Velphoro

Velphoro的适应症和用法

Velphoro可用于控制慢性肾脏病患者透析中的血清磷水平。

Velphoro剂量和给药

Velphoro咀嚼片应咀嚼或压碎。不要整个吞下。

起始剂量

Velphoro的建议起始剂量为每天3片（1,500毫克），一日3次，每次1片（500毫克）。

滴定和维护

监测血清磷水平，并根据需要以每天500 mg（1片）的减量或增量滴定Velphoro的剂量，直至达到可接受的血清磷水平，然后定期进行监测。每周一次滴定。

根据临床研究，平均而言，患者每天需要3至4片（1,500 mg至2,000 mg）来控制血清磷水平。

在ESRD患者的3期临床试验中研究的最高每日剂量为每天6片（3,000毫克）。

行政

Velphoro必须随餐一起服用。为了最大程度地增加膳食中磷酸盐的结合量，请在进餐之间分配每日总剂量。不需要超出患者通常服用量的其他液体。

如果错过一剂或多剂Velphoro，则应在下一顿饭后恢复用药。不要尝试更换遗漏的剂量。

剂型和优势

Velphoro以500毫克的强度提供，其褐色，圆形，双平面咀嚼片在一侧刻有“ PA 500”。

每块咀嚼片均含500毫克铁（相当于2500毫克蔗铁氧合羟基氧化物）。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

胃肠道疾病或铁积累疾病患者的监测

每片可咀嚼片含500毫克铁（相当于2500毫克超氧化三羟基氢氧化铁） [请参见临床药理学（ 12.3 ）] 。 Velphoro的临床研究未包括血色素沉着病或其他具有铁蓄积的疾病。

监测此类患者的效果和铁稳态。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

来自Velphoro临床试验的安全性数据反映了两项主动对照临床研究中Velphoro的暴露情况，涉及总共778名接受血液透析的患者和57位接受腹膜透析的患者，暴露时间长达55周。剂量方案为每天250 mg至3,000 mg。

在血液透析患者中​​进行为期6周的Velphoro剂量设计平行研究，发现其对Velphoro的不良反应（N = 128）与活性对照组（盐酸司维拉姆）的不良反应相似（N = 26 ），但在活动对照组中未出现变色的粪便（12％）。据报道有6％的Velphoro患者出现腹泻。在一项为期55周，开放标签，主动控制，平行设计，安全性和有效性的研究中，研究涉及968例血液透析患者和86例接受腹膜透析的Velphoro（N = 707，包括57例腹膜透析患者）或主动对照（碳酸司维拉姆（N = 348，包括29位腹膜透析患者），Velphoro组超过5％的不良反应为腹泻（24％），粪便变色（16％）和恶心（10％）。 Velphoro组的大多数腹泻事件是轻度和短暂的，发生在开始治疗后不久，并通过继续治疗而缓解。血液透析和腹膜透析患者的不良反应发生率相似。导致停药的最常见不良反应（> 1％）为腹泻（4％），产品味觉异常（2％）和恶心（2％）。

上市后经验

在批准使用Velphoro的过程中，已发现以下不良反应，这些不良反应未包括在标签的其他部分中。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

胃肠道疾病：牙齿变色

皮肤和皮下组织疾病：皮疹

药物相互作用

表1中未列出的口服药物

没有经验数据可避免Velphoro与大多数伴随口服药物之间的药物相互作用。对于口服药物，如果该药物的生物利用度降低会对其安全性或功效产生临床显着影响，请考虑分开使用两种药物。必要的分离取决于同时给药的药物的吸收特性，例如达到全身峰值水平的时间以及药物是速释产品还是缓释产品。在可能的情况下，考虑对治疗范围较窄的伴随药物的临床反应和/或血液水平进行监测。

在特定人群中的使用

怀孕

口服后，Velphoro不会被全身吸收，预计孕妇使用不会导致胎儿接触该药物。

数据

动物资料

在交配后第6天到第17天通过口服强饲法给予高达800 mg / kg /天的Velphoro的怀孕大鼠，未观察到胚胎-胎儿发育毒性。该剂量相当于最大推荐临床剂量的16倍。

在交配后第6天到第19天，通过口服强饲法给予50、100或200 mg / kg /天Velphoro的怀孕兔子，在最高剂量下，具有不完整/骨化骨ified和掌骨/指骨的胎儿数量增加了（对应于建议最大临床剂量的4倍）。垃圾参数未受到不利影响。

从交配后第6天到哺乳期第20天，通过口服管饲法以100、280或800 mg / kg / day的剂量给予Velphoro的怀孕大鼠，在5-13周龄时，后代的体重增加较低，并且在5-13周龄时神经肌肉功能延迟。剂量为800 mg / kg /天。该剂量代表最大推荐临床剂量的16倍。

