Renvela的适应症和用法

Renvela®（碳酸司维拉姆）的适应症为成人血清磷和儿童6岁及以上与透析的慢性肾脏病（CKD）的控制。

Renvela剂量和用法

一般剂量信息

不服用磷酸盐粘合剂的成年患者的起始剂量。 Renvela的建议起始剂量是随血清磷水平口服，餐后服用0.8至1.6 g。表1为未服用磷酸盐粘合剂的成年患者提供了推荐的Renvela起始剂量。

成人服用Renvela的剂量滴定法。为了达到目标血清磷水平，每天两次，每餐两次，以每天三次滴定Renvela剂量0.8 g。根据临床研究，成人每年平均规定的司维拉姆碳酸酯的每日剂量约为7.2 g。在透析中，CKD患者每天服用的司维拉姆碳酸酯的最高成人剂量为14克。

不使用磷酸盐粘合剂的小儿患者的起始剂量。对于6岁及以上的小儿患者，建议的起始剂量为0.8 g至1.6 g，每天3次，根据患者的体表（BSA）类别进餐；参见表2 。

服用Renvela的小儿患者的剂量滴定。根据BSA类别，根据需要滴定Renvela剂量，以达到每两周一次的目标水平，如表2所示。

从盐酸司维拉米片切换。对于从盐酸司维拉姆片改为碳酸司维拉姆片或散剂的成年患者，请使用相同剂量的克。

在Sevelamer碳酸片和粉末之间切换。使用相同的剂量（克）。

从醋酸钙转换。表3根据患者当前的醋酸钙剂量给出了Renvela的推荐起始剂量。

司维拉姆碳酸盐粉末制备说明

碳酸司维拉姆粉的包装为0.8或2.4 g。对于0.4 g的剂量增量，请使用0.8 g包的一半。将碳酸司维拉姆粉放入杯中，并悬浮在表4中所述的水中。

指导患者剧烈搅拌混合物（不溶解），必要时在给药前将其重新悬浮，并在30分钟内饮用整个制剂。

作为水的替代品，可将小袋的全部内容物与少量食品或饮料预混合，并作为餐点的一部分立即食用（30分钟以内）。请勿加热Renvela Powder（例如微波炉）或将其添加到加热的食物或液体中。

剂型和优势

片剂：800毫克白色椭圆形薄膜衣，压缩片剂，压印有“ Renvela 800”

粉末：0.8 g和2.4 g浅黄色粉末，包装在不透明的衬箔衬里的热密封包装中

禁忌症

肠梗阻患者禁用Renvela。

Renvela是对碳酸司维拉姆，盐酸司维拉姆或任何赋形剂过敏的患者禁忌使用。

警告和注意事项

胃肠道不良事件

据报道吞咽困难和食道片剂滞留的病例与司维拉姆片剂的使用有关，有些需要住院和干预。有吞咽障碍史的患者应考虑使用司维拉姆混悬剂。

还报道了使用司维拉米后肠梗阻和穿孔的病例。

吞咽困难，吞咽障碍，严重胃肠道（GI）运动障碍（包括严重便秘）或主要胃肠道手术的患者不包括在Renvela临床研究中。

减少维生素D，E，K（凝血因子）和叶酸水平

在大鼠和狗的临床前研究中，盐酸司维拉姆的活性部分与碳酸司维拉姆相同，其维生素D，E和K（凝血参数）和叶酸的含量降低了6-10倍人体推荐剂量。在短期临床试验中，没有证据表明维生素的血清水平降低。然而，在一项为期一年的临床试验中，使用司维拉姆盐酸盐治疗的25-羟基维生素D（正常范围为10至55 ng / mL）从39±22 ng / mL降至34±22 ng / mL（p <0.01）。盐酸司维拉姆临床试验中的大多数患者（约75％）正在接受维生素补充剂。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

