萨拉菲姆

Sarafem说明

Sarafem®（盐酸氟西汀）是用于口服给药的选择性5-羟色胺再吸收抑制剂（SSRI）;氟西汀最初开发和销售作为抗抑郁药（百忧解®，氟西汀胶囊，USP）。命名为（±）-N-甲基-3-苯基-3-[（（α，α，α-三氟-对甲苯基）氧基]丙胺盐酸盐）的化学式为C 17 H 18 F 3 NO•HCl 。其分子量为345.79。结构式为：

盐酸氟西汀是白色至类白色结晶固体，在水中的溶解度为14 mg / mL。

每个Pulvule®含有盐酸氟西汀相当于10毫克（32.3微摩尔）或氟西汀20毫克（64.7微摩尔）。纸浆还包含二甲硅油，FD＆C蓝色1号，FD＆C红色3号，FD＆C黄色6号明胶，十二烷基硫酸钠，淀粉和二氧化钛。

Sarafem-临床药理学

药效学

氟西汀在经前烦躁不安（PMDD）中的作用机制尚不清楚，但据推测与其抑制中枢神经系统摄取5-羟色胺有关。在人类中以临床相关剂量进行的研究表明，氟西汀可阻止5-羟色胺摄入人体血小板。在动物中的研究还表明，氟西汀是5-羟色胺比去甲肾上腺素更有效的摄取抑制剂。

毒蕈碱，组胺，和α1 -肾上腺素能受体的拮抗作用已被假设与各种抗胆碱能，镇静，和某些精神药品的心血管作用有关。氟西汀对这些受体几乎没有亲和力。

吸收，分布，代谢和排泄

全身生物利用度—在人类中，单次口服40 mg剂量，在6至8小时后观察到氟西汀的血浆峰值浓度为15至55 ng / mL。

食物似乎不会影响氟西汀的全身生物利用度，尽管它可能会不必要地延迟其吸收。因此，氟西汀可以与食物一起或不与食物一起施用。

蛋白结合-超过从200到1000的浓度范围毫微克/毫升，氟西汀的大约94.5％是在体外结合人血清蛋白，包括白蛋白和α1 -糖蛋白。氟西汀与其他高度结合蛋白质的药物之间的相互作用尚未得到充分评估，但可能很重要（请参阅注意事项）。

对映体—氟西汀是R –氟西汀和S –氟西汀对映体的外消旋混合物（50/50）。在动物模型中，两种对映异构体都是特异性的和有效的血清素摄取抑制剂，具有基本等同的药理活性。 S –氟西汀对映体的清除速度较慢，并且是血浆中稳定状态下的主要对映体。

代谢-氟西汀在肝脏中广泛代谢为诺氟西汀和许多其他未知的代谢物。唯一确定的活性代谢产物诺氟西汀是通过氟西汀的去甲基化作用形成的。在动物模型中， S-氟西汀是一种有效的选择性血清素吸收抑制剂，其活性基本等同于R-或S-氟西汀。 R –氟西汀在抑制5-羟色胺摄取方面的效力明显低于母体药物。消除的主要途径似乎是肝脏代谢为肾脏排泄的非活性代谢产物。

与代谢/消除有关的临床问题-氟西汀的代谢复杂性有多种后果，可能会影响氟西汀的临床使用。

新陈代谢的变异性—一部分人（约7％）的药物代谢酶细胞色素P450 2D6（CYP2D6）的活性降低。此类个体被称为药物的“不良代谢者”，如地溴异喹，右美沙芬和三环抗抑郁药（TCA）。在一项涉及作为消旋体施用的标记和未标记对映异构体的研究中，这些个体以较慢的速率代谢S-氟西汀，因此获得了更高的S-氟西汀浓度。因此，稳定状态下的S-去氟西汀浓度较低。在这些不良代谢者中， R –氟西汀的代谢似乎正常。与正常代谢者相比，在不良代谢者中，四种活性对映异构体的血浆浓度在稳态时的总和并不显着增加。因此，净药效学活性基本相同。替代性的非饱和途径（非2D6）也有助于氟西汀的代谢。这解释了氟西汀如何达到稳态浓度而不是无限增加。

由于氟西汀的代谢与包括TCA和其他SSRI在内的许多其他化合物的代谢一样，都涉及CYP2D6系统，因此同时被该酶系统代谢的药物（例如TCA）的联合治疗可能会导致药物相互作用（请参见预防措施下的药物相互作用） 。 ）。

积累和缓慢消除-氟西汀（急性给药后1至3天的消除半衰期，慢性给药之后4至6天的消除半衰期）及其活性代谢物去氟西汀（消除后半衰期4至16天的消除半衰期）急性和慢性给药），即使在使用固定剂量的情况下，也会导致这些活性物质在长期使用中大量积聚并延迟达到稳态。在以40 mg /天的剂量给药30天后，观察到氟西汀的血浆浓度在91至302 ng / mL的范围内，而去氟西汀的血浆浓度在72至258 ng / mL的范围内。氟西汀的血浆浓度高于单剂量研究预测的浓度，因为氟西汀的新陈代谢与剂量不成正比。然而，诺氟西汀似乎具有线性药代动力学。单次给药后的平均终末半衰期为8.6天，多次给药后的平均终末半衰期为9.3天。延长剂量后的稳态水平类似于在4至5周内观察到的水平。

