Rybix ODT（口服）

Rybix ODT说明

Rybix®ODT（盐酸曲马多）口服崩解片是使用片剂配方基质的口服崩解剂中的中枢镇痛药。盐酸曲马多的化学名称为（±）顺式 -2-[（（二甲氨基）甲基] -1-（3-甲氧基苯基）环己醇盐酸盐。其结构式为：

RYBIX ODT以口服崩解片形式提供，其中含有50 mg盐酸曲马多。盐酸曲马多为白色，苦味，结晶性和无味的粉末。它易溶于水和乙醇，pKa为9.41。 pH值为7时，正辛醇/水的对数分配系数（logP）为1.35。该片剂呈白色，含有非活性成分阿斯巴甜，共聚维酮，交聚维酮，乙基纤维素，硬脂酸镁，甘露醇，薄荷味和二氧化硅。

Rybix ODT-临床药理学

药效学

RYBIX ODT（盐酸曲马多）是一种口服崩解片形式的中枢性合成阿片类镇痛药。尽管其作用方式尚不完全清楚，但从动物实验来看，至少有两种互补的机制适用：亲本和M1代谢物与μ阿片受体结合以及对去甲肾上腺素和血清素再摄取的抑制作用较弱。阿片活性是由于母体化合物的低亲和力结合和O-去甲基化代谢产物M1与μ阿片受体的更高亲和力结合所致。在动物模型中，M1在产生镇痛方面的功效比曲马多高6倍，在μ阿片类药物结合方面的功效高200倍。在一些动物实验中，阿片拮抗剂纳洛酮仅部分抑制曲马多引起的镇痛作用。曲马多和M1对人镇痛的相对贡献取决于每种化合物的血浆浓度（请参阅临床药理学，药代动力学）。

曲马多与其他一些阿片类镇痛药一样，在体外可抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取。这些机制可能独立地导致曲马多的总体镇痛作用。人的镇痛在给药后约一小时内开始，并在约两到三小时内达到高峰。除镇痛外，曲马多的使用可能会产生类似于其他阿片类药物的症状（包括头晕，嗜睡，恶心，便秘，出汗和瘙痒）。与吗啡相反，曲马多尚未被证实可引起组胺释放。在治疗剂量下，曲马多对心律，左心室功能或心脏指数没有影响。已经观察到体位性低血压。

药代动力学

曲马多的镇痛作用归因于母体药物和M1代谢产物（参见临床药理学，药效学）。曲马多以消旋体形式给药，曲马多和M1的[-]和[+]形式均在循环中被检测到。曲马多口服吸收良好，绝对生物利用度为75％。曲马多的分布体积约为2.7 L / kg，与血浆蛋白的结合率为20％。曲马多通过多种途径广泛代谢，包括CYP2D6和CYP3A4以及母体和代谢物的结合。一种代谢物M1在动物模型中具有药理活性。 M1的形成取决于CYP2D6，因此会受到抑制，这可能会影响治疗反应（请参阅注意事项，药物相互作用）。曲马多及其代谢物主要从尿中排泄，曲马多和M1的血浆半衰期分别为6.3和7.4小时。在多次服用50和100毫克达到稳态后，已观察到线性药代动力学。

吸收率：
外消旋曲马多口服后迅速，几乎完全吸收。 100 mg口服剂量的平均绝对生物利用度约为75％。在健康成年人中，外消旋曲马多和M1的平均血浆峰值浓度分别在给药后两小时和三小时出现。通常，曲马多和M1的两种对映体在一次和多次给药后在体内的平行时间过程均存在，尽管每种对映体的绝对量存在微小差异（〜10％），但曲马多和M1的稳态血药浓度均为使用qid剂量在两天内实现。没有自我感应的证据（请参见下面的图1和表1）。

图1：单次口服100 mg剂量和二十九次100 mg盐酸曲马多口服剂量后的平均曲马多和M1血浆浓度曲线

食物和水的影响：与食物一起口服RYBIX ODT不会显着影响其吸收程度，但是与禁食相比，食物确实会使tmax延迟约30分钟。这种延迟的临床意义尚不清楚。在使用RYBIX ODT时，曲马多和代谢产物M1和M5的全身暴露（AUC），峰暴露（Cmax），峰暴露时间（Tmax）和表观消除半衰期（t1 / 2）均无差异。而且没有水和Ultram®。

分配：
静脉注射100 mg后，男性和女性受试者中曲马多的分布量分别为2.6升/千克和2.9升/千克。曲马多与人血浆蛋白的结合约为20％，并且结合似乎也独立于高达10μg/ mL的浓度。血浆蛋白结合的饱和仅在临床相关范围之外的浓度下发生。

代谢：
口服给药后，曲马多通过多种途径广泛代谢，包括CYP2D6和CYP3A4，以及母体和代谢物的结合。大约30％的剂量作为未改变的药物排泄在尿液中，而60％的剂量作为代谢产物排泄。其余的则作为未确定的或不可提取的代谢物排出体外。肝脏的主要代谢途径似乎是N-和O-去甲基化，葡萄糖醛酸化或硫酸化。一种代谢物（O-去甲基曲马多，表示为M1）在动物模型中具有药理活性。 M1的形成取决于CYP2D6，因此会受到抑制，这可能会影响治疗反应（请参见注意事项，药物相互作用）。