关于Renvela安全性的临床试验数据有限。但是，由于其所含的活性成分与盐酸盐相同，因此两种盐的不良反应情况相似。在一项血液透析患者的交叉研究中，每次治疗持续时间为八周且无洗脱；在另一次血液透析患者的交叉研究中，每次治疗持续时间为四周且各治疗期间之间没有洗脱，碳酸司维拉姆粉的不良反应与报道的盐酸司维拉姆相似。

在盐酸司维拉姆的平行设计研究中，治疗时间为52周，报告的盐酸司维拉姆的不良反应（n = 99）与活性比较剂组的不良反应（n = 101）相似。用司维拉姆盐酸盐治疗的患者中，发生> 5％的患者的总体不良反应包括：呕吐（22％），恶心（20％），腹泻（19％），消化不良（16％），腹痛（9％），肠胃气胀（8％）和便秘（8％）。由于不良反应，共有27例使用司维拉姆治疗的患者和10例使用比较剂治疗的患者退出了研究。

根据8–52周的研究，退出盐酸司维拉姆的最常见原因是胃肠道不良反应（3％–16％）。

在使用盐酸司维拉姆进行12周研究的143例腹膜透析患者中​​，最常见的不良反应与在血液透析患者中​​观察到的不良反应相似。发生最严重的紧急不良反应是腹膜炎（司维拉姆组中8例患者发生8例反应[8％]，在活动对照组中2例患者发生2例反应[4％]）。司维拉姆组中有13例患者（14％）和活动对照组中有9例患者（20％）停药，主要是胃肠道不良反应。

上市后经验

由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

在批准使用盐酸司维拉姆或碳酸司维拉姆的过程中，已发现以下不良反应：超敏反应，瘙痒，皮疹，腹痛，粪便受压以及肠梗阻，肠梗阻和肠穿孔的罕见情况。对便秘或现有便秘恶化的患者，应给予适当的医疗管理，以免引起严重的并发症。

药物相互作用

没有经验数据可以避免Renvela与大多数伴随口服药物之间的药物相互作用。对于口服药物，如果该药物的生物利用度降低会对其安全性或功效产生临床上显着的影响（例如，环孢素，他克莫司，左甲状腺素），请考虑将两种药物的给药时间分开[请参见临床药理学（ 12.3） ] 。分离的持续时间取决于伴随给药的药物的吸收特性，例如达到峰值全身水平的时间以及药物是速释产品还是缓释产品。在可能的情况下，应考虑监测治疗范围狭窄的伴随药物的临床反应和/或血液水平。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

碳酸司维拉姆在口服后不会被全身吸收，预计孕妇使用不会导致胎儿接触该药物。

临床注意事项

碳酸司维拉姆可能会降低孕妇的血清脂溶性维生素和叶酸水平[见临床药理学（12.2） ] 。考虑补充。

数据

动物资料

在器官发生过程中，给予饮食剂量为0.5、1.5或4.5 g / kg /天盐酸司维拉米的怀孕大鼠，胎儿骨骼骨化减少或不规则骨化，可能是由于脂溶性维生素D吸收减少所致-剂量组（人等效剂量约等于最大临床试验剂量13 g的3-4倍）。在器官发生过程中，通过管饲法口服给予100、500或1000 mg / kg /天的盐酸司维拉姆的怀孕兔子，大剂量组的早期吸收增加（人等效剂量为最大临床试验剂量的两倍）。

哺乳期

风险摘要

Renvela不是全身吸收由母亲口服后，预计无法母乳喂养导致孩子Renvela的曝光。

临床注意事项

碳酸司维拉姆可能会降低孕妇的血清脂溶性维生素和叶酸水平[见临床药理学（12.2） ] 。考虑补充。

儿科用

在6岁及以上的CKD患者中研究了Renvela降低血清磷水平的安全性和有效性。在这项研究中，Renvela对于基线磷水平较低的儿童明显无效，这说明了<13岁的儿童和未接受透析的儿童。鉴于其作用机理，Renvela有望有效降低儿童CKD患者的血清磷水平。据报道，与碳酸司维拉姆有关或可能与其有关的大多数不良事件都是胃肠道疾病。在试验中，未发现使用司维拉姆碳酸盐会带来新的风险或安全信号。

