露华浓注射液

Revonto注射液说明

Revonto是注射用丹特罗钠的无菌，无热原，冻干制剂。 Revonto装在65 mL的小瓶中，该瓶中装有20 mg丹特罗钠，3000 mg甘露醇和足够的氢氧化钠，用60 ml注射用无菌USP（不含抑菌剂）重新配制后，pH约为9.5。

丹特罗钠被归类为直接作用的骨骼肌松弛剂。化学上，将丹特罗钠水合成1-[[[[5-（4-硝基苯基）-2-呋喃基]亚甲基]氨基] -2,4-咪唑烷二酮钠盐。水合盐的结构式为：

该水合盐含有约15％的水（3.5摩尔），分子量为399。无水盐（二氢萘）的分子量为336。

Revonto注射液-临床药理学

在分离的神经肌肉制剂中，已证明丹特罗钠可通过影响肌肉在肌腱结合点以外的部位的收缩反应而产生松弛作用。在骨骼肌中，丹特罗钠可能通过干扰Ca ++从肌质网的释放来解离激发-收缩偶联。给人类志愿者静脉注射丹特罗钠与腿部握力强弱无力，以及中枢神经系统主观不适有关（另请注意，患者信息）。没有有关丹特罗钠穿过血脑屏障的信息。

在麻醉药诱导的恶性高热综合征中，证据表明骨骼肌组织有内在的异常。在受影响的人类中，已经假定“触发剂”（例如全身麻醉剂和去极化神经肌肉阻滞剂）会在细胞内产生变化，导致肌钙水平升高。这种升高的胞质钙激活了急性细胞分解代谢过程，从而加剧了恶性高热危机。

假设向“触发的”恶性高热肌细胞中添加丹特罗钠可在肌浆中重建正常水平的离子钙。丹特罗钠对肌浆网中钙释放的抑制作用重新建立了肌质钙平衡，增加了结合钙的百分比。以这种方式，与恶性高热危机相关的生理，代谢和生化变化可以被逆转或减弱。恶性高热易感猪的实验结果表明，静脉或口服丹特罗尔的预防性给药以剂量相关的方式预防或减弱了恶性高热的生命体征和血气变化特征。当与恶性高热易感性猪的预防性实验一起考虑静脉内丹特罗在治疗人和猪恶性高热危机中的功效，为预防或治疗恶性高热易感人群口服或静脉内使用丹特罗提供了支持。当按指示给药预防性静脉注射丹特罗时，输注完成后3个小时或更长时间全血浓度将保持稳定状态。临床经验表明，尽管预防性地使用了丹特罗并遵守了目前公认的患者管理规范，但在麻醉和手术期间或之后仍可能出现恶性高热的早期生命体征和/或血气变化。这些体征与减毒的恶性体温过高相容，并响应于其他iv dantrolene的给药（参见剂量和用法）。向健康志愿者服用预防性推荐剂量的静脉注射丹特罗与临床上明显的心肺功能改变无关。

已经建立了在人体内降解和消除丹特罗钠的特定代谢途径。在血液和尿液中发现了可测量量的丹特罗。它在体液中的主要代谢物是5-羟基丹特罗和丹特林的乙酰氨基代谢物。另一个结构未知的代谢物似乎与后者有关。丹特罗钠也可以水解并随后氧化形成硝基苯基糠酸。

在大多数实验条件下，静脉注射后丹特罗钠的平均生物学半衰期是可变的，介于4至8小时之间。根据全血和血浆的测定，与血液的血浆部分相比，与红细胞相关的丹特罗烯含量略高。大量的丹特罗与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合，这种结合很容易逆转。

在服用高达7.5 mg / kg iv丹特罗后，尚未在恶性高热易感猪中观察到心肺抑制。这是最大程度减少对单个超最大末梢神经刺激（95％抑制）的抽搐反应所需量的两倍。高剂量已观察到对胃肠道平滑肌的短暂，不一致，抑制作用。