约有7％的人口减少了细胞色素P-450的CYP2D6同工酶的活性。这些个体是地溴异喹，右美沙芬，三环类抗抑郁药以及其他药物的“不良代谢者”。根据健康受试者第一阶段研究的总体PK分析，“不良代谢者”中的曲马多浓度比“广泛代谢者”中的曲马多浓度高约20％，而M1浓度则低40％。与CYP2D6抑制剂（如氟西汀，帕罗西汀和奎尼丁）同时进行治疗可能会导致明显的药物相互作用。在人肝微粒体中进行的体外药物相互作用研究表明，CYP2D6抑制剂如氟西汀及其代谢物去氟西汀，阿米替林和奎尼丁在不同程度上抑制曲马多的代谢，这表明这些化合物的同时给药可能导致曲马多浓度增加和降低M1的浓度。这些改变在功效或安全性方面的全部药理作用尚不清楚。同时使用5-羟色胺再摄取抑制剂和MAO抑制剂可能会增加不良反应的风险，包括癫痫发作（请参阅警告）和5-羟色胺综合征。

消除：
曲马多主要通过肝脏代谢消除，而代谢物主要通过肾脏消除。外消旋曲马多和外消旋M1的平均终末血浆消除半衰期分别为6.3±1.4和7.4±1.4小时。多次给药后，消旋曲马多的血浆消除半衰期从约6小时增加到7小时。

特殊人群

肾脏：
肾功能受损会导致曲马多及其活性代谢产物M1的排泄速率和程度降低。对于肌酐清除率低于30 mL / min的患者，建议调整给药方案（请参阅剂量和管理）。在4小时的透析期中，曲马多和M1的去除总量少于给药剂量的7％。

肝：
晚期肝硬化患者的曲马多和M1的代谢减少，导致曲马多在浓缩时间曲线下的面积更大，曲马多更长，M1消除半衰期（曲马多为13小时，M1为19小时） ）。对于肝硬化患者，建议调整给药方案（参见剂量和用法）。

老人科：
65至75岁的健康老年受试者血浆曲马多浓度和消除半衰期与65岁以下的健康受试者相当。与65至75岁的受试者相比，超过75岁的受试者的最高血清浓度升高（208 vs. 162 ng / mL），消除半衰期延长（7 vs. 6小时）。对于75岁以上的患者，建议调整每日剂量（请参阅剂量和管理）。

性别：
向健康志愿者单次口服RYBIX ODT后，未观察到性别效应。男性和女性的RYBIX ODT的AUC和Cmax值相似。不建议根据性别调整剂量。曲马多的绝对生物利用度在男性中为73％，在女性中为79％。服用100 mg曲马多后，男性血浆清除率为6.4 mL / min / kg，女性血浆清除率为5.7 mL / min / kg。

临床研究

RYBIX ODT是一种口腔崩解片，但尚无研究表明其作用起效比曲马多片快。

口服曲马多的口服速释片剂已分别以50、75和100 mg的单次口服剂量给予手术后疼痛和口腔手术后疼痛（拔出磨牙的患者）的患者。在口服手术后的单剂量疼痛模型中，某些患者以50 mg和75 mg的剂量可缓解疼痛。口服100 mg曲马多的吞咽速释片剂往往可提供优于60 mg硫酸可待因的镇痛效果，但效果不如650 mg阿司匹林和60 mg磷酸可待因的组合有效。

在一项涉及820位患者的三项长期对照试验中，对曲马多的口服速释片剂进行了研究，其中530名患者接受了曲马多的口服速释片剂。在历时1-3个月的双盲试验中对患有各种慢性疼痛状况的患者进行了研究。一般每日平均剂量约为250 mg的曲马多口服速溶片剂，分装剂量通常相当于对乙酰氨基酚300 mg和磷酸可待因30 mg每天五剂，阿司匹林325 mg磷酸可待因30 mg每天五剂，或每天服用两到三剂对乙酰氨基酚500毫克和盐酸羟可待酮5毫克。

滴定试验

在一项对每组129至132例患者进行的随机，盲法临床研究中，对每天口服的曲马多200 mg（50 mg qid）吞咽的口服速释片剂进行10天滴定，每3天递增50 mg发现仅在4天或没有滴定的情况下，由于头晕或眩晕而导致的停药减少。

图2：协议CAPSS – 047由于恶心和呕吐而终止的时间

Rybix ODT的适应症和用法

RYBIX ODT适用于成人中度至中度重度疼痛的治疗。

禁忌症

RYBIX ODT不应用于先前已证明对曲马多，本产品的任何其他成分或其他阿片类药物过敏的患者。在禁止使用其他阿片类药物的任何情况下都禁止使用RYBIX ODT，包括以下任何一种引起的急性中毒：酒精，催眠药，麻醉药，中枢性镇痛药，阿片类药物或精神药物。 RYBIX ODT可能会使这些患者的中枢神经系统和呼吸抑制恶化。

