里佐尔特

描述

Ryzolt®（盐酸曲马多缓释片剂）是与两个速释和缓释特性的双基质递送系统的构成的中枢作用镇痛药。盐酸曲马多的化学名称为（±）顺式-2-[（（二甲氨基）甲基] -1-（3-甲氧基苯基）环己醇盐酸盐。其结构式为：

C 16 H 25 NO 2 ·HCl

盐酸曲马多的分子量为299.8。盐酸曲马多为白色结晶粉末，可自由溶于水和乙醇。 Ryzolt®缓释片剂是用于口服给药，并含有100毫克，200毫克或300毫克盐酸曲马多。片剂为白色至灰白色。片剂中的非活性成分是胶体二氧化硅，预胶化的变性淀粉，氢化植物油，硬脂酸镁，聚乙酸乙烯酯，聚维酮，十二烷基硫酸钠和黄原胶。

临床药理学

作用机理

Ryzolt®是一种中枢作用的合成阿片类镇痛药。尽管其作用方式尚不完全清楚，但至少有两种显示三种不同类型活性的互补机制似乎适用：母体和M1代谢物与μ阿片受体结合以及对去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取的抑制作用较弱。

阿片活性是由于母体化合物的低亲和力结合和O-去甲基化代谢物（M1）与μ阿片受体的更高亲和力结合所致。在动物模型中，M1在产生镇痛方面的功效比曲马多高6倍，在μ阿片类药物结合方面的功效高200倍。在一些动物实验中，阿片拮抗剂纳洛酮仅部分抑制曲马多引起的镇痛作用。曲马多和M1对人镇痛的相对贡献取决于每种化合物的血浆浓度。

曲马多与其他一些阿片类镇痛药一样，在体外可抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取。这些机制可能独立地导致曲马多的总体镇痛作用。

除镇痛外，盐酸曲马多的使用可能会产生类似于其他阿片类药物的各种症状（包括头晕，嗜睡，恶心，便秘，出汗和瘙痒）。与吗啡相反，曲马多尚未被证实可引起组胺释放。在治疗剂量下，曲马多对心律，左心室功能或心脏指数没有影响。已经观察到体位性低血压。

药代动力学

盐酸曲马多的镇痛作用归因于母体药物和M1代谢产物（参见临床药理学，作用机理）。

Ryzolt®被配制成外消旋体和曲马多都和M1的流通进行检测。

在健康受试者中，曲马多和M1的药代动力学在100至300 mg剂量范围内呈剂量比例关系。

的中位时间的Ryzolt®200毫克片剂健康受试者多剂量给药后曲马多和M1的峰血浆浓度达到约分别为4小时，5小时，（表1和图1）。

给药每日一次和曲马多速释50毫克施用在表1中200毫克Ryzolt®片剂的相对生物利用度相比的50mg立即释放片剂提供每六小时Ryzolt®200毫克的药物动力学参数值给药每在健康受试者中，六个小时约为95％。

在约48小时内达到稳态血浆浓度。

与高脂餐并用不会显着影响AUC（全面暴露于曲马多）；但是，单次服用300 mg片剂后Cmax （峰值血浆浓度）增加67％，单次服用200 mg片剂后Cmax （峰值血浆浓度）增加54％。 Ryzolt®不考虑食品在所有临床试验中给予。

静脉注射100 mg后，男性和女性中曲马多的分布量分别为2.6 L / kg和2.9 L / kg。曲马多与人血浆蛋白的结合约为20％。蛋白质结合似乎也与浓度高达10 µg / mL无关。血浆蛋白结合的饱和仅在临床相关范围之外的浓度下发生。

曲马多在口服后被广泛代谢。肝脏的主要代谢途径似乎是N-和O-去甲基化，葡萄糖醛酸化或硫酸化。 N-去甲基化是由CYP3A4和CYP2B6介导的。一种代谢物（ O-去甲基曲马多，表示为M1）在动物模型中具有药理活性。 M1的形成取决于CYP2D6，因此会受到抑制和多态性的影响，这可能会影响治疗反应（请参阅预防措施，药物相互作用）。

曲马多主要通过肝脏代谢消除，而代谢物主要通过肾脏消除。大约30％的剂量作为未改变的药物排泄在尿液中，而60％的剂量作为代谢产物排泄。其余的则作为未确定的或不可提取的代谢物排出体外。 Ryzolt的单次施用后®，外消旋曲马多和外消旋M1的平均血浆终端消除半衰期分别为6.5±1.5和7.5±1.4小时，。