氟西汀和去氟西汀的消除半衰期长，可确保即使停止给药，活性药物也会在体内持续数周（主要取决于患者的个人特征，以前的给药方案以及停药前的治疗时间）。当需要停用药物或开具处方药物时，可能会与萨拉菲姆停用后的氟西汀和去甲氟西汀发生相互作用。

肝病-从其新陈代谢的主要部位可以预测到，肝功能不全会影响氟西汀的清除。在肝硬化患者的研究中，氟西汀的消除半衰期延长，平均为7.6天，而没有肝病的患者则为2至3天。诺氟西汀的消除也被延迟，肝硬化患者的平均持续时间为12天，而正常受试者的平均持续时间为7至9天。这表明在肝病患者中应谨慎使用氟西汀。如果将氟西汀用于肝病患者，则应使用较低或较低频率的剂量（请参见“预防，剂量和管理”下的“伴有疾病的患者使用” ）。

肾脏疾病—在透析中的抑郁症患者（N = 12）中，氟西汀每天20 mg给药，持续2个月，产生的稳态氟西汀和去氟西汀血浆浓度与正常肾功能患者的血浆浓度相当。虽然严重的肾功能不全患者可能存在氟西汀经肾脏排泄的代谢产物积累到较高水平的情况，但对于肾功能不全的患者，通常无需使用较低或较低剂量的剂量（请参见“注意事项和剂量下用于伴发疾病的患者”和管理）。

临床试验

经前烦躁不安（PMDD）

Sarafem治疗PMDD的有效性已在3个安慰剂对照试验（1个间歇给药和2个连续给药）中得到证实。在下面描述的间歇给药试验中，患者符合PMDD诊断和统计手册第4版（DSM-IV）的标准。在下面描述的连续给药试验中，患者符合诊断和统计手册–第三版修订版（DSM–IIIR）的标准，即黄体晚期烦躁不安症（LLPDD）的临床实体，现在在DSM–IV中称为PMDD。这些试验排除了口服避孕药的患者。因此，氟西汀联合口服避孕药治疗PMDD的疗效尚不清楚。

在一项为期3个月的间歇性双盲，平行分组剂量研究中，患者（随机分配N = 260）接受氟西汀10毫克/天，氟西汀20毫克/天或安慰剂治疗。氟西汀或安慰剂在预期的月经开始前14天开始使用，并一直持续到月经的第一天。有效性通过问题严重程度每日记录（DRSP）进行评估，这是一种患者评分的工具，可以反映DSM–IV中确定的PMDD诊断标准，并包括情绪，身体症状和其他症状的评估。通过DRSP总分测得，氟西汀20毫克/天比安慰剂有效得多。在这一结果上，氟西汀10 mg /天并未显示出比安慰剂显着更有效。氟西汀20毫克/天的平均DRSP总评分降低38％，氟西汀10毫克/天的35％降低，安慰剂降低30％。

在首次连续6个月的连续双盲，平行组研究中，涉及N = 320名患者，在整个月经周期中每天给予固定剂量的氟西汀20和60 mg /天被证明比安慰剂有效得多，视觉模拟量表（VAS）总分（包括情绪和身体症状）。安慰剂治疗的平均VAS总评分下降7％，氟西汀20 mg下降36％，氟西汀60 mg下降39％。 20 mg和60 mg剂量之间的差异无统计学意义。下表显示了符合标准的VAS总评分中度或明显改善的患者百分比：

在第二项连续给药双盲，交叉研究中，在整个月经周期中，每天（20毫克）氟西汀（每天20毫克/天）（平均剂量= 27毫克）和安慰剂治疗患者（N = 19）。每个3个月。氟西汀在VAS总分（情绪，身体和社会障碍症状）的卵泡至黄体相变周期内比安慰剂有效得多。在安慰剂治疗期间，VAS平均总评分（从小叶到黄体期增加）比氟西汀治疗期间高3.8倍。

在另一项连续给药双盲，平行组研究中，LLPDD（N = 42）患者每天接受氟西汀20 mg /天，安非他酮300 mg /天或安慰剂治疗2个月。氟西汀和安非他酮在主要终点均未显示优于安慰剂，即响应率[定义为CGI的1（非常改善）或2（大大改善）的等级]，这可能是由于样本量所致。

萨拉非的适应症和用法

Sarafem用于治疗经前烦躁不安（PMDD）。

氟西汀治疗PMDD的疗效已在3个安慰剂对照试验中确定（参见CLINICAL TRIALS ）。

根据DSM-IV，PMDD的基本特征包括明显的情绪低落，焦虑或紧张，情感不稳定以及持续的愤怒或烦躁。其他功能包括对平常活动的兴趣减少，注意力难以集中，精力不足，食欲或睡眠改变以及感觉失控。与PMDD相关的身体症状包括乳房压痛，头痛，关节和肌肉疼痛，腹胀和体重增加。这些症状在黄体期定期发生，并在月经来潮后几天内缓解。这种干扰明显地干扰了工作或学校或通常的社交活动以及与他人的关系。在做出诊断时，应注意排除因服用抗抑郁药而加剧的其他周期性情绪障碍。