哺乳期

口服给药后，Velphoro不会被全身吸收，预计母乳喂养不会导致儿童接触Velphoro。

儿科用

Velphoro的安全性和有效性尚未在儿科患者中确立。

老人用

在Velphoro的两项主动对照临床研究中，受试者总数（N = 835）中有29.7％（n = 248）为65岁及以上。在这些受试者和较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。

过量

没有关于患者服用Velphoro过量的报道。由于从Velphoro中吸收的铁很低[请参见临床药理学（ 12.3 ）] ，因此全身铁毒性的风险也很低。低磷血症应通过标准临床实践进行治疗。

Velphoro已被研究，剂量高达每天3,000 mg。

Velphoro说明

Velphoro是一种磷酸盐粘合剂，以可咀嚼的片剂形式提供，可口服使用，呈褐色，圆形，双平面，并在一侧压印有“ PA 500”。每片Velphoro含500毫克铁（在2500毫克超氧化三铁氢氧化物中。Velphoro药物是多核羟基氧化铁（III），蔗糖和淀粉的混合物。一粒相当于约1.4克碳水化合物（750毫克蔗糖）和700毫克淀粉）的活性部分，实际上是不溶的，不能被吸收，多核铁（III）-羟基氢氧化物，无活性成分是浆果味，新橙皮苷二氢查耳酮，硬脂酸镁和二氧化硅（胶体，无水）。

Velphoro-临床药理学

作用机理

在胃肠道的水环境中，磷酸盐通过硫代羟基氧化铁中的羟基和/或水与饮食中的磷酸盐之间的配体交换而发生。结合的磷酸盐被粪便清除。

饮食中磷的吸收减少，导致血清磷水平和钙磷产品水平降低。

药效学

体外研究表明，Velphoro在胃肠道的生理相关pH范围（1.2-7.5）内具有很强的磷酸盐结合能力。 Velphoro的磷酸盐结合能力在pH 2.5时达到峰值，导致96％的可用磷酸盐被吸附（磷：铁的浓度比为0.4：1）。

药代动力学

Velphoro的活性部分，多核氢氧化铁（III）-羟基氢氧化物（pn-FeOOH）实际上是不溶的，因此不被吸收和代谢。但是，它的降解产物单核铁物质可以从pn-FeOOH的表面释放出来并被吸收。

由于Velphoro的不溶性和降解特性，无法进行经典的药代动力学研究。

Velphoro的蔗糖和淀粉成分可以分别消化为葡萄糖和果糖，以及麦芽糖和葡萄糖。这些化合物可被血液吸收。

在16位慢性肾脏疾病患者（8位透析前和8位血液透析患者）和8位铁存储量低（血清铁蛋白<100 mcg / L）的健康志愿者中研究了放射性标记的Velphoro药物在一天之内的2,000 mg的铁吸收。 。在健康受试者中，第21天血液中放射性铁的摄取中位数为0.43％。在慢性肾脏疾病患者中，第21天的摄取中位数要低得多，为0.04％。

药物相互作用研究

体外

在模仿或不存在磷酸盐（400毫克）的情况下，胃肠道的物理化学条件的水溶液中研究了体外相互作用。该研究在pH 3.0、5.5和8.0下进行，并在37°C下孵育6小时。

与以下药物发生了与Velphoro的相互作用：阿仑膦酸盐，强力霉素，乙酰水杨酸，头孢氨苄，左甲状腺素和paricalcitol。

以下药物与Velphoro没有相互作用：环丙沙星，依那普利，氢氯噻嗪，美托洛尔，硝苯地平和奎尼丁。

体内

在健康受试者中，每天服用3次含1,000毫克Velphoro的健康受试者，使用氯沙坦，速尿，地高辛，奥美拉唑和华法林进行了五项体内药物相互作用研究（N = 40 /研究）。当与Velphoro并用或2小时后给予时，Velphoro不会改变被测药物的曲线下面积（AUC）所测得的全身暴露。

临床研究（研究05A和研究05B）的数据显示，Velphoro不会影响HMG-CoA还原酶抑制剂的降脂作用或钙三醇的PTH降低作用。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在小鼠和大鼠中进行了致癌性研究。

在为期2年的对小鼠的致癌性研究中，通过饮食以250、500或1,000 mg / kg /天的剂量给动物喂了Velphoro。没有明确证据显示对小鼠有致癌作用。治疗2年后，在小鼠的结肠和盲肠中观察到具有憩室/囊肿形成的粘膜增生。在为期2年的大鼠致癌性研究中，通过饮食以40、150或500 mg / kg /天的剂量给动物喂了Velphoro。没有发现统计学上显着增加的肿瘤发生率，但以500 mg / kg /天的剂量（十二指肠，盲肠和结肠）的上皮增生有或没有粘膜下炎症的发生率有所增加（最大推荐临床剂量的10倍）。