特殊人群

服用曲马多速释制剂的患者，肾功能受损会导致曲马多及其活性代谢物M1的排泄速率和程度降低。 Ryzolt®尚未研究患者的肾功能损害。剂量强度和每日一次给药Ryzolt的供应有限®不允许对患者安全使用有严重肾功能损害所需的剂量灵活性。因此，Ryzolt®不应严重肾功能损害（肌酐清除率小于30毫升/分钟）中使用（见注意事项，使用在肾和肝疾病和剂量和用法）。在4小时的透析期中，曲马多和M1的去除总量少于给药剂量的7％。

晚期肝硬化患者中曲马多和M1的代谢减少，导致曲马多在浓缩时间曲线（AUC）下的面积更大，并且平均曲马多和M1消除半衰期更长（曲马多13小时和19曲马多速释片给药后M1小时）。 Ryzolt®尚未研究患者的肝功能损害。剂量强度和每日一次给药Ryzolt的供应有限®不允许对患者安全使用有肝损伤所需的剂量灵活性。因此，Ryzolt®不应肝损伤患者使用（见注意事项，使用在肾脏和肝脏疾病和剂量和用法）。

65-75岁的健康老年受试者服用了曲马多速释制剂，其血浆浓度和消除半衰期与65岁以下健康受试者中观察到的相当。与65至75岁的受试者相比，在75岁以上的受试者中，平均最大血浆浓度升高（208 vs. 162 ng / mL），平均消除半衰期延长（7 vs. 6小时）。对于75岁以上的患者，建议调整每日剂量（请参阅剂量和管理）。

静脉注射100 mg曲马多后，雄性血浆清除率为6.4 mL / min / kg，雌性血浆清除率为5.7 mL / min / kg。单次口服速释曲马多后，并调整体重后，女性的浓度-时间曲线下的曲马多峰值浓度比男性高12％，面积增加35％。这种差异的临床意义尚不清楚。

药物相互作用

曲马多活性代谢物M1的形成是由CYP2D6（一种多态酶）介导的。大约7％的人口减少了CYP2D6的活性。这些个体是除其他药物之外的地溴异喹，右美沙芬和三环抗抑郁药的“不良代谢者”。在健康受试者中服用速释曲马多产品的研究中，“不良代谢者”中的曲马多浓度比“广泛代谢者”中的曲马多浓度高约20％，而M1浓度低40％。在人肝微粒体中进行的体外药物相互作用研究表明，CYP2D6抑制剂（阿米替林，奎尼丁和氟西汀及其代谢物去氟西汀）在不同程度上抑制曲马多的代谢，这表明这些化合物的同时给药可能导致曲马多的浓度增加和M1浓度降低。这些改变在功效或安全性方面的全部药理作用尚不清楚。

曲马多也被CYP3A4代谢。 CYP3A4抑制剂，如酮康唑，红霉素，或诱导剂，如利福平和圣约翰草，有Ryzolt®的管理可能会影响曲马多导致改变曲马多曝光（见新陈代谢注意事项）。

奎尼丁

奎尼丁是CYP2D6的选择性抑制剂，因此与奎尼丁合并用药Ryzolt®可能导致增加的曲马多的浓度和减少M1的浓度。这些发现的临床后果尚不清楚（请参阅注意事项）。在人肝微粒体中进行的体外药物相互作用研究表明，曲马多对奎尼丁的代谢没有影响。

卡马西平

卡马西平是一种CYP3A4诱导剂，可增加曲马多的代谢。服用卡马西平的患者的曲马多镇痛作用可能会大大降低。由于曲马有关的发作风险，不建议Ryzolt®同时给予和卡马西平（参见注意事项）。