Revonto注射液的适应症和用法

Revonto （注射用丹特罗钠）与适当的支持措施一起使用，适用于所有年龄段患者的恶性高热危机特征性骨骼肌爆发性高代谢。一旦发现恶性高热反应（即，心动过速，心动过速，中心静脉去饱和，高碳酸血症，代谢性酸中毒，骨骼肌僵硬，麻醉回路二氧化碳吸收剂利用率增加，发cyan和斑驳，应立即通过连续快速静脉推注给予Revonto）皮肤，以及在许多情况下发烧）。

Revonto还被指示在术前，有时在术后，以预防或减轻被判断为易患恶性高热的个体恶性高热的临床和实验室体征的发展。

禁忌症

没有。

警告事项

在恶性高热危机的处理中使用Revonto不能替代以前已知的支持措施。这些措施必须个性化，但是通常有必要停止使用可疑的触发剂，增加氧气需求，控制代谢性酸中毒，在必要时采取降温措施，监测尿量以及监测电解质不平衡。

由于无法预测疾病状态和其他药物对与丹特罗钠有关的骨骼肌无力（包括可能的呼吸抑制）的影响，因此，术前接受静脉注射丹特罗钠的患者应监测生命体征。

如果在手术前经静脉或口服丹特罗钠对被判断为对恶性高热敏感的患者进行手术，则麻醉制剂仍必须遵循标准的对恶性高热敏感的治疗方案，包括避免使用已知的触发剂。指示监测恶性高热的早期临床和代谢体征，因为有可能减轻而不是预防恶性高热。这些迹象通常要求给予额外的iv dantrolene。

预防措施

一般

由于静脉内制剂的高pH值和潜在的组织坏死，必须注意防止丹特罗钠溶液渗入周围组织

当甘露醇用于预防或治疗恶性体温过高的晚期肾脏并发症时，应考虑溶解每20毫克小瓶的iv dantrolene钠所需的3 g甘露醇。

给患者的信息

根据人类志愿者的围手术期数据，应该告诉接受Revonto的患者术后应预见到肌肉无力的症状（即握力下降和腿部肌肉无力，尤其是走下楼梯）。另外，可能会出现诸如“头晕”的症状。由于其中一些症状可能会持续长达48小时，因此患者在此期间不得驾驶汽车或从事其他危险活动。在给药当天也要注意饮食，因为据报道吞咽和difficulty咽困难。并用镇静剂时应谨慎。

丹特罗钠胶囊观察到的肝毒性

Dantrolene钠具有潜在的肝毒性，除推荐使用的条件外，请勿使用。有报道称在各种剂量的药物中都有症状性肝炎（致命和非致命）。据报道，每天服用400毫克的患者的发病率远低于每天服用800毫克或以上的患者。在治疗方案中，即使是这些较高剂量水平的零星短期疗程，也明显增加了严重肝损伤的风险。暴露于丹特罗钠不同时间段的患者中，仅通过血液化学异常（肝酶升高）即可证明肝脏功能异常。明显的肝炎在开始治疗后的不同间隔发生，但在治疗的第三个月至第十二个月最常见。女性，35岁以上的患者以及服用除丹特罗钠以外的其他药物的患者，肝损伤的风险似乎更大。丹特罗钠应仅与适当的肝功能监测（包括频繁测定SGOT或SGPT）结合使用。

丹特罗钠治疗可能会导致特发性或超敏性类型的致命性和非致命性肝病。

药物相互作用

Dantrolene钠是由肝脏代谢的，从理论上讲，它的代谢可能被已知诱导肝微粒体酶的药物所增强。但是，苯巴比妥和地西epa似乎都不会影响丹特罗钠的代谢。地西epa，二苯乙内酰脲或苯基丁氮酮不会显着改变与血浆蛋白的结合。华法林和氯贝特可减少与血浆蛋白的结合，甲苯磺丁酰胺可增加与血浆蛋白的结合。