警告事项

癫痫发作风险

据报道，在推荐剂量范围内接受曲马多的患者会出现癫痫发作。上市后的自发报告表明，曲马多的剂量超过推荐范围会增加癫痫发作的风险。

RYBIX的同时使用 ODT会增加以下患者的癫痫发作风险：

• 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（ SSRI抗抑郁药或厌食药），
  
• 三环抗抑郁药（ TCA ）和其他三环化合物（例如环苯扎林，异丙嗪等），或
  
• 其他阿片类药物。

RYBIX的管理 ODT可能会增加以下患者的癫痫发作风险：

• MAO抑制剂（另请参见警告–与MAO抑制剂和5-羟色胺再摄取抑制剂一起使用），
  
• 抗精神病药，或
  
• 降低癫痫发作阈值的其他药物。

癫痫患者，有癫痫病史的患者或有公认癫痫发作风险的患者（例如头部外伤，代谢紊乱，酒精和药物戒断，CNS感染）的惊厥风险也可能增加。在RYBIX中 ODT过量时，纳洛酮给药可能增加癫痫发作的风险。

自杀风险

• 不要开RYBIX ODT适用于容易自杀或上瘾的患者
  
• 开RYBIX ODT对于正在服用镇静剂或抗抑郁药的患者以及过量饮酒且患有情绪障碍或抑郁症的患者，应谨慎使用。

明智地开具曲马多对于安全使用该药物至关重要。对于抑郁或自杀的患者，应考虑使用非麻醉镇痛药。

与曲马多相关的死亡发生在既往有情绪障碍或自杀意念或尝试史的患者，以及滥用镇静剂，酒精和其他中枢神经系统活性药物的历史（请参阅警告，剂量过量的风险）。

5-羟色胺综合征风险

使用包括RYBIX在内的曲马多产品可能会导致潜在威胁生命的血清素综合征的发展 ODT ，特别是与血清素能药物（如SSRIs ， SNRIs ， TCAs ， MAOIs和曲普坦）同时使用，会损害曲马多的代谢（ CYP2D6和CYP3A4抑制剂）。这可能在推荐剂量内发生（请参阅临床药理学，药代动力学）。 5-羟色胺综合征可能包括精神状态变化（例如，躁动，幻觉，昏迷），自主神经不稳定（例如，心动过速，血压不稳定，体温过高），神经肌肉畸变（例如，反射亢进，不协调）和/或胃肠道症状（例如，恶心） ，呕吐，腹泻）。

过敏反应

据报道，接受曲马多治疗的患者发生严重且很少致命的类过敏反应。当这些事件确实发生时，通常是在第一剂之后。其他报告的过敏反应包括瘙痒，荨麻疹，支气管痉挛，血管性水肿，毒性表皮坏死和史蒂文斯-约翰逊综合症。有对可待因和其他阿片类药物有过敏性反应史的患者，其风险可能较高，因此不应接受RYBIX ODT（请参阅禁忌症）。

呼吸抑制

对于有呼吸抑制危险的患者，应谨慎使用RYBIX ODT。在这些患者中，应考虑使用其他非阿片类镇痛药。当大剂量的曲马多与麻醉药或酒精一起服用时，可能导致呼吸抑制。呼吸抑制应视为过量。如果要使用纳洛酮，请谨慎使用，因为它可能会引起癫痫发作（请参阅警告，癫痫发作风险 和过量（ ）。

与中枢神经系统（CNS）抑制剂的相互作用

当对接受中枢神经系统抑制剂例如酒精，其他阿片类药物，麻醉剂，麻醉剂，吩噻嗪，镇静剂或镇静催眠药的患者给药时，应谨慎使用RYBIX ODT，并应减少剂量。曲马多增加了这些患者中枢神经系统和呼吸抑制的风险。

与酒精和滥用药物的相互作用

曲马多与酒精，其他阿片类药物或引起中枢神经系统抑制的违禁药物合用时，有望产生加和作用。

颅内压增高或头部外伤

颅内压增高或头部受伤的患者应谨慎使用RYBIX ODT。阿片类药物的呼吸抑制作用包括二氧化碳滞留和脑脊液压力的继发性升高，在这些患者中可能被明显夸大。此外，曲马多的瞳孔变化（瞳孔缩小）可能掩盖了颅内病理的存在，程度或病程。如果评估这些患者接受RYBIX ODT的精神状态变化，临床医生还应保持高度怀疑药物不良反应的指数（请参阅呼吸抑制）。

对苯甲酮的敏感性

对苯甲酮敏感的患者可能会增加患病风险，因此不应接受RYBIX ODT。

在门诊病人中使用

RYBIX ODT可能会损害执行潜在危险任务（如驾驶汽车或操作机械）所需的身心能力。使用该药物的患者应予以相应注意。

与MAO抑制剂和5-羟色胺再摄取抑制剂一起使用

服用单胺氧化酶抑制剂的患者应谨慎使用RYBIX ODT。动物研究显示，联合给药可增加死亡人数。曲马多与MAO抑制剂或SSRI的同时使用会增加不良反应的风险，包括癫痫发作和血清素综合征。