尚未对6岁以下的儿科患者进行Renvela研究。

老人用

Renvela的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。通常，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始。

过量

在接受透析的CKD患者中，研究的最大剂量为14克碳酸司维拉姆和13克盐酸司维拉姆。尚无患者服用司维拉姆碳酸盐或司维拉姆盐酸盐过量的报道。由于司维拉姆不被吸收，因此全身毒性的风险较低。

Renvela说明

Renvela中的活性成分是碳酸司维拉姆，一种与磷酸盐结合的聚合胺，旨在用于口服。它被开发为司维拉姆盐酸盐（RENAGEL®）的药物的替代方案。碳酸司维拉姆是一种阴离子交换树脂，具有与盐酸司维拉姆相同的聚合物结构，其中碳酸酯代替氯作为抗衡离子。尽管两种盐的抗衡离子不同，但聚合物本身（参与磷酸盐结合的活性部分）是相同的。

Renvela（司维拉姆碳酸盐）在化学上已知为聚（共allylamine- -N，N'-二烯丙基-1,3-二氨基-2-羟基丙烷）碳酸酯盐。碳酸司维拉姆具有吸湿性，但不溶于水。结构如图1所示。

Renvela®片剂：Renvela中的每一个薄膜包衣片剂包含以无水为基础800毫克司维拉姆碳酸盐。非活性成分是羟丙甲纤维素，二乙酰化甘油一酸酯，微晶纤维素，氯化钠和硬脂酸锌。数位板印记包含氧化铁黑墨水。

Renvela®粉末：Renvela粉末的每个分组包含0.8克或基于无水2.4克司维拉姆碳酸盐。非活性成分是天然和人工柑橘味，藻酸丙二醇酯，氯化钠，三氯蔗糖和三氧化二铁（黄色）。

Renvela-临床药理学

作用机理

Renvela含有司维拉姆碳酸盐，一种不吸收磷酸盐的交联聚合物，不含金属和钙。它包含从聚合物主链上被一个碳隔开的多种胺。这些胺以质子化形式存在于肠中，并通过离子键和氢键与磷酸盐分子相互作用。通过使磷酸酯在胃肠道中结合并减少吸收，碳酸司维拉姆可以降低血清中的磷酸盐浓度（血清磷）。

药效学

除了对血清磷水平的影响外，在实验动物模型中，司维拉姆盐酸盐在体外和体内均显示出与胆汁酸的结合。由于司维拉姆与胆汁酸结合，可能会干扰正常的脂肪吸收，因此可能会减少脂溶性维生素（如A，D和K）的吸收。在盐酸司维拉姆的临床试验中，平均总胆固醇和LDL胆固醇均下降了15％–31 ％; 2周后观察到的这一发现的临床意义尚不清楚。甘油三酸酯，HDL胆固醇和白蛋白没有变化。

药代动力学

在16位健康的男性和女性志愿者中使用14 C-司维拉姆盐酸盐进行的质量平衡研究表明，司维拉姆盐酸盐不被全身吸收。肾病患者尚未进行吸收研究。

药物相互作用

体内

碳酸司维拉姆与华法林和地高辛已在人与药物的相互作用研究中（每天一顿饭9.6克）进行了研究。盐酸司维拉姆与碳酸司维拉姆具有相同的活性部分，已在人与药之间的相互作用研究中进行了研究（2.4-2.8克单剂量或一日三餐，或一日三餐，无餐，每日两次）与环丙沙星，地高辛，依那普利，铁，美托洛尔，霉酚酸酯和华法林。