据报道，接受丹特罗联合钙通道阻滞剂的患者出现心血管衰竭并伴有明显的高钾血症。建议在治疗恶性高热危机时不要同时使用静脉注射丹特罗钠和钙通道阻滞剂（如维拉帕米）。

施用丹特罗可能增强维库溴铵诱导的神经肌肉阻滞。

致癌，诱变和生育能力受损

与同时对照组相比，以15、30和60 mg / kg /天的剂量水平饲喂丹特罗钠18个月的Sprague-Dawley雌性大鼠显示出良性和恶性乳腺肿瘤的发生率增加。在最高剂量水平（与以mg / m 2为基础的最大推荐每日剂量大致相同），良性肝淋巴瘤的发生率增加。在一项为期30个月的Sprague-Dawley大鼠喂养丹特罗钠的研究中，最高剂量水平（与以mg / m 2为基础的最大推荐每日剂量相同）使乳腺肿瘤的发作时间减少。最高剂量的雌性大鼠显示出肝淋巴管瘤和肝血管肉瘤的发生率增加。

在一项为期30个月的Fischer-344大鼠研究中看到的唯一与药物相关的作用是与剂量相关的乳腺和睾丸肿瘤发病时间的减少。在HaM / ICR小鼠中进行的24个月研究没有发现致癌活性的证据。

相对于人类使用丹特罗钠的致癌性数据的重要性尚不清楚。

在存在和不存在肝激活系统的情况下，Dantrolene钠在Ames S. Typhimurium细菌诱变试验中均产生了积极的结果。

雄性和雌性大鼠服用的丹特罗钠剂量最高为45 mg / kg /天（约为以mg / m 2为基础的最大推荐日剂量的1.4倍），对生育力或一般生殖性能无不利影响。

怀孕

已经证明，丹特罗钠在兔子中具有杀胚胎作用，并且当以人口服剂量的七倍给药时，它会降低大鼠的幼崽存活率。没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。 Revonto®（注射用丹曲林钠）在怀孕期间只有当潜在利益的潜在的风险对胎儿使用。

人工与分娩

在一项非对照研究中，对足月分娩的孕妇患者，每天给予100 mg预防性口服丹特罗钠钠。丹特罗很容易穿过胎盘，产妇和胎儿的全血水平在分娩时大致相等。然后，新生儿水平连续2天每天下降约50％，然后急剧下降。低剂量未检测到新生儿呼吸道和神经肌肉副作用。在得出更明确的结论之前，需要更多剂量更高的数据。

护理母亲

在3天重复静脉内给药期间，已在人乳中检测到低浓度（每毫升小于2微克）的丹特罗。由于使用丹特林对婴儿进行护理可能会导致严重的不良反应，因此应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停止使用该药物。

老人用

Revonto的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们对年轻受试者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。通常，老年患者的剂量选择应谨慎，以反映肝，肾或心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

不良反应

偶有报道称即使使用静脉注射丹特罗治疗，恶性高热危机后也会死亡。尚无发病率数据（恶性高热危机的丹特罗林死亡率约为50％）。这些死亡中的大多数可归因于迟认，延迟治疗，剂量不足，缺乏支持疗法，并发疾病和/或延迟并发症（如肾衰竭或弥散性血管内凝血病）的发展。在某些情况下，没有足够的数据来完全排除丹特罗的治疗失败。

有报告称，尽管对iv dantrolene的治疗最初令人满意，但恶性高热危机中有死亡病例，其中涉及在初始治疗后无法从dantrolene断奶的患者。

向人类志愿者服用Revonto会导致腿部握力强弱无力，嗜睡和头晕。

以下不良反应按严重程度排列：

在恶性高热危机的治疗过程中，很少有肺水肿发生的报道，其中静脉注射丹特罗所需的稀释剂量和甘露醇可能是造成这种情况的原因。

静脉注射丹特罗后有血栓性静脉炎的报道。没有实际的发病率数字。据报道，继发于外渗的组织坏死。

很少有荨麻疹和红斑的报告，可能与静脉注射丹特罗钠钠有关。有1例过敏反应。

据报道，通常是由于外渗引起的注射部位反应（疼痛，红斑，肿胀）。

长期口服丹特罗钠钠偶尔引起的严重反应，例如肝炎，癫痫发作和胸膜积液伴心包炎，均未与短期Revonto治疗合理相关。

据报道接受口服丹特罗的患者发生以下事件：再生障碍性贫血，白细胞减少症，淋巴细胞性淋巴瘤和心力衰竭。 （请参阅丹特罗钠胶囊的包装说明书以获取不良反应的完整列表。）

已发表的文献包括一些关于精神病性恶性综合症（NMS）患者使用丹特罗钠的报道。 Revonto （注射用丹特罗钠）未用于NMS的治疗，尽管使用Revonto治疗，患者仍可能死亡。

