雷那格尔的适应症和用法

RENAGEL®指示用于血清磷的患者在透析慢性肾脏疾病（CKD）的控制。尚未研究Renagel在不接受透析的CKD患者中的安全性和有效性。

Renagel剂量与用法

不使用磷酸盐粘合剂的患者。 Renagel的建议起始剂量为800至1600 mg，可根据血清磷水平与膳食一起服用一或两片800 mg Renagel片剂。表1为未服用磷酸盐粘合剂的患者提供了Renagel的推荐起始剂量。

从醋酸钙转换的患者。在一项针对84名CKD患者进行血液透析的研究中，当剂量相同的Renagel和醋酸钙时（约mg / mg），血清磷水平也有类似的降低。表2根据患者当前的乙酸钙剂量给出了Renagel的推荐起始剂量。

所有服用Renagel的患者的剂量滴定。根据血清磷浓度调整剂量，目标是将血清磷降至5.5 mg / dL或更低。如有必要，每餐每两周增加或减少一片药片。表3给出了剂量滴定指南。在旨在降低血清磷至5.0 mg / dL或更低的3期试验中，平均剂量约为每餐三片Renagel 800 mg片剂。研究的雷纳格尔每日平均最大剂量为13克。

剂型和优势

片剂：800 mg白色，椭圆形，薄膜包衣的压制片剂，压印有Renagel 800。

禁忌症

肠梗阻患者禁用Renagel。

Renagel在已知对盐酸司维拉姆或任何赋形剂过敏的患者中禁用。

警告和注意事项

胃肠道不良事件

Renagel临床研究不包括吞咽困难，吞咽障碍，严重胃肠道（GI）运动障碍（包括严重便秘）或主要胃肠道手术的患者。

据报道吞咽困难和食管片剂滞留与司维拉米片的使用有关，有些需要住院和干预。有吞咽障碍史的患者应考虑使用司维拉姆混悬剂。

使用司维拉姆的肠梗阻，消化道溃疡出血，结肠炎，溃疡，坏死和穿孔的病例也已有报道[见不良反应（6.2） ] 。 Renagel停药后可能会消炎。对于出现严重胃肠道症状的患者，应重新评估Renagel的治疗。

监测血清化学

应监测碳酸氢盐和氯化物的水平。

监测维生素D，E，K（凝血因子）和叶酸水平的降低

在大鼠和狗的临床前研究中，盐酸司维拉姆以推荐人剂量的6至10倍降低维生素D，E和K（凝血参数）和叶酸水平。在短期临床试验中，没有证据表明维生素的血清水平降低。然而，在一项为期一年的临床试验中，使用司维拉姆盐酸盐治疗的25-羟基维生素D（正常范围为10至55 ng / mL）从39±22 ng / mL降至34±22 ng / mL（p <0.01）。盐酸司维拉姆临床试验中的大多数患者（约75％）接受了维生素补充剂，这是透析患者的典型症状。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在盐酸司维拉姆的平行设计研究中，治疗时间为52周，据报道，司维拉姆的不良反应（n = 99）与活性对照组（n = 101）相似。用司维拉姆盐酸盐治疗的患者中，发生> 5％的患者的总体不良反应包括：呕吐（22％），恶心（20％），腹泻（19％），消化不良（16％），腹痛（9％），肠胃气胀（8％）和便秘（8％）。由于不良反应，共有27例使用司维拉姆治疗的患者和10例使用比较剂治疗的患者退出了研究。

根据8到52周的研究，退出Renagel的最常见原因是胃肠道不良反应（3％–16％）。

在研究了12周的143例腹膜透析患者中​​，大多数不良反应与血液透析患者中​​观察到的不良反应相似。在治疗中最常发生的严重不良反应是腹膜炎（在司维拉姆组中8例患者发生8例反应[8％]，在活动对照组中2例患者发生2例反应[4％]）。司维拉姆组中有13例患者（14％）和活动对照组中有9例患者（20％）停药，主要是胃肠道不良反应。应密切监测腹膜透析患者，以确保可靠地使用适当的无菌技术，并迅速识别和处理与腹膜炎有关的任何体征和症状。