滥用，滥用和转移

曲马多具有μ阿片样物质激动剂活性。吸毒者和成瘾症患者可能会寻求RYBIX ODT，并且可能会受到刑事转移。处方或配药时应考虑非法或非法使用的可能性

在医师或药剂师担心滥用，滥用或转移的风险增加的情况下，RYBIX ODT。滥用或滥用会给滥用者带来重大风险，可能导致用药过量和死亡（请参阅药物滥用与依赖性） 和过量（ ）。

对虐待，成瘾和转移注意力的担忧不应妨碍对疼痛的适当控制。据报道，在疼痛得到适当控制的患者中，类鸦片镇痛药的成瘾情况很少见。但是，尚无数据来确定慢性疼痛患者上瘾的真实发生率。

过量的风险

服用曲马多的患者应被警告不要超过医师建议的剂量。曲马多产品的过量使用，无论是单独使用还是与其他中枢神经系统抑制剂（包括酒精）合用，都是与药物相关的死亡原因。应警告患者同时使用曲马多产品和酒精，因为这些药物可能严重影响中枢神经系统的加成作用。由于其增加的镇静作用，对于那些因医疗状况需要同时服用镇静剂，镇静剂，肌肉松弛剂，抗抑郁药或其他CNS镇静药物的患者，应谨慎服用曲马多。应告知患者这些组合的累加性抑制作用。

过量服用盐酸曲马多片的严重潜在后果是中枢神经系统抑制，呼吸抑制和死亡。由于偶然摄入过量的曲马多或与其他药物合用，导致一些死亡。在治疗过量，主要应注意与全身支持治疗（见沿保持充分的通风药物过量）。

退出

如果突然中断RYBIX ODT，可能会出现戒断症状。 （请参阅药物滥用与依赖性）报告的症状包括焦虑症，出汗，失眠，严厉，疼痛，恶心，震颤，腹泻，上呼吸道症状，竖毛和很少出现幻觉。曲马多停药后较少报道的其他症状包括：惊恐发作，严重焦虑和感觉异常。临床经验表明，停药时逐渐减少曲马多可避免戒断症状。

预防措施

急性腹部疾病

RYBIX ODT的使用可能会使急性腹部疾病患者的临床评估复杂化。

用于肾脏和肝病

肾功能受损会导致曲马多及其活性代谢产物M1的排泄速率和程度降低。对于肌酐清除率低于30 mL / min的患者，建议减少剂量（请参阅剂量和用法）。晚期肝硬化患者的曲马多和M1的代谢减少。对于肝硬化患者，建议减少剂量（参见剂量和用法）。

随着这些条件下半衰期的延长，稳态的实现被延迟了，因此升高的血浆浓度可能要花几天的时间。

给患者的信息

• 应告知患者RYBIX ODT可能伴有血清素能药物（包括SSRI，SNRI和曲普坦）或明显降低曲马多代谢清除率的药物引起癫痫发作和/或5-羟色胺综合征。
  
• RYBIX ODT可能会损害执行潜在危险任务（如驾驶汽车或操作机械）所需的智力或身体能力。
  
• RYBIX ODT不应与含酒精的饮料一起服用。
  
• 服用镇静剂，催眠药或其他含有镇痛药的鸦片类药物时，应谨慎使用RYBIX ODT。
  
• 应指导女性患者怀孕，认为可能怀孕或试图怀孕的情况告知医生（请参阅预防措施，分娩和分娩）。
  
• 患者应了解单剂量和24小时的剂量限制以及两次剂量之间的时间间隔，因为超出这些建议可能会导致呼吸抑制，癫痫发作和死亡。
  
• 要打开泡罩包装，请撕开泡罩上的箔纸。请勿将平板电脑穿过金属箔。取下药片并将其放入口腔中，数秒钟内它将溶解，然后被唾液吞下。
  
• 平板电脑可以用水或不用水一起服用。
  
• 请勿咀嚼，破坏或分裂平板电脑。
  
• 苯酮尿症：RYBIX ODT含有苯丙氨酸。

药物相互作用

CYP2D6和CYP3A4抑制剂

并用CYP2D6和/或CYP3A4抑制剂（参见临床药理学，药代动力学），如奎尼丁，氟西汀，帕罗西汀和阿米替林（CYP2D6抑制剂），以及酮康唑和红霉素（CYP3A4抑制剂清除曲马多的清除风险），严重的不良事件包括癫痫发作和5-羟色胺综合征。

血清素药物
市场上已有使用曲马多和SSRI / SNRI或MAOI和α2-肾上腺素能阻滞剂的血清素综合征的上市后报告。建议将RYBIX ODT与可能影响血清素神经递质的其他药物（例如SSRIs，MAOIs，曲坦类，利奈唑胺（一种可逆的非选择性MAOI抗生素），锂或圣约翰草）合用。如果临床上需要同时治疗RYBIX ODT和影响5-羟色胺神经递质的药物，建议对患者进行仔细观察，尤其是在治疗开始和剂量增加时（请参阅警告， 5-羟色胺综合征）。

曲坦类
根据曲马多的作用机理和5-羟色胺综合征的潜力，当RYBIX ODT与曲普坦同时使用时，应谨慎行事。如果临床上需要同时使用曲普坦治疗RYBIX ODT，建议对患者进行仔细观察，尤其是在治疗开始和剂量增加期间（请参阅警告， 5-羟色胺综合征）