在健康受试者中，空腹状态下单剂量2.8克司维拉姆盐酸盐的共同给药使环丙沙星的生物利用度降低约50％。

成年患者和小儿患者同时服用司维拉莫和霉酚酸酯后，平均MPA C max和AUC 0-12h分别降低了36％和26％。

碳酸司维拉姆或盐酸司维拉姆共同给药时，不会改变依那普利，地高辛，铁，美托洛尔和华法林的药代动力学。

在上市后的经验中，有报道称盐酸司维拉米和左甲状腺素合用的患者甲状腺刺激激素（TSH）水平升高。当与盐酸司维拉姆同时使用时，移植患者中环孢霉素和他克莫司的浓度降低，导致剂量增加的报道也没有任何临床后果（例如，移植排斥）。这些药物不能排除相互作用的可能性。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在小鼠和大鼠中进行了标准的终生致癌性生物测定。通过饮食以0.3、1或3 g / kg /天的剂量给大鼠服用盐酸司维拉姆。高剂量组的雄性大鼠中膀胱移行细胞乳头状瘤的发生率增加（人当量剂量为最大临床试验剂量13 g的两倍）。小鼠饮食中服用司维拉姆盐酸盐的剂量最高为9 g / kg /天（人当量剂量为最大临床试验剂量的3倍）。在小鼠中未观察到肿瘤发生率增加。

在具有代谢激活作用的体外哺乳动物细胞遗传学测试中，司维拉姆盐酸盐引起结构染色体畸变数量的统计学显着增加。盐酸司维拉姆在Ames细菌突变试验中没有致突变性。

在饮食管理研究中，司维拉姆盐酸盐不会损害雄性或雌性大鼠的生育能力，在该饮食管理研究中，雌性从交配前14天开始接受妊娠治疗，雄性在交配前28天接受治疗。该研究中的最高剂量为4.5 g / kg /天（人等效剂量3倍最大临床试验剂量13 g）。

临床研究

塞维拉姆在透析患者中​​控制CKD患者血清磷的能力主要由盐酸盐结合磷酸盐的作用决定。六项临床试验使用盐酸司维拉姆，三项临床试验使用碳酸司维拉姆。盐酸司维拉姆的研究包括一项双盲，安慰剂对照的2周研究（司维拉姆N = 24）。两项开放标签，不受控制的8周研究（司维拉姆N = 220）；以及三项主动控制的开放标签研究，治疗时间为8至52周（司维拉米N = 256）。碳酸司维拉姆片研究包括一项双盲，主动控制，交叉研究，其中使用碳酸司维拉姆片进行了两个为期8周的治疗（N = 79）；一项开放标签，主动控制，交叉研究，其中使用司维拉姆碳酸盐粉末进行两个为期4周的治疗（N = 31）；一项随机，平行，开放标签的研究使用每天服用1次的司维拉姆碳酸酯粉末（N = 144）或每天服用3次的司维拉姆盐酸盐片剂（N = 73），共24周。这里描述了六个主动对照研究（三个司维拉姆碳酸盐和三个司维拉姆盐酸盐研究）。

碳酸司维拉姆（Renvela®）800毫克片剂与盐酸司维拉姆（Renagel®）800毫克片剂的交叉研究

接受血液透析的5期CKD患者进入了为期5周的盐酸司维拉姆的磨合期，有79名患者随机接受了碳酸司维拉姆800毫克片剂和盐酸司维拉姆800毫克片剂，每次8周，无中间冲洗。过渡期的研究剂量是根据磨合期的司维拉姆盐酸盐剂量（以克/克为基础）确定的。在两个交叉周期的每个周期结束时的磷含量相似。两种治疗的平均实际日剂量为6 g /天，分三餐。完成研究交叉部分的人中有39人进入了为期两周的冲洗期，在此期间，指示患者不要服用任何磷酸盐粘合剂。这证实了塞维拉姆在这项研究中的活性。

司维拉姆碳酸盐（Renvela®）粉末和司维拉姆盐酸盐（Renagel®）片剂的交叉研究

接受血液透析的5期CKD患者进入了为期4周的盐酸司维拉姆磨合期，并且有31位患者随机接受了司维拉姆碳酸盐粉和盐酸司维拉姆片剂，每组4周，无中间冲刷现象。过渡期的研究剂量是根据磨合期的司维拉姆盐酸盐剂量（以克/克为基础）确定的。在两个交叉周期的每个周期结束时的磷含量相似。碳酸司维拉姆粉的平均平均日剂量为6.0 g /天，餐后平均为6.4 g /天。