长期使用（即超过6个月）的Sarafem有效性尚未在对照试验中进行系统评估。因此，选择长期使用Sarafem的医师应定期重新评估该药物对个别患者的长期实用性。

禁忌症

Sarafem在已知对其过敏的患者中禁用。

单胺氧化酶抑制剂-接受过治疗的患者出现严重的反应，有时甚至是致命的反应（包括体温过高，僵硬，肌阵挛，自主神经不稳定，生命体征可能快速波动，以及精神状态变化，包括剧烈躁动发展为del妄和昏迷）氟西汀与单胺氧化酶抑制剂（MAOI）结合使用，以及最近停用氟西汀并开始使用MAOI的患者。一些病例表现出类似精神安定性恶性综合征的特征。因此，氟西汀不能与MAOI组合使用，或在停止使用MAOI治疗的至少14天之内使用。由于氟西汀及其主要代谢产物有很长的消除半衰期，至少5周[也许是更长的时间，尤其是当氟西汀已经长期处方和/或高剂量（见积累缓慢消除在临床药）应被允许后，在开始MAOI之前，先停用氟西汀。

Pimozide —禁忌在服用pimozide的患者中同时使用（请参阅注意事项）。

噻达嗪-不应将Sarafem或在停用Sarafem后至少5周内服用噻达嗪（请参阅警告）。

警告事项

临床恶化和自杀风险-成人和小儿重度抑郁症（MDD）患者可能会经历抑郁症的恶化和/或自杀观念和行为（自杀性）的出现或行为的异常变化，无论他们是否服用抗抑郁药，这种风险可能会持续到显着缓解。自杀是患抑郁症和某些其他精神疾病的已知风险，而这些疾病本身就是自杀的最强预测因子。然而，长期以来人们一直担心，抗抑郁药可能在治疗的早期阶段在某些患者中导致抑郁症的恶化和自杀倾向的出现。短期安慰剂对照抗抑郁药（SSRIs等）的汇总分析表明，这些药物会增加患有严重抑郁症的儿童，青少年和年轻人（18-24岁）的自杀思维和行为（自杀）的风险。疾病（MDD）和其他精神疾病。短期研究并未显示与安慰剂相比，年龄超过24岁的成年人使用抗抑郁药自杀的风险增加。与安慰剂相比，在65岁及以上的成年人中抗抑郁药的含量有所降低。

对患有MDD，强迫症（OCD）或其他精神疾病的儿童和青少年进行的安慰剂对照试验的汇总分析，共包括针对4400例患者的9种抗抑郁药的24项短期试验。在患有MDD或其他精神疾病的成人中进行的安慰剂对照试验的汇总分析包括对7.7万名患者中的11种抗抑郁药进行的总共295项短期试验（中位持续时间为2个月）。药物自杀倾向的风险差异很大，但对于几乎所有研究的药物，年轻患者都有增加的趋势。在不同适应症中自杀的绝对风险存在差异，其中MDD的发生率最高。然而，风险差异（药物与安慰剂）在年龄分层内和跨适应症相对稳定。表1提供了这些风险差异（每1000名接受治疗的自杀患者中药物-安慰剂的病例数差异）。

在任何儿科试验中均未发生自杀。成人试验中有自杀，但数量不足以得出有关自杀药作用的任何结论。

自杀风险是否会扩展到长期使用（即超过几个月），尚不得而知。但是，在患有抑郁症的成人中进行的安慰剂对照维持试验的大量证据表明，使用抗抑郁药可以延缓抑郁症的复发。

应适当监测所有接受抗抑郁药治疗的患者的任何适应症，并密切观察其临床恶化，自杀倾向和异常行为变化，尤其是在药物治疗过程的最初几个月中，或在剂量变化时，无论是否增加或减少。

在成年和儿科患者中也有以下症状，焦虑，激动，惊恐发作，失眠，易怒，敌意，攻击性，冲动性，静坐不安（精神运动性躁动不安），躁狂症和躁狂症，也已报告了接受抗抑郁药治疗的重性抑郁症患者。至于其他适应症，包括精神病和非精神病。尽管这种症状的出现与抑郁症的恶化和/或自杀性冲动的出现之间的因果关系尚未建立，但令人担忧的是，此类症状可能是自杀倾向的先兆。

对于抑郁持续恶化的患者，或正在经历突然的自杀倾向或可能是抑郁或自杀倾向加剧的症状的患者，应考虑改变治疗方案，包括可能终止用药，尤其是在这些症状严重，突然的情况下发病或不是患者出现症状的一部分。

如果已决定中止治疗，则应尽速使药物逐渐服药，但应认识到突然中止可能与某些症状相关（有关说明，请参见预防和剂量与管理，萨拉法治疗中止）。终止Sarafem的风险）。

应提醒正在接受抗抑郁药治疗严重抑郁症或其他精神病和非精神病患者的家属和照顾者注意需要监测患者出现的躁动，烦躁，行为异常变化以及上述其他症状的情况，以及自杀倾向的出现，并立即向医护人员报告此类症状。这种监测应包括家庭和看护者的日常观察。为了减少服药过量的风险，应为Sarafem处方开出最少剂量的胶囊，并与良好的患者管理保持一致。