西咪替丁

曲马多速释片与西咪替丁同时给药不会导致曲马多药代动力学的临床显着变化。建议在Ryzolt®给药方案与西咪替丁没有改变。

临床研究

Ryzolt®在四个12周，随机，双盲，对照研究，研究了患者的中度至重度疼痛的骨关节炎。在一项双盲，安慰剂对照，随机戒断设计研究中证明了疗效。在这项研究中，谁经历疼痛减轻，并能够在一个开放标签滴定期间容忍Ryzolt®患者，然后随机分配到Ryzolt®或安慰剂12周。患者的百分之六十五能够成功地滴定到Ryzolt®。一个冲洗后，随机分配到Ryzolt®患者滴定至200毫克或300毫克的Ryzolt®根据耐受性并留在该剂量为以下12周的时段。的过程中的研究中，用更多的病人从Ryzolt®中止的随机停药期间患者大约24％，比安慰剂组臂因不良事件（10％比5％，分别地）和更多的患者从安慰剂臂比停止所述Ryzolt®臂由于缺乏功效（10％对8％，分别地）。与Ryzolt®治疗的患者表现疼痛强度有较大的改进，在11点数值评定量表测量，在治疗结束时相比，随机分为安慰剂组的患者。图3显示了从基线到治疗结束（第12周）疼痛得到不同程度改善的患者比例。该数字是累积的，因此从基线变化为例如50％的患者也包括在低于50％的每个改善水平上。未完成研究的患者被指定0％改善。

图3.通过12周疼痛强度测得的各种缓解疼痛程度的患者比例。

适应症和用法

Ryzolt®的适应症是中度至中重度慢性疼痛中谁需要的长时间围绕四小时处理自己的痛苦的成年人。

禁忌症

Ryzolt®不应该给予谁已经证实过敏曲马多，这个产品或阿片类药物的任何其他部件的患者。

Ryzolt®患者，在不受监控的设置显著呼吸抑制或缺乏复苏设备的禁忌。 Ryzolt®也禁忌患者在不受监控的设置，急性或严重支气管哮喘或高碳酸血症或缺乏复苏设备。

警告事项

癫痫发作风险

据报道，接受盐酸曲马多治疗的患者在推荐剂量范围内会出现癫痫发作。上市后的自发报告表明，剂量超过推荐范围会增加癫痫发作的风险。盐酸曲马多的同时使用会增加以下患者的癫痫发作风险：

• 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI抗抑郁药或厌食药），
• 三环抗抑郁药（TCA）和其他三环化合物（例如环苯扎林，异丙嗪等），或
• 其他阿片类药物。

Ryzolt®的管理可以提高患者服用癫痫发作的风险：

• 单胺氧化酶（MAO）抑制剂（请参阅警告，与MAO抑制剂和5-羟色胺再摄取抑制剂一起使用），
• 抗精神病药，或
• 降低癫痫发作阈值的其他药物。

癫痫患者，有癫痫病史的患者或有公认癫痫发作风险的患者（例如头部外伤，某些代谢紊乱，酒精和药物戒断以及中枢神经系统感染）的惊厥风险也可能增加。在曲马多过量时，纳洛酮的使用可能会增加癫痫发作的风险。

自杀风险

没有规定Ryzolt®对于谁是病人自杀或成瘾倾向。规定Ryzolt®谨慎服用镇静剂或抗抑郁药的患者和谁在过量使用酒精的病人。与Ryzolt®过量的严重的潜在后果是抑制中枢神经系统，呼吸抑制而死亡。在治疗过量，主要应注意与全身支持治疗（见沿保持充分的通风药物过量）。

5-羟色胺综合征风险

一个潜在的威胁生命的五羟色胺综合征的发展可以与使用的曲马多的产品，包括Ryzolt发生®，特别是同时使用的血清素能药物如SSRIs的，的SNRI，三环类抗抑郁药，单胺氧化抑制剂，和曲坦类药物，与血清素的药物，IMPAIR代谢（包括MAOI），以及与会影响曲马多代谢的药物（CYP2D6和CYP3A4抑制剂）一起使用。这可能发生在推荐剂量之内（请参阅临床药理学，药代动力学）。

5-羟色胺综合征可能包括精神状态变化（例如，躁动，幻觉，昏迷），自主神经不稳定（例如，心动过速，不稳定的血压，体温过高），神经肌肉畸变（例如，反射亢进，不协调）和/或胃肠道症状（例如，恶心） ，呕吐，腹泻）。

单独或与包括酒精在内的其他中枢神经系统（CNS）抑制剂合用的过量曲马多产品是造成与药物相关死亡的主要原因。服药过量一小时内死亡的情况并不罕见。曲马多的服用剂量不应高于医师推荐的剂量。明智地开具曲马多对于安全使用该药物至关重要。对于抑郁或自杀的患者，应考虑使用非麻醉镇痛药。应警告患者同时使用曲马多产品和酒精，因为这些药物可能会严重加重中枢神经系统（CNS）。由于其增加的抑制作用，对于那些需要同时服用镇静剂，镇定剂，肌肉松弛剂，抗抑郁药或其他中枢神经系统抑制药物的患者，应谨慎服用曲马多。应告知患者这些组合的累加性抑制作用。