与卡马西平一起使用
服用卡马西平的患者的曲马多镇痛作用可能会大大降低。由于卡马西平增加了曲马多的代谢，并且由于与曲马多有关的癫痫发作风险，因此不建议同时使用RYBIX ODT和卡马西平。

与奎尼丁一起使用
曲马多被CYP2D6代谢为M1。奎尼丁是异酶的选择性抑制剂，因此，奎尼丁和曲马多的同时给药导致曲马多浓度增加和M1浓度降低。这些发现的临床后果尚不清楚。在人肝微粒体中进行的体外药物相互作用研究表明，曲马多对奎尼丁的代谢没有影响。

其他药物影响曲马多的潜力
在人肝微粒体中进行的体外药物相互作用研究表明，与CYP2D6抑制剂（如氟西汀，帕罗西汀和阿米替林）同时给药可能导致曲马多的代谢受到某些抑制。将CYP3A4抑制剂（例如酮康唑和红霉素）或诱导剂（例如利福平和圣约翰草）与Ultram一起给药可能会影响曲马多的代谢，导致曲马多暴露发生改变。

曲马多影响其他药物的潜力
体外研究显示，当以治疗剂量同时服用曲马多时，曲马多不太可能抑制CYP3A4介导的其他药物的代谢。曲马多似乎并未在人体中诱导其自身的代谢，因为多次口服后观察到的最大血浆浓度高于单剂量数据所预期的浓度。曲马多是在动物中测定的选定药物代谢途径的温和诱导剂。

与西咪替丁配合使用
与西咪替丁同时给药不会导致曲马多药代动力学的临床显着变化。因此，不建议更改RYBIX ODT剂量方案。

与MAO抑制剂一起使用
据报道，由于某些排毒作用机理，与MAO抑制剂的相互作用会干扰排毒机制（请参阅警告，与MAO抑制剂一起使用）。

与地高辛和华法林合用
曲马多的上市后监测发现，很少有关于地高辛毒性和华法林作用改变（包括凝血酶原时间增加）的报道。

致癌，诱变，生育力受损

在一项小鼠致癌性研究中，特别是在老年小鼠中，发现两种常见的鼠类肺和肝肿瘤有轻微但统计学上的显着增加。尽管未对最大耐受剂量进行研究，但小鼠的口服剂量高达30 mg / kg（90 mg / m 2或最大人类日剂量246 mg / m 2的0.36倍）。认为该发现并不暗示对人类有风险。在大鼠致癌性研究中未发现此类发现（口服剂量最高为每日最大人类剂量30 mg / kg，180 mg / m 2或0.73倍）。

曲马多在以下测定中没有致突变性：艾姆氏沙门氏菌微粒体激活试验，CHO / HPRT哺乳动物细胞测定，小鼠淋巴瘤测定（无代谢激活），小鼠显性致死突变试验，中国仓鼠的染色体畸变试验和骨骼小鼠和中国仓鼠的骨髓微核试验。在小鼠淋巴瘤试验和大鼠微核试验中，代谢激活存在时，诱变结果微弱。总体而言，这些试验的证据表明曲马多对人类没有遗传毒性。在雄性大鼠中口服剂量高达50 mg / kg（300 mg / m 2 ），在雌性大鼠中口服剂量高达75 mg / kg（450 mg / m 2 ），未观察到曲马多对生育力的影响。这些剂量分别是最大每日人类剂量246 mg / m 2的1.2和1.8倍。

怀孕，致畸作用：怀孕类别C。

曲马多已被证明对小鼠（120 mg / kg或360 mg / m 2 ），大鼠（≥25 mg / kg或150 mg / m 2 ）和兔子（≥75 mg / kg或900 mg）具有胚胎毒性和胎儿毒性。 / m 2 ）对母体有毒，但在这些剂量下不会致畸。这些以mg / m2为基础的剂量分别是小鼠，大鼠和兔子每日最大人类剂量（246 mg / m 2 ）的1.4倍，≥0.6倍和≥3.6倍。

在小鼠（最高140 mg / kg或420 mg / m 2 ），大鼠（最高80 mg / kg或480 mg / m 2 ）或兔子（最高300 mg / m 2 ）的后代中未观察到药物相关的致畸作用。 kg或3600 mg / m 2 ）用曲马多通过各种途径处理。在母体毒性剂量水平下，胚胎和胎儿毒性主要包括胎儿体重下降，骨骼骨化和多余肋骨增加。在允许释放的大鼠大坝中，幼犬的发育或行为参数也出现短暂的延迟。仅在一项兔子研究中以300 mg / kg（3600 mg / m 2 ）报道了胚胎和胎儿致死率，该剂量会在兔子中引起极大的母体毒性。列出的小鼠，大鼠和兔子的剂量分别是最大每日人类剂量（246 mg / m 2 ）的1.7、1.9和14.6倍。

非致畸作用
在大鼠的围产期和产后研究中对曲马多进行了评估。接受口服（强饲）剂量水平为50 mg / kg（300 mg / m 2或人类每日曲马多最大每日剂量的1.2倍）或更高的水坝后代体重下降，泌乳初期以80 mg / kg的幼崽存活率降低。 （480 mg / m 2或1.9和更高的每日最大人类剂量）。