应当指出，萨拉菲姆未经批准可用于治疗儿科人群的任何适应症。

对双相情感障碍患者进行筛查—主要的抑郁发作可能是双相情感障碍的最初表现。通常认为（尽管尚未在对照试验中建立），仅用抗抑郁药治疗此类发作可能会增加患有双相情感障碍风险的患者出现混合性/躁狂发作的可能性。上述症状是否代表这种转换尚不清楚。但是，在开始使用抗抑郁药治疗之前，应对具有抑郁症状的患者进行充分筛查，以确定他们是否有患双相情感障碍的风险；此类筛查应包括详细的精神病史，包括自杀，双相情感障碍和抑郁症的家族史。应当指出，萨拉菲姆未经批准可用于治疗双相抑郁症。

皮疹和可能的过敏事件—在针对PMDD的4项临床试验中，接受Sarafem治疗的415例患者中有4％报告皮疹和/或荨麻疹。这些病例均未分类为严重病例，并且由于皮疹和/或荨麻疹而退出治疗的415例患者中有2例（均接受60 mg）。

在针对非PMDD疾病的美国氟西汀临床试验中，10,782名患者中有7％出现了各种类型的皮疹和/或荨麻疹。在上市前临床试验中报告的皮疹和/或荨麻疹病例中，由于皮疹和/或与皮疹相关的全身症状或体征，几乎三分之一的患者退出治疗。与皮疹相关的临床发现包括发烧，白细胞增多，关节痛，水肿，腕管综合症，呼吸窘迫，淋巴结病，蛋白尿和轻度转氨酶升高。停用氟西汀和/或用抗组胺药或类固醇辅助治疗后，大多数患者会迅速好转，据报道所有经历这些事件的患者都可以完全康复。

在氟西汀针对除PMDD以外的疾病的上市前临床试验中，已知2名患者出现了严重的皮肤全身疾病。两位患者均无明确诊断，但其中一位被认为患有白细胞碎裂性血管炎，另一位被认为是严重的脱皮综合征，被认为是血管炎或多形性红斑。其他患者患有提示血清病的全身综合征。

自从氟西汀用于其他适应症以来，皮疹患者已发生全身性事件，可能与血管炎有关，包括狼疮样综合征。尽管这些事件很少见，但可能很严重，涉及肺，肾或肝脏。据报道死亡与这些系统性事件有关。

曾有过类过敏反应事件，包括支气管痉挛，血管性水肿，喉痉挛和荨麻疹的单独或组合报道。

很少报道肺部事件，包括各种组织病理学和/或纤维化的炎症过程。这些事件发生时呼吸困难是唯一的先前症状。

这些全身性事件和皮疹是否具有共同的根本原因，还是由于不同的病因或病原体过程所致，尚不清楚。此外，尚未确定这些事件的特定基础免疫学基础。如果出现皮疹或其他可能的变态反应现象，而无法确定其他病因，则应停止使用Sarafem。

5-羟色胺综合征或神经安定性恶性综合征（NMS）样反应-仅使用SNRI和SSRI包括Sarafem治疗，已经报道了可能威胁生命的5-羟色胺综合征或类似神经灵性恶性综合征（NMS）样反应的发展。与血清素能药物（包括曲普坦）同时使用，削弱5-羟色胺代谢的药物（包括MAOIs），抗精神病药或其他多巴胺拮抗剂。 5-羟色胺综合征的症状可能包括精神状态变化（例如，躁动，幻觉，昏迷），自主神经不稳定（例如，心动过速，不稳定的血压，体温过高），神经肌肉畸变（例如，反射亢进，不协调）和/或胃肠道症状（例如，恶心） 5-羟色胺综合征最严重的形式可能类似于精神安定性恶性综合征，包括体温过高，肌肉僵硬，自主神经不稳定，可能会出现剧烈的叹气和精神状态改变。应监测患者血清素综合征或类似NMS的体征和症状的出现。

同时使用Sarafem与单胺氧化抑制剂用于治疗抑郁症的禁忌（见禁忌和药物相互作用下注意事项）。

如果具有5-羟色胺受体激动剂（曲坦）Sarafem的伴随治疗在临床上必要时，患者的仔细观察建议，特别是在治疗开始和剂量的增加（参见药物相互作用下注意事项）。

不建议将Sarafem与5-羟色胺前体（例如色氨酸）同时使用（请参阅“预防措施”下的“药物相互作用” ）。

与噻吩达嗪的潜在相互作用—在一项针对19位健康男性受试者的研究中，其中包括6个慢速和13个快速的地溴异喹羟化剂，口服25 mg的硫代哒嗪单药可使C max升高2.4倍，AUC升高4.5倍慢速羟化剂中的硫代哒嗪与快速羟化剂相比。认为异丁喹羟化的速率取决于CYP2D6同工酶的活性。因此，这项研究表明抑制CYP2D6的药物（例如某些SSRIs，包括氟西汀）会产生升高的血浆硫代哒嗪水平（请参见注意事项）。

硫达达嗪的给药会导致QT c间隔的剂量相关性延长，这与严重的室性心律不齐（例如扭转型扭转性心律失常）和猝死有关。随着氟西汀诱导的对硫代哒嗪代谢的抑制，预期该风险会增加（参见禁忌症）。