许多与曲马多相关的死亡发生在既往有情绪障碍或自杀观念或尝试史的患者，以及滥用镇静剂，酒精和其他中枢神经系统活性药物的历史患者。由于偶然摄入过量的曲马多或与其他药物合用，导致一些死亡。服用曲马多的患者应被警告不要超过医师建议的剂量。

过敏反应

据报道，接受曲马多治疗的患者发生严重且很少致命的类过敏反应。当这些事件确实发生时，通常是在第一剂之后。其他报告的过敏反应包括瘙痒，荨麻疹，支气管痉挛，血管性水肿，毒性表皮坏死和史蒂文斯-约翰逊综合症。患者对其他阿片类过敏反应的历史可能是在增加的风险，因此不应该接受Ryzolt®（见禁忌）。

呼吸抑制

Ryzolt®应谨慎在患者的呼吸抑制的风险进行管理。在这些患者中，应考虑使用其他非阿片类镇痛药。当大剂量的曲马多与麻醉药或酒精一起服用时，可能导致呼吸抑制。呼吸抑制应视为过量。如果要使用纳洛酮，请谨慎使用，因为它可能会引起癫痫发作（请参阅警告，癫痫发作风险和过量）。

与中枢神经系统（CNS）抑制剂的相互作用

Ryzolt®应谨慎和降低剂量时给予接受CNS如酒精，阿片样物质，麻醉剂，麻醉剂，吩噻嗪类，镇静剂或镇静催眠药下降这样的患者中使用。曲马多增加了这些患者中枢神经系统和呼吸抑制的风险。

颅内压增高或头部外伤

Ryzolt®应谨慎患者的颅内压增高或头部受伤被使用。阿片类药物的呼吸抑制作用包括二氧化碳滞留和脑脊液压力的继发性升高，在这些患者中可能被明显夸大。此外，曲马多的瞳孔变化（瞳孔缩小）可能掩盖了颅内病理的存在，程度或病程。当评估改变这些病人的心理状态，如果他们接受Ryzolt®（见警告，临床医生也应保持怀疑的药物不良反应的高指数呼吸抑制）。

在门诊病人中使用

Ryzolt®可能会损害的潜在危险的任务，例如开车或操作机械性能要求的精神和身体能力。使用该药的患者应相应注意。

与MAO抑制剂和5-羟色胺再摄取抑制剂一起使用

Ryzolt®要十分小心服用MAO抑制剂的患者使用。动物研究显示，联合使用曲马多和MAO抑制剂可增加死亡人数。曲马多产品与MAO抑制剂或SSRI的同时使用会增加不良反应的风险，包括癫痫发作和血清素综合症。

退出

如果Ryzolt®突然停药可能会出现戒断症状。这些症状可能包括：焦虑，出汗，失眠，严峻，疼痛，恶心，震颤，腹泻，上呼吸道症状，竖毛和很少出现幻觉。

在为期12周的研究中，325例患者随访与Ryzolt®停药后3〜7天。报告的大多数治疗后不良事件（包括戒断症状）本质上为轻度至中度。治疗后不良事件的发生在停止治疗后的前三天内更为频繁。小于服用Ryzolt®患者1％符合DSM-IV诊断标准的阿片样物质戒断的诊断。

临床经验表明，停用曲马多治疗后，逐渐减少用药剂量可以减轻戒断的症状和体征。

阿片类药物的滥用，滥用和转移

曲马多是吗啡类型的阿片样物质激动剂。吸毒者和成瘾症患者正在寻求此类药物，并且会被转移到刑事用​​途。

像其他合法或非法的阿片类激动剂一样，曲马多也可能被滥用。这应该处方或在专业医护人员的关心误用，滥用，或转移的风险的情况下分发Ryzolt®时予以考虑。

Ryzolt®可以打破，破碎，咀嚼，或可导致阿片类药物的不受控制的产品交货溶解被滥用，并因此造成的过量和死亡显著风险。

对虐待，成瘾和转移注意力的担忧不应妨碍对疼痛的适当控制。

医疗保健专业人员应联系其国家专业许可委员会或国家控制物质管理局，以获取有关如何预防和检测该产品滥用或转移的信息。

与酒精和滥用药物的相互作用

曲马多与酒精，其他合法或非法的阿片类药物或药物结合使用时，可能会产生加和作用，导致中枢神经系统抑制。

药物滥用和成瘾

滥用

Ryzolt®是μ型阿片受体激动剂。曲马多与止痛药中使用的其他阿片类药物一样，可能会被滥用，并有可能被转用于刑事犯罪。

成瘾是一种主要的慢性神经生物学疾病，其遗传，社会心理和环境因素会影响其发展和表现。它的特征在于包括以下一项或多项行为：对药物使用的控制不力，强迫使用，尽管受到伤害仍继续使用和渴望。吸毒成瘾是一种可以治疗的疾病，需要采取多学科的方法，但是复发是很常见的。