在Ames细菌反向突变测试中，在中国仓鼠成纤维细胞染色体畸变测试中，或在大鼠彗星实验或外周血微核试验中，Velphoro均不会在体外诱变，产生分裂或破坏DNA。

在大鼠中，Velphoro的口服剂量最高为800 mg / kg /天（最大推荐临床剂量的16倍）不会影响交配性能和生育能力。

临床研究

两项随机临床试验证明了Velphoro降低ESRD患者血液中磷水平的能力：一项为期6周的，开放标签的，主动控制的（盐酸司维拉姆）剂量查找研究；一项为期3天的研究。以及一项为期55周，开放标签，主动控制的（碳酸司维拉姆）平行组的安全性和有效性研究。

在临床试验中，证明了每天从1,000 mg（2片）开始的剂量可控制血清磷水平，最早在开始Velphoro后1-2周即可观察到治疗效果。

固定剂量研究

在研究-03A中，对154名接受血液透析的ESRD患者进行了为期两周的磷酸盐粘合剂冲洗后出现高磷酸盐血症（血清磷> 5.5 mg / dL但<7.75 mg / dL），被随机分配接受250 mg /天的Velphoro，1,000毫克/天，1,500毫克/天，2,000毫克/天或2,500毫克/天或有效对照（司维拉姆盐酸盐）。 Velphoro治疗根据剂量分为三餐。不允许剂量滴定。在每个组中，将治疗结束时的血清磷水平与基线值进行比较。 Velphoro被证明是有效的所有剂量除250毫克/天（p≤0.016）。没有患者报告的剂量限制治疗紧急不良事件。

铁参数（铁蛋白，转铁蛋白饱和度（TSAT）和转铁蛋白）和维生素（A，D，E和K）的平均变化通常对临床无意义，并且在各治疗组之间均无明显变化。 Velphoro具有与司维拉姆盐酸盐相似的胃肠道不良事件[见不良反应（ 6.1 ）] ，并且在胃肠道事件中未观察到剂量依赖性趋势。

剂量滴定研究

在研究05A中，在2-4周磷酸盐结合剂洗脱期后，对1055名接受血液透析（N = 968）或腹膜透析（N = 87）的血清磷≥6 mg / dL的患者进行了随机分组，并在任一情况下用Velphoro进行了治疗起始剂量为1,000毫克/天（N = 707），或有效对照组（碳酸司维拉姆，N = 348）持续24周。在第24周结束时，对93例血液透析患者进行了血液透析，他们在研究的第一部分中用Velphoro控制了血清磷水平（<5.5 mg / dL），被随机分配以继续其第24周维持剂量（N = 44或无效的低剂量对照250毫克/天，N = 49），另外3周。在第27周，对Velphoro维持剂量与低剂量进行了优势分析。 Velphoro的最大剂量为3,000 mg /天（6片/天），最小剂量为1,000 mg /天（2片/天）。 Velphoro随食物一起服用，每日剂量分配到一天中最多的餐点中。

与无效的低剂量对照相比，Velphoro维持剂量（1,000至3,000 mg / day）在维持血液透析患者第27周的降磷效果方面具有统计学显着优势（p <0.001）。结果在表2中提供。

完成研究05A后，在28周的扩展研究（Study-05B）中，对658例患者（血液透析597例，腹膜透析61例）进行了Velphoro（N = 391）或碳酸司维拉姆（N = 267）治疗。保留其原始的随机性。

血清磷水平在治疗的最初几周迅速下降，此后保持相对恒定。经过12个月的治疗，Velphoro的降磷效果一直得到维持和控制（如图1所示）。在52周时，Velphoro的依从性患者比例为86％。

图1	在Study05A和扩展Study‑05B中，血清磷相对于基线的平均变化（±SEM）。插入图，显示在研究停药阶段（第24周至第27周），相对于Velphoro维持剂量，Velphoro非有效低剂量对照（第24周至第27周）血清磷相对于基线的平均变化（±SEM）。

年龄，性别，种族或透析方式均不影响Velphoro的疗效。

Velphoro对血清铁，铁蛋白，TSAT水平，维生素（A，D，E和K）没有临床意义的变化。没有证据表明在一年的治疗中铁的积累。

供应/存储和处理方式

Velphoro是可咀嚼的片剂，呈褐色，圆形，双平面片剂形式，在一侧压印有“ PA 500”。每片Velphoro均含500毫克铁为羟基氧化铁。 Velphoro片剂的包装如下：

NDC 49230-645-51瓶90粒

存储

保持瓶子密闭以防潮。

存放在25°C（77°F），允许在15至30°C（59至86°F）的范围内偏移。

病人咨询信息

告知患者应咀嚼或压碎Velphoro片剂。不要完全吞咽[请参阅剂量和用法（ 2 ）]。

告知患者Velphoro应该随餐服用。

指导患者使用应与Velphoro分开服用的伴随药物[参见药物相互作用（ 7 ）]。

告知患者Velphoro会导致粪便变色（黑色），但口服含铁药物认为粪便变色是正常的。

告知患者Velphoro可以弄脏牙齿。

通知患者将皮疹报告给医疗保健专业人员。

发行人：

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