预防措施

一般

异常出血-SSRI和SNRI（包括氟西汀）可能会增加出血事件的风险。并用阿司匹林，非甾体类抗炎药，华法林和其他抗凝剂可能会增加这种风险。病例报告和流行病学研究（病例对照和队列设计）表明，使用干扰5-羟色胺再摄取的药物与胃肠道出血的发生之间存在关联。与SSRI和SNRI的使用相关的出血事件范围从瘀斑，血肿，鼻出血和瘀斑到威胁生命的出血。

应警告患者与Sarafem和NSAIDs，阿司匹林或其他影响凝血的药物同时使用可能引起的出血风险（请参阅药物相互作用）。

焦虑和失眠-在2项PMDD中氟西汀的安慰剂对照试验中，评估了治疗紧急不良事件。 Sarafem 20 mg（推荐剂量）连续和间歇合并，Sarafem 60 mg连续和合并安慰剂的发生率分别为：焦虑（3％，9％和4％）；神经质（5％，9％和3％）；和失眠（9％，26％和7％）。对于连续和间歇给药的Sarafem 20 mg的单独剂量，请参阅表2和“不良反应”下的脚注。与终止服用Sarafem 20 mg连续和间歇混合，服用Sarafem 60 mg连续和合并安慰剂终止相关的事件分别为：焦虑（0％，6％和1％）；神经质（1％，0％和0.5％）;和失眠（1％，4％和0.5％）。在美国，安慰剂对照氟西汀其他批准的适应症，焦虑，紧张，失眠的临床试验已经成为最常见的不良事件（见中表3下不良反应）。

食欲和体重改变—在2项PMDD中氟西汀的安慰剂对照试验中，连续和间歇混合的Sarafem 20 mg（推荐剂量），连续和间歇的Sarafem 60 mg和混合安慰剂的厌食率分别为：4％， 13％和2％。有关连续和间歇使用Sarafem 20 mg的个人剂量，请参阅“不良反应”下表2的脚注。在2项安慰剂对照试验中（只有一项包括60 mg /天的剂量），使用萨拉法20毫克的患者中有8％发生了临床上显着的体重增加（≥7％），使用萨拉法60毫克的患者中有6％发生了显着的体重增加，以及1％的安慰剂患者。有临床意义的体重减轻（≥7％）可能在7％的Sarafem 20 mg患者，12％的Sarafem 60 mg患者和3％的安慰剂患者中发生。在美国安慰剂对照氟西汀的临床试验对其他批准的适应症，食欲和体重的变化也进行了报道（见表3 ，并在美国的临床试验中观察到的其他事件不良反应）。

躁狂症/低躁狂症的激活—在4项PMDD临床试验（N = 415）中，没有使用Sarafem治疗的患者报告有躁狂症/低躁狂症。在所有美国氟西汀临床试验中，除PMDD以外的其他疾病，在10,782例患者中有0.7％报告了躁狂/低躁狂。用于治疗抑郁症的药物可能会引起躁狂/低躁狂的激活，尤其是在易患双相情感障碍的患者中。

低钠血症可能是通过使用SSRI和SNRI（包括氟西汀）进行治疗的结果。在许多情况下，这种低钠血症似乎是抗利尿激素分泌不足综合征（SIADH）的结果。据报道血清钠含量低于110 mmol / L的病例在中断Sarafem时似乎是可逆的。老年患者SSRIs和SNRIs发生低钠血症的风险更大。另外，服用利尿剂或其他方法消耗的患者可能面临更大的风险。有症状的低钠血症患者应考虑停用氟西汀，并应采取适当的医学干预措施。

低钠血症的体征和症状包括头痛，注意力不集中，记忆力减退，精神错乱，虚弱和不稳定，这可能会导致跌倒。幻觉，晕厥，癫痫发作，昏迷，呼吸停止和死亡与更严重和/或急性病例有关。

癫痫发作—在4项PMDD临床试验（N = 415）中没有使用Sarafem治疗的患者报告有癫痫发作。在所有美国氟西汀临床试验中，除PMDD以外的其他疾病，在10,782名患者中有0.2％报告有癫痫发作。有癫痫病史的患者应谨慎使用抗抑郁药。

氟西汀及其代谢物的消除半衰期长-由于母体药物及其主要活性代谢物的消除半衰期长，在几周内血浆中剂量的变化将无法完全反映出来，从而影响了两种滴定策略。最终剂量和退出治疗（请参见临床药理学和用法用量）。

在合并症患者中的使用-合并全身性疾病的患者使用氟西汀的临床经验有限。在患有可能影响新陈代谢或血液动力学反应的疾病或状况的患者中，应谨慎使用氟西汀。

对于近期有心肌梗塞或不稳定心脏病史的患者，氟西汀尚未进行评估或使用。在产品的上市前测试期间，有这些诊断的患者被系统地排除在临床研究之外。然而，回顾性评估了在双盲试验中接受312氟西汀治疗的非PMDD患者的心电图。没有观察到导致心脏传导阻滞的传导异常。平均心率降低约3次/分钟。

与肝硬化的受试者，氟西汀及其活性代谢物的间隙，去甲氟西汀，均降低，从而增加了这些物质的消除半衰期（见肝病下临床药）。肝硬化患者应降低剂量或降低剂量（见剂量和用法）。