有关不良反应的医学建议，请与您的医学专家联系。要报告可疑的不良反应，请致电1-888-900-8796与US WorldMeds或致电1-800-FDA-1088（1-800-332-1088）或访问MEDWATCH，或访问http://www.FDA.gov/medwatch/。

过量

由于必须在大量液体中以低浓度服用Revonto ，因此无法在动物中评估丹特罗钠的急性毒性。在14天（亚急性）研究中，以10 mg / kg /天和20 mg / kg /天的剂量静脉注射丹特罗钠对大鼠无毒。犬14天每天服用10毫克/千克/天几乎没有毒性，而14天每天服用20毫克/千克/天却引起可疑的生物学意义的肝改变。

在用药过量的情况下可能出现的症状包括但不限于肌肉无力和意识状态的改变（例如嗜睡，昏迷），呕吐，腹泻和结晶尿。

对于急性过量，应采用一般的支持措施。

静脉输液应以相当大的量给药，以防止出现结晶性结晶的可能性。应保持足够的呼吸道，并应配备人工复苏设备。应进行心电图监护，并仔细观察患者。 dantrolene过量使用钠的透析价值尚不清楚。

Revonto注射剂量和给药

一旦发现恶性高热反应，应停止使用所有麻醉剂。建议使用100％的氧气。 Revonto应通过连续快速静脉推注给药，最低剂量为1 mg / kg，持续直至症状消退或达到最大累积剂量10 mg / kg。

如果生理和代谢异常再次出现，则可以重复该方案。重要的是要注意， Revonto的给药应持续进行直到症状消退。逆转危机的有效剂量直接取决于个人对恶性高热的敏感性程度，接触触发剂的量和时间，以及危机发作和开始治疗之间经过的时间。

小儿剂量

迄今为止的经验表明，儿科患者的Revonto剂量与成人相同。

术前

可以在术前向判断为恶性高热易感的患者术前给予Revonto和/或丹特罗钠胶囊，作为整体患者管理的一部分，以预防或减轻恶性高热的临床和实验室体征的发展。

Revonto的推荐预防剂量为2.5 mg / kg，从预期麻醉前约1.25小时开始，并在约1小时内输注。该剂量应预防或减轻恶性高热的临床和实验室体征的发展，但要遵循常规预防措施，例如避免使用既定的恶性高热触发剂。

由于出现恶性高热的早期临床和/或血气征兆或由于长期手术，可能在麻醉和手术期间建议使用其他Revonto （另请参阅《临床药理学，警告和注意事项》）。额外剂量必须个体化。

手术前1或2天以3或4剂分次服用4至8 mg / kg /天的口服丹特罗钠，最后一次剂量应在计划手术前约3至4小时以最少的水服用。通常可以在建议的剂量范围内进行调整，以免出现失能（虚弱，嗜睡等）或胃肠道过度刺激（恶心和/或呕吐）。另请参阅丹特罗钠胶囊的包装说明书。

危机后的跟进

恶性高热危机发生后，应分四次服用4至8 mg / kg /天的丹特罗钠胶囊，持续1至3天，以防止恶性高热表现再次发生。

当口服丹特罗钠不可行时，可在术后使用静脉注射丹特罗钠以预防或减轻恶性高热症状的复发。术后必须静脉注射丹特罗钠静脉注射剂量，根据临床情况，静脉注射剂量应从1 mg / kg或更高开始。