没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。仅在潜在的益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在妊娠期间使用曲马多。上市后有新生儿癫痫发作，新生儿戒断综合征，胎儿死亡和死产的报道。

人工与分娩

除非潜在的好处大于风险，否则RYBIX ODT不应在分娩之前或期间用于孕妇。尚未确定在怀孕期间可以安全使用。怀孕期间的长期使用可能会导致新生儿的身体依赖性和产后戒断症状（请参阅药物滥用和依赖性）。曲马多已证明可穿过胎盘。 40名分娩时服用曲马多的妇女，脐静脉中曲马多与母体静脉的平均比率为0.83。

The effect of tramadol if any, on the later growth, development, and functional maturation of the child is unknown.

护理母亲

RYBIX ODT is not recommended for obstetrical preoperative medication or for post-delivery analgesia in nursing mothers because its safety in infants and newborns has not been studied. Following a single IV 100 mg dose of tramadol, the cumulative excretion in breast milk within 16 hours postdose was 100 μg of tramadol (0.1% of the maternal dose) and 27 μg of M1.

儿科用

The safety and efficacy of RYBIX ODT in patients under 16 years of age have not been established. The use of RYBIX ODT in the pediatric population is not recommended.

老人用

In general, dose selection for an elderly patient should be cautious, usually starting at the low end of the dosing range, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal or cardiac function and of concomitant disease or other drug therapy. In patients over 75 years of age, daily doses in excess of 300 mg are not recommended (see CLINICAL PHARMACOLOGY and DOSAGE AND ADMINISTRATION ).

A total of 455 elderly (65 years of age or older) subjects were exposed to tramadol in controlled clinical trials. Of those, 145 subjects were 75 years of age and older.

In studies including geriatric patients, treatment-limiting adverse events were higher in subjects over 75 years of age compared to those under 65 years of age. Specifically, 30% of those over 75 years of age had gastrointestinal treatment-limiting adverse events compared to 17% of those under 65 years of age. Constipation resulted in discontinuation of treatment in 10%of those over 75.

不良反应

An orally swallowed immediate release tablet of tramadol was administered to 550 patients during the double-blind or open label extension periods in US studies of chronic nonmalignant pain. Of these patients, 375 were 65 years old or older. Table 2 reports the cumulative incidence rate of adverse reactions by 7, 30 and 90 days for the most frequent reactions (5% or more by 7 days). The most frequently reported events were in the central nervous system and gastrointestinal system. Although the reactions listed in the table are felt to be probably related to tramadol administration, the reported rates also include some events that may have been due to underlying disease or concomitant medication. The overall incidence rates of adverse experiences in these trials were similar for tramadol and the active control groups, acetaminophen 300 mg with codeine phosphate 30 mg, and aspirin 325 mg with codeine phosphate 30 mg, however, the rates of withdrawals due to adverse events appeared to be higher in the tramadol groups.

Incidence 1% to less than 5%, possibly casually related: the following lists adverse reactions that occurred with an incidence of 1% to less than 5% in clinical trials, and for which the possibility of a causal relationship with tramadol exists.

Body as a Whole: Malaise.

Cardiovascular: Vasodilation.

Central Nervous System: Anxiety, Confusion, Coordination disturbance, Euphoria, Miosis, Nervousness, Sleep disorder.

Gastrointestinal: Abdominal pain, Anorexia, Flatulence.

Musculoskeletal: Hypertonia.

Skin: Rash.

Special Senses: Visual disturbance.

Urogenital: Menopausal symptoms, Urinary frequency, Urinary retention.

Incidence less than 1%, possibly causally related: the following lists adverse reactions that occurred with an incidence of less than 1% in clinical trials and/or reported in post-marketing experience.

Body as a Whole: Accidental injury, Allergic reaction, Anaphylaxis, Death, Suicidal tendency, Weight loss, Serotonin syndrome (mental status change, hyperreflexia, fever, shivering, tremor, agitation, diaphoresis, seizures and coma).

Cardiovascular: Orthostatic hypotension, Syncope, Tachycardia.

Central Nervous System: Abnormal gait, Amnesia, Cognitive dysfunction, Depression, Difficulty in concentration, Hallucinations, Paresthesia, Seizure (see WARNINGS ), Tremor.

Respiratory: Dyspnea.

Skin: Stevens-Johnson syndrome/Toxic epidermal necrolysis, Urticaria, Vesicles.

Special Senses : Dysgeusia.

Urogenital: Dysuria, Menstrual disorder.

Other adverse experiences, causal relationship unknown: A variety of other adverse events were reported infrequently in patients taking tramadol during clinical trials and/or reported in post-marketing experience. A causal relationship between tramadol and these events has not been determined. However, the most significant events are listed below as alerting information to the physician.

Cardiovascular: Abnormal ECG, Hypertension, Hypotension, Myocardial ischemia, Palpitations, Pulmonary edema, Pulmonary embolism.

Central Nervous System: Migraine, Speech disorders.