在抑郁症患者的研究透析并未透露血浆氟西汀或甲氟苯氧丙胺的过度积聚（见肾脏疾病在临床药）。肾功能不全患者不必常规使用较低或较低剂量的剂量（参见剂量和用法）。

在糖尿病患者中，氟西汀可能会改变血糖控制。氟西汀治疗期间发生了低血糖症，停药后出现了高血糖症。与糖尿病患者同时服用的许多其他类型的药物一样，在开始或停用氟西汀治疗时，可能需要调整胰岛素和/或口服降糖剂量。

停止使用Sarafem进行治疗—在销售Sarafem和其他SSRI和SNRI（5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂）期间，自发报告了这些药物停用后发生的不良事件，尤其是在突然停用时，包括以下几种：烦躁的情绪，易怒，躁动，头晕，感觉障碍（例如感觉异常，如电击感觉），焦虑，意识错乱，头痛，嗜睡，情绪不稳，失眠和轻躁狂。 While these events are generally self–limiting, there have been reports of serious discontinuation symptoms. Patients should be monitored for these symptoms when discontinuing treatment with Sarafem.建议尽可能减少剂量而不是突然停止。如果在剂量降低后或停止治疗后出现无法忍受的症状，则可以考虑恢复先前规定的剂量。随后，医师可以继续降低剂量，但速率逐渐提高。 Plasma fluoxetine and norfluoxetine concentration decrease gradually at the conclusion of therapy, which may minimize the risk of discontinuation symptoms with this drug ( see DOSAGE AND ADMINISTRATION ).

Interference with Cognitive and Motor Performance — Any psychoactive drug may impair judgment, thinking, or motor skills, and patients should be cautioned about operating hazardous machinery, including automobiles, until they are reasonably certain that the drug treatment does not affect them adversely.

给患者的信息

Prescribers or other health professionals should inform patients, their families, and their caregivers about the benefits and risks associated with treatment with Sarafem and should counsel them in its appropriate use. A patient Medication Guide about “Antidepressant Medicines, Depression and other Serious Mental Illnesses, and Suicidal Thoughts or Actions” is available for Sarafem. The prescriber or health professional should instruct patients, their families, and their caregivers to read the Medication Guide and should assist them in understanding its contents. Patients should be given the opportunity to discuss the contents of the Medication Guide and to obtain answers to any questions they may have. The complete text of the Medication Guide is reprinted at the end of this document.

Patients should be advised of the following issues and asked to alert their prescriber if these occur while taking Sarafem.

Abnormal Bleeding — Patients should be cautioned about the concomitant use of fluoxetine and NSAIDs, aspirin, warfarin, or other drugs that affect coagulation since combined use of psychotropic drugs that interfere with serotonin reuptake and these agents have been associated with an increased risk of bleeding ( see PRECAUTIONS, Abnormal Bleeding ).

Clinical Worsening and Suicide Risk — Patients, their families, and their caregivers should be encouraged to be alert to the emergence of anxiety, agitation, panic attacks, insomnia, irritability, hostility, aggressiveness, impulsivity, akathisia (psychomotor restlessness), hypomania, mania, other unusual changes in behavior, worsening of depression, and suicidal ideation, especially early during antidepressant treatment and when the dose is adjusted up or down. Families and caregivers of patients should be advised to look for the emergence of such symptoms on a day–to–day basis, since changes may be abrupt.此类症状应报告给患者的开处方者或卫生专业人员，特别是如果症状严重，起病突然或不属于患者出现的症状。诸如此类的症状可能与自杀思维和行为的风险增加有关，并表明需要非常密切的监控，并可能需要更换药物。

Serotonin Syndrome — Patients should be cautioned about the risk of serotonin syndrome with the concomitant use of Sarafem and triptans, tramadol or other serotonergic agents.

实验室测试

There are no specific laboratory tests recommended.

药物相互作用

As with all drugs, the potential for interaction by a variety of mechanisms (eg, pharmacodynamic, pharmacokinetic drug inhibition or enhancement, etc.) is a possibility ( see Accumulation and slow elimination under CLINICAL PHARMACOLOGY).

Drugs metabolized by CYP2D6 — Fluoxetine inhibits the activity of CYP2D6, and may make individuals with normal CYP2D6 metabolic activity resemble a poor metabolizer. Coadministration of fluoxetine with other drugs that are metabolized by CYP2D6, including certain antidepressants (eg, TCAs), antipsychotics (eg, phenothiazines and most atypicals), and antiarrhythmics (eg, propafenone, flecainide, and others) should be approached with caution. Therapy with medications that are predominantly metabolized by the CYP2D6 system and that have a relatively narrow therapeutic index (see list below) should be initiated at the low end of the dose range if a patient is receiving fluoxetine concurrently or has taken it in the previous 5 weeks. Thus, her dosing requirements resemble those of poor metabolizers. If fluoxetine is added to the treatment regimen of a patient already receiving a drug metabolized by CYP2D6, the need for decreased dose of the original medication should be considered. Drugs with a narrow therapeutic index represent the greatest concern (eg, flecainide, propafenone, vinblastine, and TCAs). Due to the risk of serious ventricular arrhythmias and sudden death potentially associated with elevated plasma levels of thioridazine, thioridazine should not be administered with fluoxetine or within a minimum of 5 weeks after fluoxetine has been discontinued ( see CONTRAINDICATIONS and WARNINGS ).