对虐待和成瘾的担忧不应妨碍对疼痛的适当控制。但是，所有接受阿片类药物治疗的患者都需要仔细监测滥用和成瘾的迹象，因为即使在适当的医疗使用下，使用阿片类镇痛产品也有成瘾的风险。

“吸毒”行为在吸毒者和吸毒者中非常普遍。寻求药物的策略包括在办公时间结束时进行紧急电话或拜访，拒绝接受适当的检查，测试或转诊，重复“丢失”处方，篡改处方以及不愿为其他主治医生提供先前的医疗记录或联系信息（s）。在吸毒者和未受治疗的成瘾者中，普遍使用“医生购物”来获得更多处方。

虐待和成瘾与身体的依赖和宽容是分开的，并且是不同的。医师应意识到，在所有成瘾者中，成瘾不一定伴随有同时出现的耐受性和身体依赖性症状。此外，阿片类药物滥用可能在没有真正上瘾的情况下发生，其特点是经常与其他精神活性物质联合用于非医疗目的。 Ryzolt®，像其他阿片类药物，可转用于非医疗用途。强烈建议认真记录处方信息，包括数量，频率和续签请求。

适当的患者评估，正确的处方操作，定期的治疗重新评估以及正确的分配和储存都是有助于限制阿片类药物滥用的适当措施。

Ryzolt®仅用于口服使用。压碎的片剂有服用过量和死亡的危险。同时滥用酒精和其他物质会增加这种风险。肠胃外滥用时，片剂赋形剂可导致局部组织坏死，感染，肺肉芽肿和心内膜炎和心脏瓣膜损伤的风险增加。肠胃外滥用药物通常与传染病的传播有关，例如肝炎和艾滋病毒。

依存关系

耐受性是需要增加阿片类药物的剂量以维持确定的作用，例如镇痛（在没有疾病进展或其他外部因素的情况下）。药物突然停药或服用拮抗剂后，戒断症状表现为身体依赖性。

阿片类戒断或戒断综合征的特征是以下几种或全部特征：不安，流泪，鼻漏，打哈欠，出汗，发冷，肌痛和瞳孔散大。也可能出现其他症状，包括易怒，焦虑，腰酸，关节痛，无力，腹部绞痛，失眠，恶心，厌食，呕吐，腹泻或血压升高，呼吸频率或心率加快。通常，患者接受持续阿片类药物治疗的时间越长，发生耐受性和/或戒断的可能性就越大。

过量的风险

与Ryzolt®过量的严重的潜在后果是抑制中枢神经系统，呼吸抑制而死亡。在治疗过量，主要应注意与全身支持治疗（见沿保持充分的通风药物过量）。

预防措施

急性腹部疾病

Ryzolt®的管理可能与急性腹痛条件的患者的临床评估复杂化。

用于肾脏和肝病

服用曲马多速释制剂的患者，肾功能受损会导致曲马多及其活性代谢物M1的排泄速率和程度降低。 Ryzolt®尚未研究患者的肾功能损害。剂量强度和每日一次给药Ryzolt的供应有限®不允许对患者安全使用有严重肾功能损害所需的剂量灵活性。因此，Ryzolt®不应患有严重肾功能损害（参见用于临床药理学和剂量和用法）。

晚期肝硬化患者的曲马多和M1的代谢降低。 Ryzolt®尚未研究患者的肝功能损害。剂量强度和每日一次给药Ryzolt的供应有限®不允许对患者安全使用有肝损伤所需的剂量灵活性。因此，Ryzolt®不应肝损伤患者（见用于临床药理学和剂量和用法）。