Gastrointestinal: Gastrointestinal bleeding, Hepatitis, Stomatitis, Liver failure.

Laboratory Abnormalities: Creatinine increase, Elevated liver enzymes, Hemoglobin decrease, Proteinuria.

Sensory: Cataracts, Deafness, Tinnitus.

药物滥用和依赖性

滥用

Tramadol has mu-opioid agonist activity. RYBIX ODT can be abused and may be subject to criminal diversion.

Addiction is a primary, chronic, neurobiologic disease, with genetic, psychosocial, and environmental factors influencing its development and manifestations. Drug addiction is characterized by behaviors that include one or more of the following: impaired control over drug use, compulsive use, use for non-medical purposes, and continued use despite harm or risk of harm, and craving. Drug addiction is a treatable disease, utilizing a multidisciplinary approach, but relapse is common.

“吸毒”行为在吸毒者和吸毒者中非常普遍。寻求药物的策略包括在办公时间结束时进行紧急电话或拜访，拒绝接受适当的检查，测试或转诊，重复“丢失”处方，篡改处方以及不愿为其他主治医生提供先前的医疗记录或联系信息（s）。在吸毒者和未受治疗的成瘾者中，普遍使用“医生购物”来获得更多处方。

虐待和成瘾与身体的依赖和宽容是分开的，并且是不同的。医师应意识到，在所有成瘾者中，成瘾不一定伴随有同时出现的耐受性和身体依赖性症状。 In addition, abuse of RYBIX ODT can occur in the absence of true addiction and is characterized by misuse for non-medical purposes, often in combination with other psychoactive substances.

Concerns about abuse and addiction should not prevent the proper management of pain. However all patients treated with opioids require careful monitoring for signs of abuse and addiction, because use of opioid analgesic products carries the risk of addiction even under appropriate medical use.

Proper assessment of the patient and periodic re-evaluation of therapy are appropriate measures that help to limit the potential abuse of this product.

RYBIX ODT is intended for oral use only.

依存关系

Tolerance is the need for increasing doses of drugs to maintain a defined effect such as analgesia (in the absence of disease progression or other external factors). Physical dependence is manifested by withdrawal symptoms after abrupt discontinuation of a drug or upon administration of an antagonist (see also WARNINGS , Withdrawal ).

阿片类戒断或戒断综合征的特征是以下几种或全部特征：不安，流泪，鼻漏，打哈欠，出汗，发冷，肌痛和瞳孔散大。也可能出现其他症状，包括易怒，焦虑，腰酸，关节痛，无力，腹部绞痛，失眠，恶心，厌食，呕吐，腹泻或血压升高，呼吸频率或心率加快。

Generally, tolerance and/or withdrawal are more likely to occur the longer a patient is on continuous therapy with RYBIX ODT.

过量

Acute overdosage with tramadol can be manifested by respiratory depression, somnolence progressing to stupor or coma, skeletal muscle flaccidity, cold and clammy skin, constricted pupils, seizures, bradycardia, hypotension, cardiac arrest, and death. Deaths due to overdose have been reported with abuse and misuse of tramadol (see WARNINGS , Misuse, Abuse, and Diversion ). Review of case reports has indicated that the risk of fatal overdose is further increased when tramadol is abused concurrently with alcohol or other CNS depressants, including other opioids.

In the treatment of tramadol overdose, primary attention should be given to reestablishment of a patent airway and institution of assisted or controlled ventilation.如指示的那样，在过量用药引起的循环休克和肺水肿的治疗中，应采取支持措施（包括氧气和血管升压药）。心脏骤停或心律不齐可能需要心脏按摩或除颤。

While naloxone will reverse some, but not all, symptoms caused by overdosage with tramadol, the risk of seizures is also increased with naloxone administration. In animals convulsions following the administration of toxic doses of tramadol could be suppressed with barbiturates or benzodiazepines but were increased with naloxone.纳洛酮 administration did not change the lethality of an overdose in mice. Hemodialysis is not expected to be helpful in an overdose because it removes less than 7% of the administered dose in a 4-hour dialysis period.

Rybix ODT Dosage and Administration

Do NOT chew, break, or split the tablet.

Adults (17 years of age and over)

For patients with moderate to moderately severe chronic pain not requiring rapid onset of analgesic effect, the tolerability of tramadol can be improved by initiating therapy with a titration regimen. The total daily dose may be increased by 50 mg as tolerated every 3 days to reach 200 mg/day (50 mg qid). After titration, RYBIX ODT 50 to 100 mg can be administered as needed for pain relief every 4 to 6 hours not to exceed 400 mg/day .

For the subset of patients for whom rapid onset of analgesic effect is required and for whom the benefits outweigh the risk of discontinuation due to adverse events associated with higher initial doses, RYBIX ODT 50 mg to 100 mg can be administered as needed for pain relief every 4 to 6 hours, not to exceed 400 mg per day .

Place RYBIX ODT tablet on the tongue until it completely disintegrates and then swallow it. It may take approximately one minute for the tablet to disintegrate on the tongue. Tablet may be taken with or without water.