司维拉姆碳酸盐（Renvela®）散剂和片剂在儿科患者中的临床研究

用碳酸司维拉姆对101例6至18岁的慢性肾脏病患者进行了临床研究。这项研究包括采用磷酸盐结合剂的患者洗脱期，2周，双盲，固定剂量期（FDP），其中患者被随机分配到司维拉姆碳酸酯（n = 50）或安慰剂（n = 51）中，以及26周开放标签的司维拉姆碳酸盐剂量滴定期（DTP）。大多数患者年龄在13至18岁之间（73％），并且BSA≥1.2m 2 （84％）。大约78％的患者是接受透析的CKD患者。

与安慰剂相比，碳酸司维拉姆在第2周（主要终点）显着降低血清磷，其LS平均差为-0.90（SE 0.27）mg / dL（p = 0.001）。在6个月开放标签DTP期间接受碳酸司维拉姆的患者中观察到相似的治疗反应。大约30％的受试者达到了其目标血清磷水平。在滴定期间，规定的日剂量中位数约为每天7.0 g。

主要功效终点的结果与BSA亚组一致。相反，在基线血清磷低于7 mg / dL的受试者中未观察到治疗效果，其中许多是6至<13岁的受试者或未接受透析的受试者（图2）。

图2：亚组从基线到第2周的血清磷（mg / dL）变化

[a]：Sevelamer碳酸盐–安慰剂的LS均值差异，基于亚组内的ANCOVA并以固定效果进行治疗，并筛选BSA和基线血清磷作为协变量。

盐酸司维拉莫与血液透析患者的主动对照，交叉研究

84名接受血液透析的CKD患者在两周磷酸盐结合剂洗脱期后出现高磷酸盐血症（血清磷> 6.0 mg / dL），以交叉设计随机分配，以随机顺序接受盐酸司维拉姆和活性对照，每组八周。治疗期由两周的磷酸盐粘合剂冲洗期分隔。病人每天三顿开始进餐。在每个八周的治疗期内，可以在三个不同的时间点滴定盐酸司维拉姆的剂量以控制血磷，也可以更改主动控制的剂量以控制磷。两种处理均使平均血清磷水平降低了约2 mg / dL（表6）。

反应的分布如图3所示。盐酸司维拉姆和活性对照的分布相似。两组中位反应均降低约2 mg / dL。约50％的受试者减少量在1-3 mg / dL之间。

图3：从基线（mg / dL）降低磷的患者百分比（Y轴）至少与X轴的值一样大

治疗结束时盐酸司维拉姆的日平均剂量为4.9 g（范围为0.0至12.6 g）。

盐酸司维拉姆与血液透析患者的主动控制

200名接受血液透析的CKD患者在为期两周的磷酸盐结合剂冲洗期后出现高磷酸盐血症（血清磷> 5.5 mg / dL），被随机分配接受盐酸司维拉姆800 mg片（N = 99）或有效对照组（N = 101） ）。在第52周，使用上一次观察到的结果，司维拉姆和有效对照组均显着降低了平均血清磷水平（表7）。

盐酸司维拉姆患者中有61％，对照患者中有73％完成了完整的52周治疗。

图4，完成者磷从基线的变化图，说明了能够继续治疗的患者的反应持久性。

图4：完成治疗52周的患者的平均磷从基线的变化

在治疗结束时，盐酸司维拉姆的平均每日剂量为6.5 g（0.8至13 g）。

盐酸司维拉姆与腹膜透析患者的主动控制

243名接受磷酸盐粘合剂冲洗两周后出现高磷酸盐血症（血清磷> 5.5 mg / dL）的腹膜透析患者143例被随机分配接受盐酸司维拉姆（N = 97）或有效对照组（N = 46）打开标签12周。在治疗结束时，盐酸司维拉姆的日平均剂量为5.9 g（范围为0.8至14.3 g）。司维拉姆组中有13例患者（14％）和活动对照组中有9例患者（20％）停药，主要是胃肠道不良反应。盐酸司维拉姆的血清磷水平有统计学上的显着变化（p <0.001）（与基线值7.5 mg / dL相比，下降了-1.6 mg / dL），与活性对照组相似。