Drugs metabolized by CYP3A4 — In an in vivo interaction study involving coadministration of fluoxetine with single doses of terfenadine (a CYP3A4 substrate), no increase in plasma terfenadine concentrations occurred with concomitant fluoxetine. In addition, in vitro studies have shown ketoconazole, a potent inhibitor of CYP3A4 activity, to be at least 100 times more potent than fluoxetine or norfluoxetine as an inhibitor of the metabolism of several substrates for this enzyme, including astemizole, cisapride, and midazolam. These data indicate that fluoxetine's extent of inhibition of CYP3A4 activity is not likely to be of clinical significance.

CNS active drugs — The risk of using fluoxetine in combination with other CNS active drugs has not been systematically evaluated. Nonetheless, caution is advised if the concomitant administration of fluoxetine and such drugs is required. In evaluating individual cases, consideration should be given to using lower initial doses of the concomitantly administered drugs, using conservative titration schedules, and monitoring of clinical status ( see Accumulation and slow elimination under CLINICAL PHARMACOLOGY).

Anticonvulsants — Patients on stable doses of phenytoin and carbamazepine have developed elevated plasma anticonvulsant concentrations and clinical anticonvulsant toxicity following initiation of concomitant fluoxetine treatment.

Antipsychotics — Some clinical data suggests a possible pharmacodynamic and/or pharmacokinetic interaction between serotonin specific reuptake inhibitors (SSRIs) and antipsychotics. Elevation of blood levels of haloperidol and clozapine has been observed in patients receiving concomitant fluoxetine. Clinical studies of pimozide with other antidepressants demonstrate an increase in drug interaction or QT c prolongation. While a specific study with pimozide and fluoxetine has not been conducted, the potential for drug interactions or QT c prolongation warrants restricting the concurrent use of pimozide and fluoxetine. Concomitant use of fluoxetine and pimozide is contraindicated ( see CONTRAINDICATIONS ). For thioridazine, see CONTRAINDICATIONS and WARNINGS .

Benzodiazepines — The half–life of concurrently administered diazepam may be prolonged in some patients ( see Accumulation and slow elimination under CLINICAL PHARMACOLOGY). Coadministration of alprazolam and fluoxetine has resulted in increased alprazolam plasma concentrations and in further psychomotor performance decrement due to increased alprazolam levels.

Lithium — There have been reports of both increased and decreased lithium levels when lithium was used concomitantly with fluoxetine. Cases of lithium toxicity and increased serotonergic effects have been reported. Lithium levels should be monitored when these drugs are administered concomitantly.

Tryptophan — Five patients receiving fluoxetine in combination with tryptophan experienced adverse reactions, including agitation, restlessness, and gastrointestinal distress.

Monoamine oxidase inhibitors — See CONTRAINDICATIONS .

Antidepressants — In 2 studies, previously stable plasma levels of imipramine and desipramine have increased greater than 2– to 10–fold when fluoxetine has been administered in combination. This influence may persist for 3 weeks or longer after fluoxetine is discontinued. Thus, the dose of TCA may need to be reduced and plasma TCA concentrations may need to be monitored temporarily when fluoxetine is coadministered or has been recently discontinued ( see Accumulation and slow elimination under CLINICAL PHARMACOLOGY, and Drugs metabolized by CYP2D6 under Drug Interactions).

Serotonergic drugs — Based on the mechanism of action of SNRIs and SSRIs, including Sarafem, and the potential for serotonin syndrome, caution is advised when Sarafem is coadministered with other drugs that may affect the serotonergic neurotransmitter systems, such as triptans, linezolid (an antibiotic which is a reversible non–selective MAOI), lithium, tramadol, or St. John's Wort ( see Serotonin Syndrome under WARNINGS). The concomitant use of Sarafem with other SSRIs, SNRIs or tryptophan is not recommended ( see Tryptophan ).

Triptans — There have been rare postmarketing reports of serotonin syndrome with use of an SSRI and a triptan. If concomitant treatment of Sarafem with a triptan is clinically warranted, careful observation of the patient is advised, particularly during treatment initiation and dose increases ( see Serotonin Syndrome under WARNINGS).

Potential effects of coadministration of drugs tightly bound to plasma proteins — Because fluoxetine is tightly bound to plasma protein, the administration of fluoxetine to a patient taking another drug that is tightly bound to protein (eg, warfarin, digitoxin) may cause a shift in plasma concentrations potentially resulting in an adverse effect. Conversely, adverse effects may result from displacement of protein–bound fluoxetine by other tightly bound drugs ( see Accumulation and slow elimination under CLINICAL PHARMACOLOGY).

Drugs that interfere with hemostasis (eg, NSAIDs, Aspirin, Warfarin) — Serotonin release by platelets plays an important role in hemostasis. Epidemiological studies of the case-control and cohort design that have demonstrated an association between use of psychotropic drugs that interfere with serotonin reuptake and the occurrence of upper gastrointestinal bleeding have also shown that concurrent use of an NSAID or aspirin may potentiate this risk of bleeding. Altered anticoagulant effects, including increased bleeding, have been reported when SSRIs or SNRIs arecoadministered with warfarin. Patients receiving warfarin therapy should be carefully monitored when fluoxetine is initiated or discontinued.