上市后经验

在批准使用盐酸司维拉姆（Renagel）的过程中，已发现以下不良反应：超敏反应，瘙痒，皮疹，腹痛，消化道溃疡出血，结肠炎，溃疡，坏死，粪便受压以及肠梗阻，肠梗阻和肠穿孔的罕见情况。对便秘或现有便秘恶化的患者，应给予适当的医疗管理，以免引起严重的并发症。

由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

药物相互作用

没有任何经验数据可以避免Renagel与大多数伴随口服药物之间的药物相互作用。对于口服药物，如果该药物的生物利用度降低会对其安全性或功效产生临床上显着的影响（例如，环孢素，他克莫司，左甲状腺素），请考虑将两种药物的给药时间分开[请参见临床药理学（ 12.3） ] 。分离的持续时间取决于伴随给药的药物吸收特性，例如达到峰值全身水平的时间以及药物是速释产品还是缓释产品。在可能的情况下，监测治疗范围较窄的伴随药物的临床反应或血药浓度。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

盐酸司维拉姆在口服后不会被全身吸收，预计孕妇使用不会导致胎儿接触该药物。

临床注意事项

盐酸司维拉姆可能会降低孕妇的血清脂溶性维生素和叶酸水平[见临床药理学（12.2） ] 。考虑补充这些维生素。

数据

动物资料

在器官发生过程中，给予饮食剂量为Renagel 0.5、1.5或4.5 g / kg /天/天的怀孕大鼠，胎儿骨骼的骨化减少或不规则骨化，可能是由于脂溶性维生素D吸收减少的缘故，发生了7-21次基于60公斤体重的最大人体等效剂量13克。在器官发生期间通过强饲法口服给予Renagel的口服剂量为100、500或1000 mg / kg /天的怀孕兔子中，大剂量组的早期吸收增加（人等效剂量约为最大临床试验剂量的5倍）体重60公斤）。

哺乳期

风险摘要

口服后母亲不会全身吸收Renagel，预计母乳喂养不会导致儿童接触Renagel。

临床注意事项

盐酸司维拉姆可能会降低哺乳期妇女的血清脂溶性维生素和叶酸水平[见临床药理学（12.2） ] 。考虑补充这些维生素。

儿科用

Renagel在儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。

老人用

Renagel的临床研究没有包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。通常，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始。

过量

Renagel已以每天高达14 g的剂量给予正常健康志愿者，持续8天，且无不良影响。 Renagel已平均每天给血液透析患者服用13克。没有关于患者使用雷那格尔过量用药的报道。由于Renagel不被吸收，因此全身毒性的风险较低。

Renagel说明

Renagel Tablets中的活性成分是司维拉姆盐酸盐，一种与磷酸盐结合的聚合胺，旨在口服。司维拉姆盐酸盐是与表氯醇交联的聚（烯丙胺盐酸盐），其中40％的胺被质子化。它在化学上称为聚（allylamine-共-N，N'-二烯丙基-1,3-二氨基-2-羟基丙烷）盐酸盐。盐酸司维拉姆具有亲水性，但不溶于水。结构如图1所示。

图1：盐酸司维拉姆的化学结构

结构中所示的伯胺基团直接衍生自聚烯丙胺盐酸盐。交联基团由两个衍生自聚烯丙胺盐酸盐的仲胺基团和一个环氧氯丙烷分子组成。

Renagel片剂：每片Renagel薄膜衣片均含有800 mg无水司维拉姆。非活性成分是羟丙甲纤维素，二乙酰化甘油一酸酯，胶体二氧化硅和硬脂酸。数位板印记包含氧化铁黑墨水。

Renagel-临床药理学

作用机理

Renagel含有司维拉姆盐酸盐，一种未吸收的结合交联聚合物。它包含从聚合物主链上被一个碳隔开的多种胺。这些胺以质子化形式存在于肠中，并通过离子键和氢键与磷酸盐分子相互作用。盐酸司维拉姆通过在饮食道中结合磷酸盐并减少吸收，降低了血清中的磷酸盐浓度。