给患者的信息

应该指示患者：

• Ryzolt®是用于口服使用只，并应与液体和不分裂的足够量被整个吞服，咀嚼，溶解或粉碎。
• Ryzolt®可引起癫痫发作和/或羟色胺综合征与伴随使用血清素能药剂（包括SSRIs的，SNRIs的和曲普坦类药物）或药物显著降低反胺苯环醇的代谢清除的。
• Ryzolt®应每天服用一次，大约在每天的同一时间和超过这些说明会导致呼吸抑制，癫痫发作或死亡。
• Ryzolt®不应该采取的剂量超过最大推荐剂量为每日超过作为这些建议可能导致呼吸抑制，抽搐甚至死亡（见[用法用量] ）
• Ryzolt®可能会损害的潜在危险的任务，例如开车或操作机械性能要求的精神和身体能力。使用该药的患者应相应注意。
• Ryzolt®不应该采取与含有酒精的饮料。
• Ryzolt®应谨慎服用药物，如镇静剂，催眠药或其它含鸦片类止痛时使用。
• 应指导女性患者怀孕，认为可能怀孕或试图怀孕的情况告知医生（请参阅注意事项，怀孕及分娩和分娩）。
• 临床经验表明，停用曲马多治疗后，逐渐减少用药剂量可以减轻戒断的症状和体征。
• 应告知患者，以保持Ryzolt®放在儿童接触不到的地方。

在毒品和酒精成瘾中使用

Ryzolt®是与成瘾性疾病的管理没有批准使用阿片类药物。它在有药物或酒精依赖的患者（无论活动的还是缓解的）中的正确用法是用于治疗需要阿片类镇痛的疼痛。

药物相互作用

CYP2D6和CYP3A4抑制剂：并用CYP2D6和/或CYP3A4抑制剂（参见临床药理学，药代动力学） ，如奎尼丁，氟西汀，帕罗西汀和阿米替林（CYP2D6抑制剂）和ketoconazole的CYP2D6抑制剂）曲马多增加发生严重不良事件（包括癫痫发作和5-羟色胺综合征）的风险。

血清素能药物：已有5-羟色胺综合征的上市后报道，其中使用曲马多和SSRI / SNRI或MAOI和α2-肾上腺素能阻滞剂。当Ryzolt®与其它药物可能影响血清素能神经递质系统，如SSRIs的，单胺氧化抑制剂，曲坦类，利奈唑胺（一种抗生素，其是可逆的非选择性MAOI），锂，或圣约翰草共同施用建议谨慎。如果Ryzolt的联合治疗®与影响血清素的神经递质系统的药物在临床上保证，患者的仔细观察建议，特别是在治疗开始和剂量的增加（见警告，血清素综合征）。

曲坦类药物：基于曲马多的作用机制和羟色胺综合征的可能性，当Ryzolt®与曲坦联合给药建议谨慎。如果用曲坦Ryzolt的®联合治疗是临床合理的，病人的仔细观察建议，特别是在治疗开始和剂量的增加（见警告，血清素综合征）。

患者服用卡马西平，一个CYP3A4诱导剂，可能有显著降低镇痛作用。因为卡马西平增加曲马多代谢和因为与曲马多，Ryzolt同时给予®和卡马西平有关的发作风险，不推荐。

曲马多被CYP2D6代谢为M1。奎尼丁是该同工酶的选择性抑制剂，因此，奎尼丁和曲马多产品的同时给药会导致曲马多浓度升高和M1浓度降低。这些发现的临床后果尚不清楚。在人肝微粒体中进行的体外药物相互作用研究表明，曲马多对奎尼丁的代谢没有影响。

与地高辛和华法林合用

曲马多的上市后监测发现，很少有关于地高辛毒性和华法林作用改变（包括凝血酶原时间增加）的报道。

与中枢神经系统（CNS）抑制剂的相互作用

Ryzolt®应谨慎和降低剂量时给予接受CNS如酒精，阿片样物质，麻醉剂，麻醉剂，吩噻嗪类，镇静剂或镇静催眠药下降这样的患者中使用。 Ryzolt®增加CNS这些患者的风险和呼吸抑制。

其他药物影响曲马多的潜力

在人肝微粒体中进行的体外药物相互作用研究表明，与CYP2D6抑制剂（如氟西汀，帕罗西汀和阿米替林）同时给药可能导致曲马多的代谢受到某些抑制。

曲马多被CYP3A4代谢。 CYP3A4抑制剂，如酮康唑，红霉素，或诱导剂，如利福平和圣约翰草，有Ryzolt®的管理可能会影响曲马多导致改变曲马多曝光新陈代谢。