制备

应通过添加60 mL无菌注射用水USP（不含抑菌剂）来重构每瓶Revonto （注射用多氢萘钠），并摇动该瓶约20秒或直至溶液澄清。 5％葡萄糖注射液USP，0.9％氯化钠注射液USP和其他酸性溶液与Revonto不兼容，因此不应使用。样品瓶中的内容物必须避免直射光，并在重建后6小时内使用。重新配制的溶液应储存在20-25°C（68-77°F）[请参阅USP室温控制]并避免直射光。

重组的Revonto不应转移到大玻璃瓶中进行预防性输注，因为使用某些玻璃瓶作为储液器时会观察到沉淀物的形成。

对于预防性输注，应按上文所述重新配制所需数量的Revonto单个小瓶。然后将各个小瓶的内容物转移到更大容量的无菌静脉内塑料袋中。存档的稳定性数据表明可商购的无菌塑料袋是可接受的药物输送装置。但是，建议在分配和给药前，仔细检查准备好的输注液是否混浊和/或沉淀。不应使用此类解决方案。虽然可以稳定放置6个小时，但建议在预期的给药时间之前立即准备输注液。

给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物和变色。

如何提供Revonto注射液

Revonto （NDC 27505-003-67）可在装有20 mg丹特罗钠，3000 mg甘露醇和足够的氢氧化钠的无菌冻干混合物的小瓶中使用，当用60 mL注射用无菌水重新配制USP时，pH约为9.5（不含抑菌剂）。

未配制的产品应存放在20-25°C（68-77°F）[请参阅USP室温控制]，并避免长时间暴露在光线下。

仅接收

向美国世界医疗有限公司（US WorldMeds，LLC）提出医疗咨询，地址是：肯塔基州路易斯维尔，斯普林代尔路4441号，邮编40241

意大利制造

距离通过：
美国WorldMeds，LLC
肯塔基州路易斯维尔40241

©2016美国WorldMeds，LLC。 Revonto是US WorldMeds，LLC的注册商标。

10-16版

255836

主要显示面板-20毫克瓶装纸箱

6瓶不可回收
NDC 27505-003-67

Revonto®
（注射用丹特罗钠）

20毫克/小瓶

用于治疗恶性高热
仅供静脉使用

仅接收
美国WorldMeds™

注意：本文档包含有关丹特罗的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于品牌名称Revonto。

对于消费者

适用于丹特罗：口服胶囊

其他剂型：

• 溶液用静脉粉，悬浮剂

需要立即就医的副作用

丹特罗（Revonto中包含的活性成分）及其所需的作用可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。短时间服用丹特罗时，例如在手术或麻醉前，手术中或手术后数天使用其预防或治疗恶性高热时，严重的副作用非常罕见。但是，可能会出现严重的副作用，尤其是长时间服用药物时。

服用丹特罗时，如果有下列任何副作用，请立即与医生联系：

不常见

• 血腥或黑色的柏油样便
• 血尿或深色尿
• 皮肤颜色发蓝
• 言语变化
• 胸痛
• 混乱
• 便秘
• 抽搐（癫痫发作）
• 排尿次数减少
• 尿量减少
• 小便困难
• 移动困难
• 排尿困难（运球）
• 吞咽困难
• 快速，剧烈或不规则的心跳或脉搏
• 排尿次数增加
• 夜间增加小便的冲动
• 关节痛
• 浅色凳子
• 头昏眼花
• 失去膀胱控制
• 精神抑郁
• 肌肉酸痛或抽筋
• 肌肉疼痛或僵硬
• 肌肉痉挛或四肢抽搐
• 恶心和呕吐
• 下背部疼痛
• 小便时疼痛或灼痛
• 疼痛，压痛或肤色变化
• 排尿疼痛
• 严重的胃痛
• 气促
• 皮疹，荨麻疹或瘙痒
• 呼吸缓慢或困扰
• 尿量突然减少
• 突然失去意识
• 脚或腿肿胀
• 关节肿胀
• 异常疲倦或虚弱
• 右上腹痛
• 呕吐的血液或看起来像咖啡渣的物质
• 晚上醒来小便
• 眼睛或皮肤发黄