剂量个体化

Good pain management practice dictates that the dose be individualized according to patient need using the lowest beneficial dose. Studies with tramadol in adults have shown that starting at the lowest possible dose and titrating upward will result in fewer discontinuations and increased tolerability.

In all patients with creatinine clearance less than 30 mL/min , it is recommended that the dosing interval of RYBIX ODT be increased to 12 hours, with a maximum daily dose of 200 mg. Since only 7% of an administered dose is removed by hemodialysis, dialysis patients can receive their regular dose on the day of dialysis.

The recommended dose for adult patients with cirrhosis is 50 mg every 12 hours.

In general, dose selection for an elderly patient over 65 years old should be cautious, usually starting at the low end of the dosing range, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal or cardiac function and of concomitant disease or other drug therapy. For elderly patients over 75 years old , total dose should not exceed 300 mg/day.

How is Rybix ODT Supplied

Rybix ® ODT (tramadol hydrochloride) Orally Disintegrating Tablets are 50 mg white tablet, debossed with “T” on one side and “50” on the other side, and supplied in cartons of 30 tablets (5 cards of 6 single dose units) in child resistant blister packs.

NDC 59630-825-03

储存在25°C（77°F）; excursions permitted to 15-30°C (59-86°F).

由制造：
Ethypharm SA
ZI Saint Arnoult
Route de Brezolles
28170
Chateauneuf-en-Thymerais
France

制造用于：
盐之木公司
新泽西州弗洛勒姆公园07932

RYB-PI-1 Rev 08/11

主要显示面板

NDC 59630-825-03
30片
( 6 x 5 blister cards)
Rybix ® ODT
(tramadol HCI ) Orally Disintegrating Tablets
50毫克
Each tablet contains 50 mg of tramadol HCI
仅Rx
SHIONOGI INC.

RYBIX ODT tramadol hydrochloride tablet, orally disintegrating

产品信息 产品类别 人体处方药标签 物品代码（来源） NDC:59630-825 行政途径 口服 DEA时间表

活性成分/活性部分 成分名称 实力基础 强度 TRAMADOL HYDROCHLORIDE (TRAMADOL) TRAMADOL HYDROCHLORIDE 50毫克

药物相互作用（534） 酒精/食物相互作用（1） 疾病相互作用（10） 已知共有534种药物与Rybix ODT（曲马多）相互作用。 290种主要药物相互作用 241种中等程度的药物相互作用 3次轻微的药物相互作用 在数据库中显示所有可能与Rybix ODT（曲马多）相互作用的药物。 检查互动 输入药物名称以检查与Rybix ODT（曲马多）的相互作用。 最常检查的互动 查看Rybix ODT（曲马多）与以下药物的相互作用报告。 对乙酰氨基酚/氢可酮 阿米替林 阿替洛尔 Butrans（丁丙诺啡） 头孢地尼 Flexeril（环苯扎林） 加巴喷丁 布洛芬 Lortab（对乙酰氨基酚/氢可酮） 抒情诗（普瑞巴林） 甲基PREDNISolone剂量包装（甲基泼尼松龙） 硫酸吗啡IR（吗啡） 局部莫匹罗星 Norco（对乙酰氨基酚/氢可酮） 恩丹西酮 ProAir HFA（沙丁胺醇） 托拉多尔（酮咯酸） 曲唑酮 Wellbutrin XL（安非他酮） Xanax（阿普唑仑） Rybix ODT（曲马多）酒精/食物相互作用 Rybix ODT（曲马多）与酒精/食物有1种相互作用 Rybix ODT（曲马多）疾病相互作用 与Rybix ODT（曲马多）有10种疾病相互作用，包括： 胃肠道阻塞 急性酒精中毒 药物依赖 肝病 肾功能不全 癫痫发作 急性腹部疾病 颅内压 呼吸抑制 自杀的 药物相互作用分类 非活性成分 成分名称 强度 ASPARTAME COPOVIDONE K25-31 克罗维酮 ETHYLCELLULOSES 硬脂酸镁 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义最小。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 已停产 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 潜在的滥用 审批历史 FDA的药物史 相关药物 Percocet 阿列夫 阿司匹林 维科丁 极致 对乙酰氨基酚 曲马多 度洛西汀 泰诺 美国日本医生 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Suzanne Reitz MD 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 宮崎総一郎 中部大学特聘教授 经验：21年以上 百村伸一 教授 经验：21年以上 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 临床试验 用于用一线osimertinib（LAT-Flosi）处理的少殖民NSCLC的LAT 针对口腔癌患者的个性化幸存者护理计划 - 对身体心理功能和重返工作 使用Tritanium®C前颈笼进行一或两层的前颈椎切除术和融合（Stryker） 躯干稳定练习对脑瘫生活质量和沟通的影响 食管测量和CT扫描测量的比较 可口的利多卡因凝胶对接受胃肠道上镜检查的患者的GAG反射作用 口咽运动和中风后阻塞性睡眠呼吸暂停 幽门螺杆菌幽门螺杆菌消除了不同的二氮四核治疗疗法 对青少年和成年人中的lanadelumab的研究，以防止与正常C1抑制剂（C1-INH）对非高 - 抗敏力血管性水肿的急性攻击 TY-9591在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者EGFR阳性突变患者中的研究