Electroconvulsive therapy (ECT) — There are no clinical studies establishing the benefit of the combined use of ECT and fluoxetine. There have been rare reports of prolonged seizures in patients on fluoxetine receiving ECT treatment.

致癌，诱变，生育力受损

There is no evidence of carcinogenicity or mutagenicity from in vitro or animal studies. Impairment of fertility in adult animals at doses up to 12.5 mg/kg/day (approximately 1.5 times the MRHD on a mg/m 2 basis) was not observed.

Carcinogenicity — The dietary administration of fluoxetine to rats and mice for 2 years at doses of up to 10 and 12 mg/kg/day, respectively [approximately 1.2 and 0.7 times, respectively, the maximum recommended human dose (MRHD) of 80 mg on a mg/m 2 basis], produced no evidence of carcinogenicity.

Mutagenicity — Fluoxetine and norfluoxetine have been shown to have no genotoxic effects based on the following assays: bacterial mutation assay, DNA repair assay in cultured rat hepatocytes, mouse lymphoma assay, and in vivo sister chromatid exchange assay in Chinese hamster bone marrow cells.

Impairment of fertility — Two fertility studies conducted in adult rats at doses of up to 7.5 and 12.5 mg/kg/day (approximately 0.9 and 1.5 times the MRHD on a mg/m 2 basis) indicated that fluoxetine had no adverse effects on fertility ( see Pediatric Use ).

怀孕

In embryo–fetal development studies in rats and rabbits, there was no evidence of teratogenicity following administration of up to 12.5 and 15 mg/kg/day, respectively (1.5 and 3.6 times, respectively, the MRHD of 80 mg on a mg/m 2 basis), throughout organogenesis. However, in rat reproduction studies, an increase in stillborn pups, a decrease in pup weight, and an increase in pup deaths during the first 7 days postpartum occurred following maternal exposure to 12 mg/kg/day (1.5 times the MRHD on a mg/m 2 basis) during gestation or 7.5 mg/kg/day (0.9 times the MRHD on a mg/m 2 basis) during gestation and lactation. There was no evidence of developmental neurotoxicity in the surviving offspring of rats treated with 12 mg/kg/day during gestation. The no–effect dose for rat pup mortality was 5 mg/kg/day (0.6 times the MRHD on a mg/m 2 basis). Fluoxetine should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Neonates exposed to fluoxetine and other SSRIs or serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs), late in the third trimester have developed complications requiring prolonged hospitalization, respiratory support, and tube feeding. Such complications can arise immediately upon delivery. Reported clinical findings have included respiratory distress, cyanosis, apnea, seizures, temperature instability, feeding difficulty, vomiting, hypoglycemia, hypotonia, hypertonia, hyperreflexia, tremor, jitteriness, irritability, and constant crying. These features are consistent with either a direct toxic effect of SSRIs and SNRIs or, possibly, a drug discontinuation syndrome. It should be noted that, in some cases, the clinical picture is consistent with serotonin syndrome ( see Monoamine oxidase inhibitors under CONTRAINDICATIONS).

Infants exposed to SSRIs in late pregnancy may have an increased risk for persistent pulmonary hypertension of the newborn (PPHN). PPHN occurs in 1–2 per 1000 live births in the general population and is associated with substantial neonatal morbidity and mortality. In a retrospective case–control study of 377 women whose infants were born with PPHN and 836 women whose infants were born healthy, the risk for developing PPHN was approximately six–fold higher for infants exposed to SSRIs after the 20th week of gestation compared to infants who had not been exposed to antidepressants during pregnancy. There is currently no corroborative evidence regarding the risk for PPHN following exposure to SSRIs in pregnancy; this is the first study that has investigated the potential risk. The study did not include enough cases with exposure to individual SSRIs to determine if all SSRIs posed similar levels of PPHN risk.

When treating a pregnant woman with fluoxetine during the third trimester, the physician should carefully consider both the potential risks and benefits of treatment ( see DOSAGE AND ADMINISTRATION ). Physicians should note that in a prospective longitudinal study of 201 women with a history of major depression who were euthymic at the beginning of pregnancy, women who discontinued antidepressant medication during pregnancy were more likely to experience a relapse of major depression than women who continued antidepressant medication.

人工与分娩

The effect of fluoxetine on labor and delivery in humans is unknown. However, because fluoxetine crosses the placenta and because of the possibility that fluoxetine may have adverse effects on the newborn, fluoxetine should be used during labor and delivery only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

护理母亲

Because fluoxetine is excreted in human milk, nursing while on fluoxetine is not recommended. In one breast–milk sample, the concentration of fluoxetine plus norfluoxetine was 70.4 ng/mL. The concentration in the mother's plasma was 295.0 ng/mL. No adverse effects on the infant were reported. In another case, an infant nursed by a mother on fluoxetine developed crying, sleep disturbance, vomiting, and watery stools. The infant's plasma drug levels were 340 ng/mL of fluoxetine and 208 ng/mL of norfluoxetine on the second day of feeding.

儿科用

Safety and effectiveness in the pediatric population have not been established ( see BOX WARNING and WARNINGS, Clinical Worsening and Suicide Risk ). Anyone considering the use of Sarafem in a child or adolescent must balance the potential risks with the clinical need.

Significant to