不需要立即就医的副作用

丹特罗可能会产生某些副作用，通常不需要医治。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 腹泻
• 头晕
• 睡意
• 普遍感到不适或生病
• 肌肉无力

不常见

• 腹部或腹部绞痛或不适
• 头发异常生长
• 痤疮样皮疹
• 视力模糊或复视或任何视力变化
• 口味改变
• 发冷和发烧
• 色彩感知障碍
• 过度流泪
• 光晕
• 头痛
• 皮肤瘙痒
• 食欲不振
• 夜盲症
• 灯光过高的外观
• 皮肤发红
• 看到双
• 皮疹，结,、鳞屑和渗出
• 失眠
• 言语不清或其他言语问题
• 尿量突然减少
• 出汗
• 睡觉有麻烦
• 管视角
• 无法入睡
• 异常紧张
• 减肥

对于医疗保健专业人员

适用于丹特罗：静脉注射粉剂，口服胶囊

一般

较常见的不良反应包括握力下降，腿部无力，嗜睡，头晕，恶心，疲劳，腹泻，血栓性静脉炎和注射部位反应。 ^[参考]

肝的

常见（1％至10％）：肝毒性，肝功能检查异常

未报告频率：黄疸，肝炎，肝功能不全，包括致命性肝衰竭^[参考]

胃肠道

严重便秘和腹胀导致功能性阻塞的报道已有报道。腹泻可能很严重，可能需要暂时停药。如果腹泻再次发生，则可能应永久停止治疗。 ^[参考]

常见（1％至10％）：吞咽困难，恶心，呕吐，腹痛

罕见（0.1％至1％）：便秘

稀有（小于0.1％）：肠梗阻

未报告的频率：腹部绞痛，厌食，味觉改变，胃肠道出血，胃刺激性，腹泻^[参考]

过敏症

上市后报告：过敏反应

本地

常见（1％至10％）：输液部位疼痛

上市后报道：血栓性静脉炎和组织坏死^[参考]

皮肤科

未报告频率：异常的头发生长，痤疮样皮疹，类风湿疹发作，出汗，荨麻疹，皮疹，红斑^[参考]

神经系统

非常常见（10％或更多）：嗜睡（最高17％），发声困难（13％）

常见（1％至10％）：头痛，头晕，癫痫发作，头昏眼花，流口水^[Ref]

精神科

未报告频率：精神抑郁，精神错乱，失眠，神经质

泌尿生殖

未报告频率：尿失禁，尿频增加，尿retention留，血尿，结晶尿，夜尿，排尿困难和/或尿retention留，勃起困难

心血管的

很常见（10％或更多）：冲洗

常见（1％至10％）：心包炎，房室传导阻滞，心动过速

罕见（0.1％至1％）：先前存在的心脏功能不全加重

未报告频率：心动过缓，血压不稳定，血压不稳定，心力衰竭，静脉炎^[参考]

呼吸道

常见（1％至10％）：胸腔积液伴有嗜酸性粒细胞增多

稀有（0.01％至0.1％）：-或-稀有（小于0.1％）：

未报告频率：窒息，呼吸抑制，呼吸衰竭，呼吸困难

上市后报告：肺水肿^[参考]

在恶性高热治疗期间出现了肺水肿。在这些情况下，稀释剂体积和甘露醇的贡献作用尚不清楚。 ^[参考]

肌肉骨骼

常见（1％至10％）：肌肉无力，四肢疼痛

未报告频率：肌痛，腰酸^[参考]

血液学

未报告频率：再生障碍性贫血，白细胞减少症，淋巴细胞性淋巴瘤，血小板减少症^[参考]

眼科

常见（1％至10％）：视力模糊

未报告的频率：视觉障碍，复视，过度流泪^[参考]

其他

常见（1％至10％）：感觉异常

没有报告的频率：发冷，发烧，全身不适^[参考]

肾的

频率未报告：口服治疗8周后GFR和肾血浆流量短暂降低

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。