曲马多影响其他药物的潜力

体外研究表明，曲马多在以治疗剂量同时给药时不太可能抑制CYP3A4介导的其他药物的代谢。曲马多是在动物中测定的选定药物代谢途径的温和诱导剂。

致癌，诱变和生育能力受损

在一项小鼠致癌性研究中，特别是在老年小鼠中，发现了两种常见的鼠类肺和肝肿瘤，但有统计学上的显着增加。尽管未对最大耐受剂量进行研究，但小鼠口服剂量最高为30 mg / kg（90 mg / m 2或人类每日最大剂量185 mg / m 2的0.5倍）。认为该发现并不暗示对人类有风险。在大鼠致癌性研究中未发现此类发现（口服剂量达30 mg / kg-180 mg / m 2等于曲马多的每日人类最大剂量）。

曲马多在以下测定中没有致突变性：艾姆氏沙门氏菌微粒体激活试验，CHO / HPRT哺乳动物细胞测定，小鼠淋巴瘤测定（在没有代谢活化的情况下），小鼠显性致死突变试验，中国仓鼠的染色体畸变试验和骨骼小鼠和中国仓鼠的骨髓微核试验。在老鼠的淋巴瘤试验和大鼠的微核试验中，在代谢激活的情况下，诱变结果呈阳性。该发现与人类的相关性未知。

在雄性大鼠中口服剂量高达50 mg / kg（300 mg / m 2 ），在雌性大鼠中口服剂量高达75 mg / kg（450 mg / m 2 ），未观察到曲马多对生育力的影响。这些剂量分别是最大每日人类剂量185 mg / m 2的1.6倍和2.4倍。

怀孕

致畸作用：妊娠C类

曲马多在小鼠（120 mg / kg或360 mg / m 2 ），大鼠（≥25mg / kg或150 mg / m 2 ）和兔子（≥75mg/ kg或900 mg / m2）中具有胚胎毒性和胎儿毒性。 m 2 ）对母体有毒，但在这些剂量下不会致畸。这些基于mg / m 2的剂量分别是小鼠，大鼠和兔子每日最大人类剂量（185 mg / m 2 ）的1.9、0.8和4.9倍。

在小鼠（最高140 mg / kg或420 mg / m 2 ），大鼠（最高80 mg / kg或480 mg / m 2 ）或兔子（最高300 mg / kg）的后代中未观察到与药物相关的致畸作用或3600 mg / m 2 ）经曲马多通过各种途径处理。胚胎和胎儿毒性主要包括胎儿体重下降，骨骼骨化和母体毒性剂量水平增加的多余肋骨。在允许释放的大鼠大坝中，幼犬的发育或行为参数也出现短暂的延迟。仅在一项兔子研究中以300 mg / kg（3600 mg / m 2 ）报道了胚胎和胎儿致死率，该剂量会在兔子中引起极大的母体毒性。列出的小鼠，大鼠和兔子的剂量分别是最大每日人类剂量（185 mg / m 2 ）的2.2、2.6和19.4倍。

在大鼠的围产期和产后研究中对曲马多进行了评估。口服（灌胃）剂量水平为50 mg / kg（300 mg / m 2或人类每日最大Ryzolt每日最大剂量的1.6倍）或更高的水坝后代体重减轻，泌乳初期以80 mg / kg降低幼仔成活率（480 mg / m 2或每日最大人类剂量的2.6倍）。

没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。 Ryzolt®在怀孕期间应只有在潜在利益的潜在的风险对胎儿使用。在曲马多速释产品的上市后监测期间，已报告了新生儿癫痫发作，新生儿戒断综合征，胎儿死亡和死产。

人工与分娩

Ryzolt®不应前或分娩时孕妇使用，除非潜在的好处大于风险。尚未确定在怀孕期间可以安全使用。怀孕期间的长期使用可能会导致新生儿的身体依赖性和产后戒断症状（请参阅药物滥用和成瘾）。曲马多已证明可穿过胎盘。 40名分娩时服用曲马多的妇女，脐静脉中曲马多与母体静脉的平均比率为0.83。

Ryzolt的影响®，如果有的话，在以后的生长，发育和儿童的功能性成熟是未知的。

护理母亲

不推荐用于产科术前用药或哺乳母亲后分娩镇痛Ryzolt®，因为它在婴儿和新生儿的安全性尚未研究。静脉注射100 mg曲马多后，用药后16小时内母乳中的累积排泄量为100μg曲马多（占母体剂量的0.1％）和27μgM1。