药效学

除对血清磷酸盐水平的影响外，在实验动物模型中，司维拉姆盐酸盐还显示出在体外和体内结合胆汁酸的能力。通过离子交换树脂结合胆汁酸是降低血液胆固醇的公认方法。由于司维拉姆结合胆汁酸，可能会干扰正常的脂肪吸收，因此可能会减少脂溶性维生素（如A，D和K）的吸收。在司维拉姆盐酸盐的临床试验中，平均总胆固醇和LDL胆固醇均降低了15％至31％。 2周后观察到这种效果。甘油三酸酯，HDL胆固醇和白蛋白没有变化。

药代动力学

在16位健康的男性和女性志愿者中使用14 C-司维拉姆盐酸盐进行的质量平衡研究表明，司维拉姆盐酸盐不被全身吸收。肾病患者尚未进行吸收研究。

药物相互作用

体内

碳酸司维拉姆与华法林和地高辛已在人与药物的相互作用研究中（每天一顿饭9.6克）进行了研究。盐酸司维拉姆与碳酸司维拉姆具有相同的活性部分，已在人与药之间的相互作用研究中进行了研究（2.4-2.8 g单剂量或一日三餐，或一日三餐或不进餐，每日两次）与环丙沙星，地高辛，依那普利，铁，美托洛尔，霉酚酸酯和华法林。

在健康受试者中，空腹状态下共同服用2.8 g的司维拉米盐酸盐可降低环丙沙星的生物利用度约50％。

成年患者和小儿患者同时服用司维拉莫和霉酚酸酯后，平均MPA C max和AUC 0-12h分别降低了36％和26％。

碳酸司维拉姆或盐酸司维拉姆共同给药时，单剂量依那普利，地高辛，铁，美托洛尔和华法林的药代动力学不会改变。

在上市后的经验中，已报道盐酸司维拉米和左甲状腺素合用的患者甲状腺刺激激素（TSH）水平升高。当与司维拉姆盐酸盐合用时，移植患者中环孢霉素和他克莫司的浓度降低导致剂量增加的报道也没有任何临床后果（例如移植排斥）。这些药物不能排除相互作用的可能性。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在小鼠和大鼠中进行了标准的终生致癌性生物测定。通过饮食以0.3、1或3 g / kg /天的剂量给大鼠服用司维拉姆盐酸盐。大剂量组雄性大鼠的膀胱移行细胞乳头状瘤发生率增加（人当量剂量为最大临床试验剂量13 g的两倍）。小鼠饮食中服用司维拉姆盐酸盐的剂量最高为9 g / kg /天（人当量剂量为最大临床试验剂量的3倍）。在小鼠中未观察到肿瘤发生率增加。

在具有代谢激活作用的体外哺乳动物细胞遗传学测试中，司维拉姆盐酸盐引起结构染色体畸变数量的统计学显着增加。盐酸司维拉姆在Ames细菌突变试验中没有致突变性。

在饮食管理研究中，司维拉姆盐酸盐不会损害雄性或雌性大鼠的生育能力，在该饮食管理研究中，雌性从交配前14天开始接受妊娠治疗，雄性在交配前28天接受治疗。该研究中的最高剂量为4.5 g / kg /天（人等效剂量3倍最大临床试验剂量13 g）。

临床研究

六项临床试验证明了Renagel降低CKD患者的血清磷水平的能力：一项双盲安慰剂对照的2周研究（Renagel N = 24）；两项开放标签的非对照8周研究（Renagel N = 220）和三项有效对照的开放标签研究，疗程为8至52周（Renagel N = 256）。这里描述了三个主动对照研究。其中一项是一项交叉研究，有两个8周的时间，比较了Renagel和有效对照组。第二项是一项为期52周的平行研究，比较了Renagel和积极对照组。第三项是一项为期12周的平行研究，比较了肾透析患者的Renagel和积极对照组。

