•

正在怀孕或打算怀孕。 It is not known if Aerospan Inhalation Aerosol will harm your unborn baby. Talk to your healthcare provider if you are pregnant or plant to become pregnant.

•

正在母乳喂养或计划母乳喂养。 It is not known if Aerospan Inhalation Aerosol passes into your breast milk. Talk to your healthcare provider about the best way to feed your baby if you are using Aerospan Inhalation Aerosol.

Tell your healthcare provider about all medicines you take , including prescription and non-prescription medicines, vitamins, and herbal supplements.

Know all the medicines you take. Keep a list of them and show it to your healthcare provider and pharmacist when you get a new medicine.

How should I use Aerospan Inhalation Aerosol?

•

Read the Instructions for Use at the end of this leaflet for specific information about the right way to use Aerospan Inhalation Aerosol.

•

Use Aerospan Inhalation Aerosol exactly as your healthcare provider tells you to use it. Do not take more of your medicine, or take it more often than your healthcare provider tells you.

•

You must use your Aerospan Inhalation Aerosol regularly. It may take 2 weeks or longer after you start using Aerospan Inhalation Aerosol for your asthma symptoms to get better. Call your healthcare provider right away if your breathing problems do not improve or get worse. Call your healthcare provider if your symptoms do not improve after 4 weeks. Do not stop using Aerospan Inhalation Aerosol, and do not change the amount of Aerospan Inhalation Aerosol you take, without talking to your doctor. If you miss a dose, just take your next scheduled dose when it is due.

•

An adult should help a child use their Aerospan Inhalation Aerosol.

What are the possible side effects of Aerospan Inhalation Aerosol?

Aerospan Inhalation Aerosol may cause serious side effects, including:

•

fungal infections (thrush) in your mouth or throat. Tell your healthcare provider if you have any redness or white colored patches in your mouth or throat. Rinse your mouth after you use your Aerospan Inhalation Aerosol.

•

immune system problems that may increase your risk of infections. You are more likely to get infections if you take medicines that may weaken your immune system. Avoid contact with people who have contagious diseases such as chicken pox or measles while you use Aerospan Inhalation Aerosol. Symptoms of an infection may include:

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发热

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疼痛

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aches

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发冷

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feeling tired

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恶心

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呕吐

Tell your healthcare provider about any signs of infection while you are using Aerospan Inhalation Aerosol.

•

decreased adrenal function (adrenal insufficiency). Adrenal insufficiency is a condition in which the adrenal glands