儿科用

Ryzolt®患者16岁下的安全性和有效性尚未确定。不建议在儿童人群中使用Ryzolt®的。

老人用

通常，为老年患者选择剂量时应谨慎。通常，剂量应从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高（请参阅临床药理学和用法用量）。

在为期12周的临床试验中，Ryzolt®是管理的534例患者年龄在65岁以上。其中，有68名患者年龄在75岁以上。 65岁以上的患者与年轻患者（<65岁）相比，发生不良事件的患者的发生率相当，但便秘的患者在老年患者中发生率更高。 Ryzolt®应慎用于75岁以上的（看惯临床药和剂量和用法）。

不良反应

Ryzolt®在临床研究期间给予总计2707名受试者（2406例和301名例健康志愿者），包括四名随机双盲研究（治疗≥12周）和两个开放性的长期研究（治疗长达12个月）因膝盖骨关节炎而导致中度至重度疼痛的患者。共有844例患者暴露于Ryzolt®12周，493例患者6个月，243例患者为12个月。在三个十二周的随机，双盲，安慰剂对照研究中，治疗紧急不良事件的剂量从100 mg增加至300 mg（表2）。

The majority of patients who experienced the most common adverse events (≥5%) reported mild to moderate symptoms. Less than 3% of adverse events were rated as severe. Overall, onset of these adverse events usually occurred within the first two weeks of treatment.

Adverse reactions with an incidence of 1.0% to <5.0%

Ear and labyrinth disorders: vertigo

Gastrointestinal disorders: abdominal pain, diarrhea, dry mouth, dyspepsia, upper abdominal pain

General disorders : fatigue, weakness

Investigations: weight decreased

Metabolism and nutrition disorders : anorexia

Musculoskeletal and connective tissue disorders: arthralgia

Nervous system disorders : headache, tremor

Psychiatric disorders : anxiety, insomnia

Skin and subcutaneous tissue disorders : pruritus, sweating increased

Vascular disorders: hot flushes

Adverse reactions with an incidence of <1.0%

Blood and lymphatic system disorders: anemia, thrombocytopenia

Cardiac disorders : bradycardia

Eye disorders: blurred vision, visual disturbance

Gastrointestinal disorders : abdominal discomfort, abdominal distension, abdominal tenderness, change in bowel habit, constipation aggravated, diverticulitis, diverticulum, dyspepsia aggravated, dysphagia, fecal impaction, gastric irritation, gastritis, gastrointestinal hemorrhage, gastrointestinal irritation, gastro-esophageal reflux disease, lower abdominal pain, pancreatitis aggravated, rectal hemorrhage, rectal prolapse, retching

General disorders : asthenia, malaise

Hepatobiliary disorders: biliary tract disorder, cholelithiasis

Immune system disorders: hypersensitivity

Investigations : alanine aminotransferase decreased, alanine aminotransferase increased, aspartate aminotransferase decreased, aspartate aminotransferase increased, blood amylase increased, blood creatinine increased, blood in stool, blood potassium abnormal, blood pressure increased gamma glutamyltransferase increased

Metabolism and nutrition disorders : appetite decreased, dehydration

Nervous system disorders : ataxia, disturbance in attention, dysarthria, gait abnormal, headache aggravated, mental impairment, sedation, seizure, sleep apnea syndrome, syncope, tremor

Psychiatric disorders : abnormal behavior, agitation, anxiety, confusion, depression, emotional disturbance, euphoric mood, indifference, irritability, libido decreased, nervousness, sleep disorder

Renal and urinary disorders : difficulty in micturition, urinary hesitation, urinary retention

Reproductive system and breast disorders : erectile dysfunction, sexual dysfunction

Respiratory, thoracic and mediastinal disorders : dyspnea

Skin and subcutaneous tissue disorders : allergic dermatitis, cold sweat, dermatitis, night sweats, pallor, generalized pruritus, urticaria

Vascular disorders : flushing, hypertension, hypotension, orthostatic hypotension

过量

Acute overdosage with tramadol can be manifested by respiratory depression, somnolence progressing to stupor or coma, skeletal muscle flaccidity, cold and clammy skin, constricted pupils, bradycardia, hypotension and death.

Death due to overdose have been reported with abuse and misuse of tramadol, by ingesting, inhaling, or injecting the crushed tablets. The risk of fatal overdose is further increased when tramadol is abused concurrently with alcohol and other CNS depressants, including other opioids.

In the treatment of tramadol overdosage, primary attention should be given to the re-establishment of a patent airway and institution of assisted or controlled ventilation. Supportive measu