血液透析患者的主动对照，交叉研究

84名接受血液透析的CKD患者，在为期两周的磷酸盐结合剂清除期后出现高磷酸盐血症（血清磷> 6.0 mg / dL），随机接受了Renagel和主动对照，每组8周。治疗期由两周的磷酸盐结合剂清除期分隔。病人每天三顿开始进餐。在每个八周的治疗期内，可以在三个不同的时间点将Renagel的剂量滴定为每餐1粒胶囊或片剂（每天3次）以控制血清磷，也可以更改主动控制的剂量以实现磷酸盐控制。两种处理均使平均血清磷降低约2 mg / dL（表5）。

反应的分布如图2所示。盐酸司维拉姆和活性对照的分布相似。两组中位反应均降低约2 mg / dL。约50％的受试者减少量在1-3 mg / dL之间。

图2：从基线（mg / dL）降低磷的患者百分比（Y轴）至少与X轴的值一样大

治疗结束时Renagel的平均每日剂量为4.9 g（范围为0.0至12.6 g）。

血液透析患者的主动对照平行研究

200名接受血液透析的CKD患者在为期两周的磷酸盐结合剂冲洗期后出现高磷酸盐血症（血清磷> 5.5 mg / dL），被随机分配接受Renagel 800 mg片剂（N = 99）或有效对照组（N = 101） 。两种处理均使血清磷水平降低。在第52周，使用上一次观察到的结果，Renagel和活性对照组均显着降低了平均血清磷（表6）。

61％的Renagel患者和73％的对照患者完成了完整的52周治疗。

图3是完成者的磷从基线变化的曲线图，说明了能够继续治疗的患者的反应持久性。

图3：完成52周治疗的患者平均磷相对基线的变化

治疗结束时Renagel的平均每日剂量为6.5 g（0.8至13 g）。

腹膜透析患者的主动控制，并行研究

143例接受腹膜透析的病人在两周磷酸盐结合剂冲洗后出现高磷酸盐血症（血清磷> 5.5 mg / dL），被随机分配接受Renagel（N = 97）或主动对照组（N = 46）打开标签12周。在治疗结束时，Renagel的平均每日剂量为5.9 g（0.8至14.3 g）。 Renagel的血清磷水平有统计学上的显着变化（p <0.001）（与基线的7.5 mg / dL相比为-1.6 mg / dL），与活性对照组相似。

供应/存储和处理方式

RENAGEL®（盐酸司维拉姆）片剂，其为白色，椭圆形，薄膜包衣，压缩片剂，用含有800毫克盐酸司维拉姆的RENAGEL 800印迹提供。 Renagel 800毫克片剂包装为180片瓶装。

1瓶180 ct 800 mg片剂（NDC 58468-0021-1）

存放：存放在25°C（77°F）：允许旅行到15°C–30°C（59°F–86°F）。

瓶上的有效期结束后，请勿使用Renagel。

[请参阅USP控制的室温]

防潮。

病人咨询信息

建议患者随餐服用Renagel并遵守规定的饮食。

提供有关应与Renagel分开服用的伴随药物的说明。

劝告患者立即向其医护人员报告新出现的便秘或便血或血便恶化的情况[见警告和注意事项（5.1） ] 。

制造商：Genzyme Ireland Ltd.
致：Genzyme Corporation
马萨诸塞州剑桥02142

Renagel是Genzyme Corporation的注册商标。

瓶标签-主显示屏– 400毫克-英国来源

每个平板电脑包含：

有效成分：盐酸司维拉姆….400毫克。

非活性成分：

羟丙甲纤维素，二乙酰化甘油单酸酯，胶体二氧化硅和硬脂酸。

分配在密闭的容器中。

防潮。

存放在25ºC（77ºF）。

琴子

NDC 58468-0020-1

RENAGEL®片

（盐酸司维拉米）400毫克

360片

仅Rx

由制造：

健赞爱尔兰有限公司

致：Genzyme Corporation

肯德尔街500号

剑桥，MA 02142美国

原产国：英国

400毫克

常规剂量：

请参阅包装插入信息以获取剂量信息。

主要显示面板-800毫克片剂瓶标签

NDC 58468- 0021 -1
仅Rx

RENAGEL®片
（盐酸司维拉米）800毫克

180片

制造者：
健赞爱尔兰有限公司
致：Genzyme Corporation
马萨诸塞州剑桥02142

起源英国

800毫克