每天一次与每天三次

从基线疗法中清除后，接受血液透析且血清磷酸盐水平> 5.5 mg / dL的5期CKD患者按2：1的比例随机分配，以每天一次的剂量服用碳酸司维拉姆粉（N = 144）或盐酸司维拉姆片。每天24次，每天分三次服用（N = 73）。两组的初始剂量为4.8 g /天。在研究结束时，每日总剂量为6.2 g /天的司维拉姆碳酸粉末，每天一次，以及6.7 g /天的司维拉姆盐酸盐片剂，每天三次。每天停药一次比每天停药3次要早得多，分别占35％和15％。停药的原因主要是由不良事件和每日一次给药方案中撤回同意引起的。每天三遍方案比每天一次方案能更好地控制血清磷酸盐水平和磷酸钙产物。碳酸司维拉姆粉的平均血清磷每天降低一次2.0 mg / dL，盐酸司维拉姆片的平均血清磷降低每天2.9 mg / dL三次。

供应/存储和处理方式

片剂：Renvela®800度毫克的片剂被提供为白色椭圆形，薄膜包衣，压缩片剂，与印迹“Renvela 800，”含有基于无水800mg的司维拉姆碳酸盐，微晶纤维素，羟丙基甲基纤维素，二乙酰单酸甘油酯，氯化钠，和硬脂酸锌。

1瓶30 ct 800 mg片剂样品瓶（NDC 58468-0130-2）

1瓶270 ct 800 mg片剂（NDC 58468-0130-1）

粉末：Renvela®口服混悬剂被提供为不透明的，衬箔的，热密封的，含有0.8 g或基于无水2.4克司维拉姆碳酸盐的，天然的和人造的柑橘味，藻酸丙二醇酯，氯化钠，三氯半乳蔗糖的分组，和氧化铁（黄色）。

1箱（NDC 58468-0131-2）90克拉2.4克小包（NDC 58468-0131-1）

1盒（NDC 58468-0132-2）90克拉0.8克小包（NDC 58468-0132-1）

1个15克拉2.4克小包的样品盒（NDC 58468-0131-5）（NDC 58468-0131-3）

1个90克拉2.4克包装的样品盒（NDC 58468-0131-4）（NDC 58468-0131-3）

存放：存放在25°C（77°F）：允许旅行到15°C–30°C（59°F–86°F）。

[请参阅USP控制的室温]

防潮。

病人咨询信息

告知患者随餐服用Renvela，并遵守规定的饮食。

对于使用口服药物的患者，如果该药物的生物利用度降低对其安全性或功效产生临床显着影响，建议患者至少在Renvela之前一小时或之后三小时服用口服药物。

对于Renvela散剂，请向患者介绍粉末在水中的制备方法。

劝告患者立即向医师报告新的发作或现有便秘情况的恶化。

分配者：
健酶公司
肯德尔街500号
剑桥，MA 02142美国

修订日期：2017年3月

包装标签-主显示屏-800毫克片剂，每瓶270

Renvela®

碳酸司维拉姆

平板电脑

800毫克

270薄膜衣片

仅接收

常规剂量：
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有关剂量信息。

NDC 58468-0130-1

由制造：
健赞爱尔兰有限公司
致：Genzyme Corporation
肯德尔街500号
剑桥，MA 02142美国

包装标签-主显示屏-2.4克包装，每箱90个

NDC 58468-0131-2

Renvela®

碳酸司维拉姆

口服混悬液

2.4克小包

柑橘味

包装标签-主显示屏-0.8克包装，每箱90

NDC 58468-0132-2

Renvela®

碳酸司维拉姆

口服混悬液

0.8克包

柑橘味